黃潔 楊海英 王德偉 石惠榮 劉國紅

064000 唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)二科

·臨床研究·

循環(huán)組織型金屬蛋白酶抑制劑4與可溶性E選擇素聯(lián)合檢測對慢性心力衰竭病情及預后的評估價值

黃潔 楊海英 王德偉 石惠榮 劉國紅

064000 唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)二科

目的 評估動態(tài)檢測循環(huán)組織型金屬蛋白酶抑制劑4(TIMP-4)與可溶性E選擇素(sES)水平對判斷慢性心力衰竭(CHF)患者的病情及預后的臨床價值。方法 選擇我院112例確診CHF患者為研究對象，根據(jù)紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級分為兩組：重度組，42例，NYHA Ⅲ～Ⅳ級；輕度組，70例，NYHA Ⅰ～Ⅱ級。分別在臨床治療第1、2、4和6個月檢測兩組患者血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、TIMP-4和sES水平，并進行比較。隨訪1年，比較兩組患者的生存率。應用多元Logistic回歸分析上述各循環(huán)指標與CHF患者1年生存率的相關性。結果 在同一時間點，重度組患者的血漿NT-proBNP與sES水平高于輕度組(均為P<0.05)，而TIMP-4水平較低(均為P<0.05)。隨治療時間延長，兩組患者血漿NT-proBNP與sES均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高(均為P<0.05)。隨訪1年，重度組的生存率顯著低于輕度組(χ2=10.536，P=0.036)。多元Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP與sES為CHF的正相關因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4為CHF的負相關因素(β=-0.697，P=0.038)。 結論 血漿TIMP-4與sES聯(lián)合動態(tài)檢測對評估慢性心力衰竭的嚴重程度和預測預后有一定的臨床價值。

心力衰竭； 組織型金屬蛋白酶抑制劑4； 可溶性E選擇素； 預后

隨著我國快速進入老齡化社會，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)病率逐年增加，CHF的病死率也居高不下，已成為我國重大衛(wèi)生問題[1]。盡管目前CHF臨床治療已取得很大進步，但治療原則仍是早期診斷、早期干預[2]。既有的B型利鈉肽(BNP)或 N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等標記物，對判斷CHF患者病情及預后的臨床價值仍不盡滿意，因此臨床研究一直找尋一種或幾種能早期診斷、準確判斷CHF病情及預后的最佳指標，以指導臨床確定治療方案。CHF的發(fā)病及進展主要與心肌重構和神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關[3]。因此，近年來組織型金屬蛋白酶抑制劑4(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4，TIMP-4)及可溶性E選擇素(soluble E-selectin，sES)開始受到臨床關注，不過目前尚未見TIMP-4及sES水平與CHF預后相關性的報道，因此本研究試圖對其相關性進行評價，以期為進一步改善CHF預后提供相關依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2014年9月至2015年9月我院確診為CHF的住院患者112例作為研究對象，其中男性62例，女性50例，年齡57～66歲，平均(61.4±4.6)歲，均簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會審核。入選標準：(1)CHF診斷均符合中華醫(yī)學會心血管病分會慢性心力衰竭的診斷標準[4]，且分級依據(jù)紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級標準；(2)射血分數(shù)小于50%；(3)年齡18～70歲；(4)能堅持隨訪，臨床資料完善。排除標準：(1)罹患心肌炎、肥厚型心肌病、主動脈瘤、急性心原性休克、心臟壓塞等嚴重疾?。?2)有腦、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；(3)有嚴重糖尿病并發(fā)癥。

1.2 研究分組

所有研究對象根據(jù)NYHA心功能分級分為：重度組，42例，NYHAⅢ～Ⅳ級，左心室射血分數(shù)(LVEF)為18.5%±4.6%；輕度組，70例，NYHAⅠ～Ⅱ級，LVEF為42.1%±6.2%。兩組研究對象在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及既往內(nèi)科疾病史等方面差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表1。

1.3 炎癥因子指標檢測

兩組患者分別于治療后的第1、2、4和6個月清晨空腹抽取4 ml肘靜脈血，予以3 000 r/min速度離心10 min分離血漿，置于-80℃冰箱備檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿樣本中NT-proBNP、TIMP-4和sES濃度，其中NT-proBNP、TIMP-4測定試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司；sES測定試劑盒購自奧地利Bender-Medsystems公司。

表1 兩組患者一般情況比較

1.4 生化指標檢測

每位患者在住院期間均于清晨空腹抽取2 ml肘靜脈血，置于試管中靜置分離血清，送我院中心實驗室采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及肝腎功能。

1.5 預后指標

本研究患者出院后均接受隨訪1年，隨訪間隔2個月，隨訪終點為患者達到出院后1年時間或因各種原因死亡，記錄兩組患者的生存率。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組一般觀察指標及生化指標比較

兩組比較，BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表2。

2.2 兩組臨床研究指標動態(tài)水平比較

在同一時間點重度組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均高于輕度組(均為P<0.05)，而TIMP-4水平較低(均為P<0.05)。隨治療時間延長，兩組患者血漿NT-proBNP和sES均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高(均為P<0.05)，見表3。

