金衛(wèi)東 李艷茹 陳娟

453000 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科(金衛(wèi)東、李艷茹)，產(chǎn)科(陳娟)

·臨床研究·

肥胖高血壓患者血清瘦素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的相關(guān)性研究

金衛(wèi)東 李艷茹 陳娟

453000 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科(金衛(wèi)東、李艷茹)，產(chǎn)科(陳娟)

目的 分析肥胖高血壓患者瘦素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的相關(guān)性，并探討服用鹽酸貝那普利8周后RAAS活性變化與瘦素水平變化之間的關(guān)系。方法 入選單純肥胖患者、肥胖高血壓Ⅰ級患者、肥胖高血壓Ⅱ級患者、健康對照者各50例，每組男性、女性各25例。收集一般資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰臀比和血壓。檢測血清瘦素、腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，分析各組血清瘦素水平與RAAS活性的相關(guān)性，以及全部肥胖患者的血壓水平與瘦素水平、RAAS活性的相關(guān)性。同時觀察應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑鹽酸貝那普利治療8周后，肥胖高血壓患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平的變化。結(jié)果 肥胖高血壓患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均明顯高于單純肥胖組和健康對照組，且與高血壓分級有關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。肥胖高血壓患者的血清瘦素水平與PRA、AngⅡ和ALD水平呈正相關(guān)(r=0.497、0.861、0.628，P<0.05或P<0.01)。單純肥胖組的血清瘦素水平與ALD水平呈正相關(guān)(r=0.675，P<0.01)。全部肥胖患者的血壓水平與血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平呈正相關(guān)(r=0.519、0.629、0.875、0.539，P<0.05或P<0.01)。應用鹽酸貝那普利治療后，肥胖高血壓患者的血清瘦素、AngⅡ和ALD水平明顯降低(均為P<0.01)。結(jié)論 肥胖人群存在瘦素抵抗，瘦素可能通過影響RAAS活性導致肥胖者血壓升高。

肥胖癥； 高血壓； 瘦素； 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)； 鹽酸貝那普利

瘦素(leptin)作為肥胖基因的表達產(chǎn)物，是一種由白色脂肪細胞分泌的多肽類激素，主要參與食物攝入和能量消耗的中樞調(diào)節(jié)[1]。除體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、胰島素抵抗外，瘦素水平升高可能預測了高血壓的發(fā)展[2-3]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是調(diào)節(jié)血壓和水鹽代謝的主要調(diào)節(jié)機制，與肥胖也存在一定聯(lián)系[4]。越來越多的證據(jù)表明，RAAS和脂肪組織在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用[5-6]。肥胖相關(guān)高血壓有獨特的血流動力學和激素反應，在治療肥胖高血壓人群時，尤其是預防代謝紊亂方面，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibition，ACEI)表現(xiàn)出了單一藥物治療的優(yōu)勢，如低劑量、高效、快速反應等[7]。本研究通過測定肥胖高血壓患者、單純肥胖患者和健康對照者的血清瘦素、血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)水平，以及肥胖高血壓患者經(jīng)鹽酸貝那普利治療后上述指標的水平變化，分析肥胖高血壓患者瘦素與RAAS活性的相關(guān)性，進一步探討瘦素在肥胖高血壓發(fā)病機制中所起的作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2015年8月至2016年8月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科門診與住院就診的患者，其中單純肥胖、肥胖高血壓Ⅰ級和肥胖高血壓Ⅱ級患者各50例，考慮到性別可影響瘦素[8]，為剔除性別影響因素，每組男性、女性各25例。高血壓患者均為初治或停用降壓藥2周以上者，符合2013年中國高血壓防治指南(修訂版)的診斷標準。合并肥胖者排除繼發(fā)性肥胖(如下丘腦疾病、甲狀腺疾病、庫欣綜合征等引起的肥胖)后，根據(jù)我國肥胖標準[9]，需同時符合以下兩個條件：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)腰圍：男性>85 cm，女性>80 cm；腰臀比：男性>0.90，女性>0.85。此外，選取同期健康體檢者50名作為對照組，男性、女性各25名，均為血壓正常及非肥胖人群。

