呂怡 劉劍州 陳未 方理剛

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(呂怡、陳未、方理剛)，心外科(劉劍州)

·疑難病例分析·

第52例：臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱伴栓塞

呂怡 劉劍州 陳未 方理剛

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(呂怡、陳未、方理剛)，心外科(劉劍州)

注：呂怡現(xiàn)工作單位山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年科

發(fā)熱； 栓塞； 殘余漏； 內(nèi)皮化不全

患者女性，23歲，因“反復(fù)發(fā)熱9個月，右側(cè)肢體無力1個月”于2016年7月7日急診入院。患者2015年11月至2016年5月期間，無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，伴頭疼，體溫最高為40 ℃，多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予抗生素治療(具體方案不詳)，抗生素使用療程3～10 d不等。使用抗生素期間患者體溫可降至正常，停用抗生素7～15 d后體溫再次升高。2016年5月患者因間歇發(fā)作言語不利，一過性意識喪失和復(fù)視，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱磁共振成像檢查提示腦白質(zhì)脫髓鞘改變可能，給予靜脈輸注甲基潑尼松龍，劑量從240 mg/d漸減量至80 mg/d，隨后更改為口服潑尼松龍50 mg/d，入我院時潑尼松龍劑量調(diào)整至20 mg/d。同年6月患者出現(xiàn)一次突然倒地，伴左眼一過性黑矇，右上肢無力，持續(xù)約半小時后自行恢復(fù)，發(fā)病過程患者意識清楚，之后右上肢肌力逐漸下降。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT及磁共振成像檢查考慮為多發(fā)腦梗塞。骨髓涂片為感染性骨髓象。給予擴(kuò)血管藥物及阿司匹林100 mg/d治療。同年7月患者因突發(fā)左眼視物模糊、言語不利，右上肢無力加重伴右下肢疼痛、痙攣就診于我院急診。病程中間斷出現(xiàn)四肢及面部皮疹。患者2008年因房間隔缺損行經(jīng)皮房間隔缺損封堵術(shù)，外院近期多次復(fù)查經(jīng)胸超聲動圖未見明確贅生物及封堵器術(shù)后殘余漏。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓116/78 mmHg?？诮巧宰笃哉Z欠清，伸舌右偏，右上肢肌力0級，左下肢肌力4級，左上肢肌力5級，右側(cè)指鼻試驗(yàn)陽性、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右上下肢腱反射活躍～亢進(jìn)，右側(cè)淺感覺減退。心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及；雙下肢不腫；未見皮膚和黏膜瘀點(diǎn)、甲床下線狀出血、Osler結(jié)節(jié)或Janeway損害。外院實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計數(shù)17.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比75.2%，血紅蛋白110 g/L。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計數(shù)9.67×109/L，中性粒細(xì)胞百分比44.2%，血紅蛋白111 g/L，血沉43 mm/第1小時，高敏C反應(yīng)蛋白56.01 mg/L，類風(fēng)濕因子20.5 IU/ml，降鈣素原0.09 ng/ml，抗β-2糖蛋白-Ⅰ47 RU/ml；血生化、尿常規(guī)未見明顯異常，補(bǔ)體、免疫球蛋白、抗核抗體譜、狼瘡抗凝物、抗ENA抗體、系統(tǒng)性血管炎相關(guān)自身抗體譜等均為陰性；全身外周動靜脈超聲檢查未見明顯異常。整個病程共進(jìn)行6次血培養(yǎng)檢查，需氧菌及厭氧菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。2016年7月11日頭顱磁共振成像檢查提示左側(cè)內(nèi)囊后支異常信號，考慮亞急性腦梗死；左側(cè)尾狀核頭、右側(cè)半卵圓中心多發(fā)斑點(diǎn)異常信號，考慮慢性缺血性改變；腦內(nèi)多發(fā)微小出血灶。雙腎CT提示雙腎多發(fā)楔形強(qiáng)化減低，缺血改變可能。

