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復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓的影響

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乙型肝炎肝硬化；門靜脈高壓；復(fù)方鱉甲軟肝片

慢性乙型病毒性肝炎是當(dāng)前引起肝硬化最常見(jiàn)的原因之一，門脈高壓則是肝硬化的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。為了探討復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓的影響，我們進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年11月—2014年10月我院肝病科乙型肝炎肝硬化代償期患者共58例，分為對(duì)照組與治療組，每組29例。對(duì)照組男15例，女14例，年齡23～55歲，平均（40.1±9.7）歲，平均病程（45.2±10.5）個(gè)月，Child Pugh評(píng)分[1]（5.55±0.09）分，均為A級(jí)；治療組男17例，女12例，年齡21～56歲，平均（39.7±9.7）歲，平均病程（44.7±10.8）個(gè)月，Child Pugh評(píng)分（5.62±0.09）分，均為A級(jí)。兩組患者性別、年齡及病程等一般資料及Child Pugh分級(jí)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前患者均簽署知情同意書，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象均為代償期的乙型肝炎肝硬化患者（Child Pugh分級(jí)為A級(jí)，評(píng)分≤6分），診斷符合2010年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：既往有慢性乙型肝炎病史，或HbsAg或HBV DNA均為陽(yáng)性，且時(shí)間＞6個(gè)月，目前仍為陽(yáng)性者，ALT高于正常值上限兩倍且低于10倍，TBIL＜34.2mmol/ L，經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、超聲檢查確診為肝硬化的患者；B超診斷存在門靜脈高壓（門靜脈內(nèi)徑＞13mm，肝靜脈壓力梯度（HVPG）＞5mmHg）患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他肝炎病毒感染，或其他病因引起的肝硬化如自身免疫性肝硬化、酒精性肝硬變、血吸蟲性肝硬化，藥物性肝炎引起的肝硬化等；Child Pugh分級(jí)B、C級(jí)或并發(fā)肝性腦病、頑固性腹水、肝腎綜合征、原發(fā)性肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥患者；依從性差、不能完成治療者。

1.4 治療方法治療組給予復(fù)方鱉甲軟肝片1次2.0g，1天3次，口服；恩替卡韋片1次0.5mg，1天1次，口服。對(duì)照組僅予恩替卡韋片治療。兩組療程均為12個(gè)月。轉(zhuǎn)氨酶升高者予雙環(huán)醇片1次50mg，1天3次，口服。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)觀察患者治療前后血常規(guī)如白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）及血小板（PLT）計(jì)數(shù)；肝功能如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）等。

1.5.2 超聲影像指標(biāo)觀察患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑等。患者空腹?fàn)顟B(tài)下取仰臥位進(jìn)行腹部B超檢查，采用超聲科彩色多普勒超聲儀（型號(hào)：菲利浦IU22）。

1.5.3 安全性指標(biāo)觀察患者治療前后腎功能指標(biāo)如血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）等，評(píng)估用藥安全性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血三系結(jié)果比較治療前，兩組患者血WBC、RBC、HGB、PLT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血WBC、RBC、HGB、PLT計(jì)數(shù)較治療前均有不同程度升高。治療組WBC、PLT計(jì)數(shù)，升高幅度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組HGB、RBC計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后肝脾超聲指標(biāo)比較治療前兩組患者門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑均有不同程度減小，門脈血流速度有不同程度增快。治療組門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑小于對(duì)照組，治療組門脈血流速度快于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

表1 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

注：WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)

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表2 兩組患者肝脾B超指標(biāo)比較

表2 兩組患者肝脾B超指標(biāo)比較

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表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：血清白蛋白

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2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較治療前兩組ALT、AST、ALB相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組ALT、AST均有不同程度降低，ALB不同程度升高。治療組改善優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者腎功能指標(biāo)比較治療前兩組血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。治療后，兩組血BUN、SCr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

注：BUN：血尿素氮；SCr：血肌酐

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3 討論

根據(jù)最新慢乙肝防治指南[3]的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)肝硬化患者中，60%是由HBV感染引起。門靜脈高壓癥是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，是指由各種原因引起的門靜脈血流受阻或者血流異常增多而導(dǎo)致門脈系統(tǒng)壓力增高和廣泛側(cè)支循環(huán)形成的臨床綜合征。這是一種影響全身多個(gè)器官系統(tǒng)的肝臟疾病，最終可能會(huì)導(dǎo)致全身器官系統(tǒng)受累甚至衰竭并造成嚴(yán)重后果。