所有入選研究對象2周內(nèi)均未服用過影響RAAS活性的藥物，均已排除繼發(fā)性高血壓、明顯心功能不全(Ⅲ～Ⅳ級)、肝腎功能不全、糖尿病、腫瘤及結(jié)締組織疾病等。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準，研究對象知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般指標測定 (1)身高、體重和BMI：受試者清晨空腹排空大小便后，脫鞋帽穿內(nèi)衣由醫(yī)院工作人員測量，其中身高以cm為單位，精確度0.5 cm，體重以kg為單位，精確度0.5 kg，BMI=體重(kg)/身高2(m2)；(2)按照世界衛(wèi)生組織推薦測量方法，腰圍：受試者雙腳分開25～30 cm，水平位髂前上棘和第12肋骨下緣連線的中點周徑；臀圍：受試者兩腿并攏直立，臀部最大周徑。二者均使用沒有彈性的皮尺測量，以cm為單位，精確度0.1 cm，腰臀比=腰圍/臀圍；(3)血壓：按照中國血壓測量指南要求，受試者測血壓前30 min內(nèi)不喝咖啡或酒，不劇烈運動，心緒平穩(wěn)，靜坐休息10 min后，由醫(yī)院工作人員采用合格的臺式水銀血壓計，測量受試者左右上臂血壓(肱動脈處)，當左右上臂血壓不一致時，采用數(shù)值較高側(cè)手臂測量的血壓值，高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，按照2013年中國高血壓防治指南(修訂版)進行高血壓分級，每次測量血壓至少2次，中間間隔1 min，取平均值作為受試者血壓。如果兩次測量值相差>5 mmHg，應再次測量，計算3次平均血壓值，并計算平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)，MAP=舒張壓+1/3脈壓。

1.2.2 血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平測定 受試者抽血前3 d正常飲食，禁食水12 h后于清晨臥位抽取肘靜脈血5 ml，立即分離血清，-20℃冰箱保存待測，1周內(nèi)測定完畢。血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均采用放射免疫分析法，試劑盒由北京北方免疫試劑研究所提供，實驗步驟嚴格按照說明書操作。

1.2.3 試驗用藥、給藥方法 肥胖高血壓患者(包括肥胖高血壓Ⅰ級和Ⅱ級患者)試驗藥物：鹽酸貝那普利(商品名洛汀新，批號：X2216，北京諾華制藥有限公司)，片劑，10 mg。給藥方法：鹽酸貝那普利10 mg/d，4周后血壓下降顯效者則維持治療，有效但未降至正常水平及無效者可增加劑量至20 mg/d，療程共8周。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

單純肥胖組、肥胖高血壓Ⅰ級組和Ⅱ級組患者的BMI、腰圍、腰臀比、總膽固醇、三酰甘油水平顯著高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；肥胖高血壓Ⅰ級組和Ⅱ級組患者的MAP水平顯著高于健康對照組和單純肥胖組，肥胖高血壓Ⅱ級組患者的MAP水平顯著高于肥胖高血壓Ⅰ級組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，各組心率、血常規(guī)、肝腎功能、血糖等指標均在正常范圍，見表1。

2.2 各組血清瘦素和RAAS活性變化

單純肥胖組、肥胖高血壓組患者的血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均明顯高于健康對照組，且隨著高血壓分級的升高，血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平也升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

2.3 各組瘦素與PRA、AngⅡ和ALD的相關(guān)性分析

健康對照組瘦素與PRA、AngⅡ及ALD水平均無明顯相關(guān)性(均為P>0.05)；單純肥胖組瘦素與ALD水平呈正相關(guān)(r=0.675，P<0.01)，與PRA、AngⅡ水平無明顯相關(guān)性(均為P>0.05)；肥胖高血壓患者(合并肥胖高血壓Ⅰ級、Ⅱ級患者)瘦素與PRA、AngⅡ和ALD水平均呈正相關(guān)(r=0.497，P=0.01；r=0.861，P<0.01；r=0.628，P<0.01)。