分析 對于有先天性心臟病史，持續(xù)性發(fā)熱，伴有多器官栓塞并發(fā)癥的患者，應(yīng)高度懷疑感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)[1]。IE常發(fā)生于有基礎(chǔ)心血管疾病的患者，如原發(fā)瓣膜病變、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等。本患者為年輕女性，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、栓塞、皮疹，既往無腦血管疾病危險因素，尚需與某些自身免疫性疾病相鑒別?？沽字C合征(antiphospholipid syndrome，APS)的特點(diǎn)是在有抗磷脂抗體實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的情況下，出現(xiàn)靜脈或動脈血栓形成或特定病理妊娠。無明顯腦血管疾病危險因素的年輕患者發(fā)生血栓性腦卒中時應(yīng)懷疑APS。在APS中，常見血小板計數(shù)減少，血栓栓塞和網(wǎng)狀青斑。本患者為年輕女性，既往無腦血管疾病危險因素，出現(xiàn)腦、腎動脈栓塞，外院查抗β-2糖蛋白-Ⅰ偏高，因而存在APS的可能，但是入院后復(fù)查抗磷脂抗體陰性，抗β-2糖蛋白-Ⅰ為22 RU/ml(參考值<20 RU/ml)；病程中多次查血小板計數(shù)無明顯變化，查體未見明顯網(wǎng)狀青斑，因此APS證據(jù)不足。由于患者多次實(shí)驗(yàn)室檢查提示血細(xì)胞沉降率、高敏C反應(yīng)蛋白增快，類風(fēng)濕因子高于正常，應(yīng)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)相鑒別?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，結(jié)合患者病史無明顯關(guān)節(jié)疼痛、晨僵和活動障礙等典型臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和抗核抗體為陰性，故不考慮RA；另外需要與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)進(jìn)行鑒別。年輕女性出現(xiàn)免疫系統(tǒng)異常(表現(xiàn)為多項(xiàng)抗核抗體陽性)是SLE的突出特征。本患者為年輕女性，有心內(nèi)膜炎及血栓栓塞表現(xiàn)，病程中曾有皮疹出現(xiàn)，但無關(guān)節(jié)炎、皮損、脫發(fā)、口腔潰瘍等特殊的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)抗體檢測均為陰性，因此排除SLE可能。根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會有關(guān)IE的管理指南[1]指出，IE患者實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白增高，正細(xì)胞正色素性貧血，以及高球蛋白血癥、冷球蛋白血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物等指標(biāo)非特異性異常，有時會誤認(rèn)為自身免疫性疾病，臨床上應(yīng)小心甄別。

入院后經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)檢查提示，房間隔中段封堵器左房側(cè)靠近二尖瓣環(huán)側(cè)可見大小24 mm×8 mm中低回聲影附著，在心腔內(nèi)擺動(圖1)；封堵器近房頂處可見左向右分流束，寬約8 mm。經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)檢查進(jìn)一步證實(shí)，房間隔封堵器側(cè)緣近二尖瓣處可見大小約18.6 mm×3.5 mm中等強(qiáng)度長條狀回聲影附著；房間隔中上部回聲失落，寬約7～9 mm(圖2、3)。

分析 TTE、TEE、血培養(yǎng)、臨床癥狀是IE診斷的基石[1]。由于封堵器在超聲心動圖上通常表現(xiàn)為強(qiáng)回聲，影響對贅生物的觀察。與TTE相比，TEE能夠更好地觀察心臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)，在檢測自體瓣膜贅生物、人工瓣膜贅生物、瓣周膿腫及其他化膿性并發(fā)癥中的敏感性更高。根據(jù)贅生物不同的形態(tài)、位置及影像學(xué)表現(xiàn)可以對其進(jìn)行鑒別。需要與菌性贅生物鑒別的有纖維樣贅生物(Lambl′s贅生物)、心臟乳頭狀纖維瘤、心臟粘液瘤等。Lambl′s贅生物是位于瓣膜閉合緣的細(xì)長的纖維狀絲樣物，為無菌性贅生物。本病例贅生物附著于封堵器傘盤處，根據(jù)其位置可除外Lambl′s贅生物。心臟乳頭狀纖維瘤是一種少見的原發(fā)性心臟良性腫瘤，多見于瓣膜，特征是帶蒂且可移動、外觀呈?？麡?；本病例贅生物呈條索樣，根據(jù)不同的形態(tài)特征，可與乳頭狀纖維瘤相鑒別。心臟粘液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤，起源于心內(nèi)膜下具有多向分化潛能的間葉細(xì)胞，典型表現(xiàn)是有蒂，多呈均勻中等回聲團(tuán)塊影；本病贅生物形態(tài)不符合粘液瘤。