2.3 兩組CHF隨訪情況及生存率比較

隨訪1年，112例研究對象均達到隨訪終點，隨訪率為100%，其中死亡病例23例，主要死亡原因為：急性心力衰竭(9例)、急性心肌梗死(7例)、心原性猝死(4例)、多器官功能衰竭(3例)。重度組的生存率顯著低于輕度組[66.67%(28/42)比87.14%(61/70)，χ2=10.536，P=0.036]。

2.4 多元Logistic回歸分析

以CHF生存率為應變量，將上述年齡、NT-proBNP、TIMP-4和sES作為自變量，采用全模型多元Logistic回歸分析，結果顯示NT-proBNP和sES為CHF的正相關因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4為CHF的負相關因素(β=-0.697，P=0.038)，見表4。

3 討論

CHF是臨床上常見的內(nèi)科疾病，對醫(yī)療衛(wèi)生和社會經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生重要影響。盡管CHF治療措施不斷改善，患者存活率得到不斷提高，但臨床流行病學統(tǒng)計顯示，CHF患者5年期死亡率高達50%，10年期死亡率接近90%，因此加強對CHF的早期預測，早發(fā)現(xiàn)、早干預，并根據(jù)CHF預后情況予以進一步治療具有重要的臨床價值[5]。目前臨床判斷CHF的病情及預后多依據(jù)超聲心動圖檢測的LVEF以及BNP或NT-proBNP等血清標記物[6]，臨床實踐顯示這些方法均存在一定的局限性，限制了對CHF早期診斷和早期預后判斷的準確性，因此尋找適宜的循環(huán)濃度穩(wěn)定且具有較高特異性和靈敏度的標志物，為CHF早期診斷、準確判斷預后提供依據(jù)，成為了臨床研究熱點問題[7]。

心肌重構是導致CHF發(fā)生發(fā)展的基本機制，而心肌重構的結構基礎是心肌細胞和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的變化，因此與ECM代謝相關的因子與CHF病情及預后具有較好的相關

表2 兩組一般觀察指標及生化指標比較±s)

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；Cr：肌酐；Alb：白蛋白性。sES由內(nèi)皮細胞分泌至膜表面并釋放進入循環(huán)，其生理學功能為介導中性粒細胞、單核細胞及血小板等與內(nèi)皮細胞的粘附過程，目前認為其循環(huán)濃度增加能有效反映心肌損傷和心功能惡化程度[3，8]。研究顯示，sES能敏感地反映CHF合并糖尿病患者的死亡率，同時sES也是急性心力衰竭和慢性心力衰竭預后的預測因子[9]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9可以降解ECM成分，而TIMP-4是MMP-9主要的特異抑制劑，能有效抑制MMP-9作用，從而抑制心肌細胞外基質(zhì)降解速率，抑制心室重構。研究顯示，心肌組織中TIMP-4的低表達在不同心肌病引起的心力衰竭心室重構分子機制中可能發(fā)揮重要作用，且TIMP-4的降低水平與心室重構的程度呈正相關[10]。盡管越來越多的研究提示TIMP-4和sES在CHF患者發(fā)病中具有重要地位，但既往研究多針對發(fā)病機制進行研究，兩種指標循環(huán)水平的動態(tài)變化與CHF病情及預后的相關程度尚未見報道，因此本研究進行了探討分析。

表3 兩組臨床研究指標動態(tài)水平比較±s，ng/L)

注：與輕度組比較，aP<0.05

表4 多元Logistic回歸分析

本研究結果顯示，兩組患者的一般觀察指標，包括BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb等指標差異均無統(tǒng)計學意義，表明本研究的分組對象基線水平不存在顯著差異，研究系統(tǒng)誤差控制較好。在各個時間點，重度組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均高于輕度組，而TIMP-4水平則較低，這表明血漿NT-proBNP、sES和TIMP-4水平與患者病情密切相關，通過檢測血漿sES和TIMP-4水平能有效評估CHF患者的病情程度。同時隨治療時間延長，兩組患者得到有效治療，使得兩組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高，這也進一步證實了上述指標與患者病情具有較好的相關性，并且其動態(tài)變化能提示CHF的發(fā)展進程，對于治療方案修訂具有較好的臨床指導價值。進一步應用全模型多元Logistic回歸分析方法顯示，NT-proBNP和sES為CHF的正相關因素，而TIMP-4為CHF的負相關因素，因此提示對CHF患者動態(tài)監(jiān)測sES和TIMP-4能對CHF患者預后，尤其是生存情況進行有效評估。

綜上，本研究提示血漿TIMP-4和sES水平的動態(tài)變化能在一定程度上反映CHF的程度，對預后結局判斷有預測價值。然而本研究的樣本量較少，因此研究結論仍需要大樣本多中心的臨床研究進一步證實。

利益沖突：無

[1] 顧東風,黃光勇,何江,等. 中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率 [J]. 中華心血管病雜志,2003,31(1): 3-6. DOI: 10.3760/j:issn:0253-3758.2003.01.002.