2.4 全部肥胖患者的血壓水平與血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD的相關(guān)性分析

全部肥胖患者的血壓水平與血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD水平均呈正相關(guān)(r=0.519，P=0.02；r=0.629，P=0.01；r=0.875，P<0.01；r=0.539，P<0.01)。

表1 各組一般資料比較±s)

注：Hb：血紅蛋白；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；GLU：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油。與健康對照組比較，aP<0.05；與單純肥胖組比較，bP<0.05；與肥胖高血壓Ⅰ級組比較，cP<0.05

表2 各組血清瘦素和RAAS活性比較

注：與健康對照組比較，aP<0.01；與單純肥胖組比較，bP<0.05，cP<0.01；與肥胖高血壓Ⅰ級組比較，dP<0.01

2.5 肥胖高血壓患者治療前后瘦素和RAAS活性變化

經(jīng)鹽酸貝那普利治療8周后，肥胖高血壓患者的血清瘦素、AngⅡ、ALD和MAP均下降，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)，而治療前后PRA水平及體重變化均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表3。

表3 肥胖高血壓患者治療前后瘦素和RAAS活性變化

3 討論

本試驗中，肥胖高血壓組、單純肥胖組血清瘦素水平均高于健康對照組，而與單純肥胖組相比，肥胖高血壓組的血清瘦素進一步升高，隨著血壓升高，瘦素升高更明顯，表明單純肥胖患者血清瘦素水平升高，瘦素沒有發(fā)揮出其相應的生理學功能，體內(nèi)存在瘦素抵抗，瘦素與高血壓及嚴重程度也存在一定關(guān)聯(lián)，肥胖高血壓患者存在更嚴重的瘦素抵抗，提示瘦素在肥胖高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著某種作用。

單純肥胖組、肥胖高血壓組患者的PRA、AngⅡ和ALD水平均較健康對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義，而與單純肥胖組相比，肥胖高血壓組患者的PRA、AngⅡ和ALD水平進一步升高，且隨著血壓升高，升高更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義，分析表明肥胖、高血壓與RAAS系統(tǒng)存在一定的聯(lián)系。

成熟的脂肪細胞表達RAAS的幾乎所有組成部分，包括血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、AngⅠ、AngⅡ、Ang Ⅲ、PRA、ALD、AT1受體、AT2受體和PRA受體等[10]。在體循環(huán)中，血管緊張素原在PRA的作用下生成AngⅠ；在肺循環(huán)中，AngⅠ經(jīng)過ACE的作用生成AngⅡ，AngⅢ由AngⅡ經(jīng)氨基肽酶A作用生成，AngⅡ和AngⅢ一起作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶刺激醛固酮的合成。AngⅡ是RAAS的中心環(huán)節(jié)，它具有很高的生物活性，是一種強烈的縮血管物質(zhì)，而ALD是RAAS的最終效應因素，和AngⅡ協(xié)同引起脂肪細胞肥大和高血壓的發(fā)生[11]。

鹽酸貝那普利為活性較強的ACEI，在體內(nèi)水解成活性物質(zhì)貝那普利拉，可抑制ACE，阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，這樣就可以減少由AngⅡ引發(fā)的一系列癥狀，即血管收縮和醛固酮生成(后者將導致腎小管對鈉和水的重吸收，進一步引起血壓升高)。此外，鹽酸貝那普利可顯著改善血管內(nèi)皮細胞功能，從而減緩高血壓的發(fā)生發(fā)展[12]。

Pearson相關(guān)分析表明，單純肥胖組瘦素與ALD呈正相關(guān)(P<0.01)；肥胖高血壓組瘦素與PRA、AngⅡ和ALD呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)；全部肥胖患者的血壓水平與血清瘦素、PRA、AngⅡ和ALD呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，提示肥胖高血壓患者瘦素可能與RAAS活性存在某種關(guān)聯(lián)。