血培養(yǎng)陽性是診斷IE的最直接證據(jù)。在多種微生物導(dǎo)致的IE中，鏈球菌感染是社區(qū)獲得性IE常見的原因，而院內(nèi)感染最常見的致病菌為葡萄球菌[2]。該病例的病程初期并沒有明確的感染病史，根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)，考慮鏈球菌感染可能性大；病程中患者多次住院，使其獲得葡萄球菌感染幾率增加，因此在抗生素的選擇方面需要同時覆蓋鏈球菌和葡萄球菌。在所有IE患者中，血培養(yǎng)陰性的IE占31%[1]。血培養(yǎng)陰性并不能排除IE。血培養(yǎng)陰性主要考慮可能有以下3種可能：(1)前期大量使用抗生素；(2)微生物培養(yǎng)技術(shù)不適當(dāng)；(3)感染了高度苛養(yǎng)的細(xì)菌或非細(xì)菌性病原體。在尋找IE證據(jù)的同時，應(yīng)與非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE)及真菌性心內(nèi)膜炎相鑒別。與IE不同，NBTE多數(shù)僅以栓塞為首發(fā)表現(xiàn)，常見于晚期惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或高凝狀態(tài)者。本患者前期的典型臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱，栓塞癥狀在其發(fā)熱后出現(xiàn)；病因方面根據(jù)相關(guān)輔助檢查排除惡性腫瘤可能；根據(jù)其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查不支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷；追問病史患者未使用特殊藥物(如避孕藥、雌孕激素等)，沒有證據(jù)支持患者存在高凝狀態(tài)；因此本病例在病因方面與NBTE不相符。NBTE贅生物是由無菌性血小板與纖維蛋白、免疫復(fù)合物及單核細(xì)胞相互交織而成，常沉積在心臟瓣膜上；使用抗生素效果差。本患者盡管多次血培養(yǎng)陰性，但是療程中使用抗生素治療有效，因此本病例IE可能性大。由于本例患者有異體植入物病史，明確的腦動脈及腎動脈栓塞表現(xiàn)，超聲心動圖提示較大的贅生物，血培養(yǎng)陰性等情況，需要與真菌性心內(nèi)膜炎相鑒別。真菌性心內(nèi)膜炎最常見的致病菌是假絲酵母菌；多見于人工心臟瓣膜術(shù)后早期或靜脈注射毒品及 HIV感染者等。由于其贅生物體積更大，因此真菌性心內(nèi)膜炎更易引起動脈栓塞；臨床表現(xiàn)常見心臟受累的癥狀及體征(如呼吸困難、水腫、新發(fā)心臟雜音或雜音改變等)，但是IE體征如Osler結(jié)節(jié)、Roth斑、Janeway病損等在真菌性心內(nèi)膜炎時并不常見。本例患者心內(nèi)感染發(fā)生于術(shù)后8年，實(shí)驗(yàn)室檢查并沒有真菌感染的證據(jù)，因此不支持真菌性心內(nèi)膜炎診斷。

2016年7月下旬，患者轉(zhuǎn)入心外科，在全麻下行封堵器取出術(shù)、贅生物清除術(shù)及房缺修補(bǔ)術(shù)。手術(shù)探查見近肺靜脈房間隔與封堵器分離，占整個封堵器周徑的1/3，形成殘余漏，大小約30 mm×20 mm(圖4)；傘盤周邊可見少許膿苔殘留；在封堵器左心房面近二尖瓣處贅生物形成，大小約30 mm×10 mm，封堵器內(nèi)皮化不全，以左心房面為著。取下封堵器后，用自體心包片修補(bǔ)房間隔缺損。贅生物組織病理檢查：炎性滲出物、肉芽組織及廣泛玻璃樣變的纖維組織顯急性及慢性炎。贅生物細(xì)菌培養(yǎng)及涂片結(jié)果為陰性。