進(jìn)行性肝纖維化和肝內(nèi)血管收縮的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)是門靜脈高壓的主要誘導(dǎo)因素。肝纖維化是肝實(shí)質(zhì)損傷的一種自我修復(fù)反應(yīng)，其發(fā)生的基本機(jī)制是肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與降解失衡，并在肝內(nèi)過(guò)度沉積形成肝纖維化，進(jìn)而發(fā)展成肝硬化[4]。肝硬化時(shí)，由于肝內(nèi)假小葉的形成破壞門靜脈肝臟的結(jié)構(gòu)及門靜脈走行，使得門靜脈血流阻力增加，血管充血，血流動(dòng)力學(xué)改變，形成門靜脈高壓[5]，其主要特征是門靜脈內(nèi)徑增寬和血流速度減慢[6]，因此門靜脈高壓的治療在于抗肝纖維化和改善門靜脈循環(huán)。

復(fù)方鱉甲軟肝片是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)用于防治慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化及逆轉(zhuǎn)早期肝硬化的治療藥物。其主要成分包括鱉甲、三七、紅花、赤芍、梔子、郁金、冬蟲夏草、黃芪、黨參、靈芝等多味中草藥[7]。中醫(yī)認(rèn)為，肝硬化門靜脈高壓的病變關(guān)鍵在于血瘀，是由于久病體虛傷腎、濕熱邪毒傷及肝脾，三臟邪氣留戀而導(dǎo)致氣結(jié)血瘀[8]。方中鱉甲為君藥，擅長(zhǎng)軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)；當(dāng)歸、三七、赤芍作為臣藥，起到活血補(bǔ)血、清熱涼血、化瘀止痛之效；佐以黨參、黃芪健脾益氣，紫河車、冬蟲夏草補(bǔ)腎益精等。諸藥共用，以奏活血化瘀、扶正祛邪之功[9]。研究證明復(fù)方鱉甲軟肝片可能通過(guò)多靶點(diǎn)影響肝纖維化環(huán)節(jié)，降解過(guò)度沉積的ECM，發(fā)揮抗肝纖維化效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方鱉甲軟肝片組門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑均較對(duì)照組顯著改善，可見(jiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片有效改善乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈血液循環(huán)。復(fù)方鱉甲軟肝片降低門靜脈壓力的機(jī)制除了與其抗纖維化作用相關(guān)外，還與其改善門靜脈血液循環(huán)相關(guān)，二者密切相關(guān)，但后者除中醫(yī)認(rèn)為的“活血化瘀”外，其西醫(yī)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。復(fù)方鱉甲軟肝片在抗肝纖維化的同時(shí)對(duì)肝功能也有一定改善作用，對(duì)乙肝肝硬化代償期患者的白細(xì)胞及血小板均有一定升高作用，但紅細(xì)胞、血紅蛋白無(wú)明顯改變。由于本研究樣本量較少，日后可加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片與單用抗病毒藥物比較無(wú)明顯腎功能損害，安全性較好。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)降低乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓有顯著效果，聯(lián)合常規(guī)抗病毒藥物療效優(yōu)于單用常規(guī)抗病毒藥物。值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］王家駹，李紹白.肝臟病學(xué)［M］.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：642-643.

［2］賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010出版）［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2011,14（2）：81-89.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2015，05：570-589.

［4］吳春曉，陳燕鴻.復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效探討［J］.山東醫(yī)藥，2006，46（23）：55.

［5］陸倫根，李鄭紅.肝纖維化及肝硬化研究近況［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29（5）：321-3.

［6］陳中將，趙展.超聲門靜脈血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)在老年肝硬化門靜脈高壓診斷中的意義［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（03）：655-657.

［7］趙景民，周光德，李文淑，等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29（7）：560-562.

［8］吳軍偉.復(fù)方鱉甲軟肝片與慢肝解郁膠囊治療肝炎后肝硬化的臨床評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（5）：327-329.

［9］陳菊梅，楊永平，陳德永，等.復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2007，21（4）：358-360.

［10］周光德，李文淑，趙景民，等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的臨床病理研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29（7）：563-564.

（收稿：2016-04-16修回：2016-08-04）

中國(guó)肝炎防治基金會(huì)王寶恩肝纖維化研究基金項(xiàng)目（No.xjs20121012）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2浙江省新華醫(yī)院肝病科（杭州310005）

施維群，Tel：13018900041；E-mail：13018900041@126.com