經(jīng)鹽酸貝那普利治療后，血清瘦素、AngⅡ、ALD下降，MAP下降，考慮AngⅡ是已知最強的縮血管活性物質(zhì)之一，可能是鹽酸貝那普利在體內(nèi)抑制了ACE，阻止AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，導致血管收縮作用明顯減弱，引起血壓下降，而AngⅡ水平降低引起ALD水平降低，導致腎小管對鈉和水的重吸收減弱，進一步引起血壓下降，導致血清瘦素濃度亦降低；瘦素是由白色脂肪細胞分泌的一種多肽類激素，成熟的脂肪細胞表達PRA、PRA受體、AngⅡ、ALD等RAAS組分，且ALD是RAAS的最終效應因素，而本試驗結(jié)果顯示肥胖高血壓組患者血清瘦素水平與PRA、AngⅡ、ALD水平呈正相關(guān)，單純肥胖組患者血清瘦素水平與ALD水平呈正相關(guān)，與PRA、AngⅡ水平無關(guān)，表明瘦素可能通過激活RAAS在肥胖高血壓人群中發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用，而在單純肥胖人群中，瘦素如何調(diào)節(jié)ALD水平，本試驗未能闡明相應機制，這可能與樣本量不足，同時本試驗人群來自隨機抽樣，而非整體抽樣有關(guān)，肥胖高血壓患者尤其是肥胖人群中瘦素與ALD的相互作用機制需要進一步探討，本試驗結(jié)果也具有一定的參考價值。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Study on the relationship between serum leptin and relationship between serum leptin and renin-angiotensin-aldosterone system in obese hypertensive patients

JinWeidong，LiYanru，ChenJuan

DepartmentofCardiology，XinxiangCentralHospital，Xinxiang453000，China(JinWD，LiYR)；DepartmentofObstetricsandGynecology，XinxiangCentralHospital，Xinxiang453000，China(ChenJ)

Correspondingauthor:JinWeidong，Email:jwdtreasure@163.com

Objective To analyze the relationship between serum leptin and RAAS in obese hypertensive patients，and to investigate the relationship between RAAS activity and leptin level after 8 weeks of taking benazepril hydrochloride. Methods A total of 150 patients with obesity(n=50)or obesity with hypertension grade 1(n=50)or grade 2(n=50)，and 50 healthy controls were enrolled.Data including age，body mass index，waist circumference，waist-hip ratio and blood pressure were collected and the levels of serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD were measured for all subjects，and the correlation between serum leptin level and RAAS activity were analyzed.Meanwhile，the correlation between blood pressure level and leptin level，RAAS activity in all obesity patients were analyzed.The changes of serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD level were investigated in obesity patients with hypertension after 8 weeks treatment with benazepril hydrochloride. Results The levels of serum leptin，PRA，AngⅡ and ALD in obesity patients with hypertension were significantly higher than those in simple obesity patients and healthy controls，and were related to hypertension grading，the differences were statistically significant(P<0.05 orP<0.01).A positive correlation was found between serum leptin level and PRA，AngⅡ，ALD in obesity patients with hypertension(r=0.497，0.861，0.628，P<0.05 orP<0.01).And a positive correlation was found between serum leptin and ALD in obesity patients(r=0.675，P<0.01).A positive correlation was found between blood pressure level and serum leptin，PRA，AngⅡ，ALD level in all obesity patients(r=0.519，0.629，0.875，0.539，P<0.05 orP<0.01).The levels of serum leptin，AngⅡand ALD were significantly decreased after treatment with benazepril hydrochloride in obesity patients with hypertension(allP<0.01). Conclusions Leptin resistance exists in obese people.Leptin could lead to an increase of blood pressure in obesity patients with hypertension through regulating the RAAS activity.

Obesity； Hypertension； Leptin； Renin-angiotensin-aldosterone system； Benazepril hydrochloride

金衛(wèi)東，電子信箱：jwdtreasure@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.005

2016-09-19)