Gu DF,Huang GY,He J,et al. Investigation of prevalence and distributing feature of chronic heart failure in Chinese adult population [J]. Chinese Journal of Cardiology,2003,31(1): 3-6. DOI: 10.3760/j:issn:0253-3758.2003.01.002.

[2] 鄭剛. 影響兩型心力衰竭發(fā)病和預后的危險因素[J]. 中國心血管雜志,2016,21(3): 2-6. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.002.

Zheng G. Risk factors of pathogeny and prognosis of heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction [J]. Chin J Cardiovasc Med,2016,21(3): 2-6. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.002.

[3] Mpe MT,Klug EQ,Silwa KS,et al. Heart Failure Society of South Africa (HeFSSA) perspective on the European Society of Cardiology (ESC) 2012 chronic heart failure guideline [J]. S Afr Med J,2013,103(9 Suppl 2): 660-667. DOI: 10.7196/samj.7319.

[4] 中華醫(yī)學會心血管病分會,中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12): 1076-1095. DOI: 10.3760/j.issn:0253-3758.2007.12.002.

Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Association,Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and management of chronic heart failure [J]. Chinese Journal of Cardiology,2007,35(12): 1076-1095. DOI: 10.3760/j.issn:0253-3758.2007.12.002.

[5] Lowrie R,Johansson L,Forsyth P,et al. Experiences of a community pharmacy service to support adherence and self-management inchronic heart failure [J]. Int J Clin Pharm,2014,36(1): 154-162. DOI: 10.1007/s11096-013-9889-2.

[6] 劉暢,鞠晨暉,高傳玉,等. 舒張性心力衰竭患者血清T3與LVEDP相關性及對預后的影響[J]. 中國心血管雜志,2016,21(1): 32-35. DOI :10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.009.

Liu C,Ju CH,Gao CY,et al. Association of serum triiodothyronine with left ventricular end diastolic pressure in diastolic heart failure patients and its prognosis [J]. Chin J Cardiovasc Med,2016,21(1): 32-35. DOI : 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.009.

[7] Miccoli P,Torregrossa L,Borrelli N,et al. E-selectin expression and BRAF status in papillary thyroid carcinomas: Correlation with clinicopathologic features [J]. Surgery,2014,156(6): 1550-1557; discussion 1557-1558. DOI: 10.1016/j.surg.2014.08.049.

[8] Czúcz J,Cervenak L,F?rhécz Z,et al. Serum soluble E-selectin and NT-proBNP levels additively predict mortality in diabetic patients with chronic heart failure [J]. Clin Res Cardiol,2011,100(7): 587-594. DOI: 10.1007/s00392-011-0283-6.

[9] Frohnert BI,Jacobs DR Jr,Steinberger J,et al. Relation between serum free fatty acids and adiposity，insulin resistance,and cardiovascular risk factors from adolescence to adulthood [J]. Diabetes,2013,62(9): 3163-3169. DOI: 10.2337/db12-1122.

[10] Huber AH,Kampf JP,Kwan T,et al. Usefulness of serum unbound free fatty acid levels to predict death early in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (from the Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] Ⅱ trial) [J]. Am J Cardiol,2014,113(2): 279-284. DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.08.057.

(本文編輯：譚瀟)

Prognostic value of the combination of TIMP-4 and sES in patients with chronic heart failure

Huangjie，YangHaiying，WangDewei，ShiHuirong，LiuGuohong

SecondaryCardiovascularDepartment，thePeople′sHospitalofFengrunDistrict，Tangshan064000，China

Correspondingauthor：HuangJie，Email：litong.06@163.com

Objective To evaluate the prognostic value of the dynamic variation of plasma levels of tissue-type metalloproteinase inhibitor 4(TIMP-4)and soluble E-selectin(sES)in patients with chronic heart failure(CHF). Methods The 112 CHF patients were enrolled and divided into two groups according to New York Heart Association(NYHA)classification.There were 42 cases in severe group with NYHA level Ⅲ-Ⅳ and 70 cases in mild group with NYHA level Ⅰ-Ⅱ.The plasma levels of NT-proBNP，TIMP-4 and sES were tested and compared at 1st，2rd，4th，6th month post-therapy respectively.Survival rates were compared atone year post-therapy follow-up.Logistic analysis was used to analyzing the relationship between survival rate and the levels of above markers. Results Compared with mild group，the plasma levels of NT-proBNP and sES in severe group was higher(allP<0.05)，but the plasma level of TIMP-4 was lower(P<0.05).With the prolonged treatment time，the plasma levels of NT-proBNP and sES both decreased in two groups(allP<0.05)，but TIMP-4 increased in two groups.One year follow-up data showed the survival rates in severe group were lower than mild group(χ2=10.536，P=0.036).MultivariantLogisticanalysis showed that NT-proBNP and sES levels were positively correlated with survival rate of CHF(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，while TIMP-4 level was negatively correlated factor to the survival rate of CHF(β=-0.697，P=0.038). Conclusions Serum TIMP-4 and sES levels have some prognostic value for evaluation of degree of CHF.

Heart failure； Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4； Soluble E-selectin； Prognosis

黃潔，電子信箱：litong.06@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.010

2016-11-04)