分析 目前臨床對于如房、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等先天性心臟病常采用介入封堵治療。封堵術(shù)后IE是非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者的預(yù)后及生存率。但是目前對于封堵器術(shù)后遲發(fā)IE的報道罕見，由于缺乏大樣本的臨床研究，目前其發(fā)病率尚不明確。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)顯示，封堵器植入術(shù)后3個月即可實(shí)現(xiàn)封堵器表面內(nèi)皮化[3]。本例患者房間隔缺損封堵治療8年后封堵器仍然存在內(nèi)皮化不全并且出現(xiàn)較大范圍的殘余漏，考慮可能與封堵器塑形不良有關(guān)。傘盤與房間隔組織未能緊密貼附，內(nèi)皮細(xì)胞無法爬行生長于封堵器表面而導(dǎo)致內(nèi)皮化不良。封堵器殘余漏形成左向右的血

圖1 TTE顯示贅生物附著于房間隔封堵器左心房面近二尖瓣水平；圖2 TEE顯示房間隔水平封堵器與房間隔之間回聲失落；圖3 彩色多普勒顯示房間隔水平可見左向右彩色分流束；圖4 手術(shù)探查見封堵器與房間隔分離，形成裂隙，約占封堵器周徑的1/3

液分流，明顯的壓力差使得分流血液直接沖擊心內(nèi)膜使其受損。因此，封堵器內(nèi)皮化不全及殘余漏造成心房內(nèi)血流動力學(xué)改變，促進(jìn)贅生物的形成。

患者術(shù)后恢復(fù)良好，給予靜脈輸注阿米卡星0.4 g/d，阿莫西林鈉/克拉維酸鉀1.2 g/8 h抗感染治療?；颊叻謩e于術(shù)后2周及6周門診隨訪，無不適主訴；抗生素術(shù)后使用6周停藥。近期對患者進(jìn)行電話隨訪，患者一般情況好，右上肢肌力恢復(fù)至4+級，精細(xì)動作欠佳。

本例提示 對于發(fā)熱伴心內(nèi)器械置入的患者不能輕易放棄IE的診斷，TEE有助于進(jìn)一步明確心內(nèi)改變。去除置入的裝置和切除病灶是治愈器械相關(guān)心內(nèi)膜炎的關(guān)鍵。

利益沖突：無

[1] Habib G，Lancellotti P，Antunes MJ，et al.2015 ESC Guidelines

for the management of infective endocarditis：The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC).Endorsed by：European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)，the European Association of Nuclear Medicine (EANM) [J].Eur Heart J，2015，36(44)：3075-3123.DOI：10.1093/eurheartj/ehv319.

[2] Selton-Suty C，Célard M，Le Moing V，et al.Preeminence of staphylococcus aureus in infective endocarditis：a 1-year population-based survey [J].Clin Infect Dis，2012，54(9)：1230-1239.DOI：10.1093/cid/cis199.

[3] Walpot J，Amsel B，Rodrigus I，et al.Late infective endocarditis of an atrial septal occluder device presenting as a cystic mass[J].Echocardiography，2011，28(6)：E131-133.DOI：10.1111/j.1540-8175.2011.01387.x.

(本文編輯：譚瀟)

Case 52：persistent fever with embolic events

LyvYi，LiuJianzhou，ChenWei，F(xiàn)angLigang

DepartmentofCardiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730，China(LyvY，ChenW，F(xiàn)angLG)；DepartmentofSurgery，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730，China(LiuJZ)

Correspondingauthor：ChenWei，Email：chenwei6@medmail.com.cn

Fever； Embolism； Residual shunt； Imcompleted endothelialization

陳未，電子信箱：chenwei6@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.014

2017-03-07)