鮑潔，張樂天，孟靜，張玲，安賀娟

(河北省胸科醫(yī)院，石家莊050041)

囊性纖維化的診斷及治療(附3例分析)

鮑潔，張樂天，孟靜，張玲，安賀娟

(河北省胸科醫(yī)院，石家莊050041)

目的 探討囊性纖維化(CF)的診治方法。方法 收集3例CF患者的臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、病理檢查、治療方法等資料并進(jìn)行分析。結(jié)果 3例患者均存在呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰等，胸部CT檢查分別提示左肺上葉病變、兩肺多發(fā)囊腔并支氣管擴(kuò)張感染、右肺上葉部分不張及右肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張。3例均經(jīng)汗液檢查(汗液內(nèi)NaCl含量增高)和基因檢測(G970D純合突變)確診，經(jīng)霧化吸入、口服激素、補(bǔ)充胰酶、注射疫苗等治療，未出現(xiàn)明顯癥狀或急性加重。結(jié)論 CF患者多合并呼吸道疾病(如支氣管擴(kuò)張)，胸部CT檢查?？砂l(fā)現(xiàn)病變。CF確診需要依靠汗液檢查和基因檢測。CF的治療手段包括堅持霧化、痰液引流、補(bǔ)充胰酶、支氣管擴(kuò)張劑吸入、預(yù)防接種、基因治療等。

囊性纖維化；隱性遺傳疾??；氯離子通道蛋白；囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子；基因突變

囊性纖維化(CF)是家族常染色體隱性遺傳的先天性疾病，是一種累及外分泌的遺傳病，主要以慢性阻塞性肺部病變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高為主要特征[1]。囊性纖維化臨床表現(xiàn)多樣，有呼吸系統(tǒng)癥狀，還可引起肝和胃腸疾病、鼻息肉及男性不育等[2]。目前世界上約有9萬例CF患者，超過46%的患者為成年人，主要為白種人，在亞洲人群中較為罕見?，F(xiàn)收集在我院呼吸科就診的3例CF患者的資料進(jìn)行分析，探討該病的診治方法。

1 資料分析

病例1，女，10歲，主因間斷咳嗽、咳痰5個月，發(fā)熱2天于2014年12月24日入院。既往慢性鼻炎病史多年，5個月前在北京兒童醫(yī)院就診，疑診皮膚硬斑病。入院時查體：T 36.5 ℃，P 95次/min，R 22次/min，BP 110/70 mmHg；發(fā)育正常，右側(cè)腰背部可見3 cm×3 cm紅色皮損；咽部輕度充血；兩肺呼吸音粗，可聞及干濕羅音；心律規(guī)整，無雜音；腹部肝脾未觸及，無壓痛及反跳痛。WBC 8.04×109/L，N 47.6%，LY 36.8%，EO 10.6%，RBC 4.03×1012/L，HGB 110 g/L，PLT 356×109/L。冷凝集試驗及肺炎支原體抗體陰性，肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)正常，紅細(xì)胞沉降率39 mm/h，C反應(yīng)蛋白24.70 mg/L，IgE>2 500 IU/mL。PPD試驗結(jié)果為一般陽性，乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及HIV抗體均為陰性，痰抗酸染色陰性，痰中未見嗜酸性粒細(xì)胞。痰培養(yǎng)示草綠色鏈球菌、痰真菌培養(yǎng)陰性。入院時胸部CT檢查示兩肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張及斑片影(見圖1)?；颊呷朐汉箪o滴頭孢哌酮舒巴坦、鹽酸氨溴索治療，咳嗽、咳痰癥狀略減輕，治療10 d復(fù)查胸部CT，可見左上葉病變減少，而左下葉實變影明顯增多。為進(jìn)一步明確診斷，進(jìn)行支氣管鏡檢查，見支氣管黏膜充血、水腫、粗糙，管口可見黏稠痰液附著，灌洗液抗酸染色陰性，TB-DNA分析陰性，真菌培養(yǎng)陰性。灌洗液細(xì)胞學(xué)分析：N 72% ，EO 3%。支氣管鏡咬檢病理結(jié)果示支氣管黏膜及肺組織慢性炎癥，黏膜纖維組織增生，血管擴(kuò)張，伴少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，診斷為變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)。給予醋酸潑尼松15 mg、1次/d，米卡芬凈/伏立康唑抗真菌治療，同時給予霧化、祛痰治療，復(fù)查胸部CT好轉(zhuǎn)出院。院外患者繼續(xù)口服醋酸潑尼松治療，逐漸減量至2.5 mg、1次/d，伏立康唑口服2個月余停藥。治療期間患者定期復(fù)查，血IgE一直高于2 000 IU/mL，胸部CT可見局部支氣管擴(kuò)張及小片高密度影，建議進(jìn)一步檢查。2014年7月，患者就診于北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，經(jīng)過汗液檢查及基因檢測，確診CF合并ABPA。此后隨訪兩年中患者口服激素治療ABPA，逐漸過渡至布地奈德福莫特羅吸入治療，補(bǔ)充胰酶，堅持高滲鹽水霧化治療，定期復(fù)診，未出現(xiàn)明顯癥狀。

圖1 病例1胸部CT圖像

病例2，30歲，女，主因咳嗽、咳痰10年，氣短半年，發(fā)熱3個月，咯血1周于2016年5月18日入院。患者10年前無誘因出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，病初痰量較少，秋冬季節(jié)及受涼后癥狀明顯，無喘息、氣短、發(fā)熱及咯血，曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“肺結(jié)核”，給予抗結(jié)核治療1年(具體用藥不詳)，患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。7年前就診北京某醫(yī)院，仍診斷“肺結(jié)核”，給予抗結(jié)核治療1年(具體用藥不詳)，癥狀仍無好轉(zhuǎn)，此后間斷就診治療，未能明確診斷。9個月前因咳嗽、咳黃痰增多，于北京胸科醫(yī)院就診，γ-干擾素檢查陰性、痰抗酸染色陰性，胸部CT提示兩肺多發(fā)囊腔并支氣管擴(kuò)張感染，診斷為“支氣管擴(kuò)張感染可能、肺結(jié)核待除外”，給予頭孢噻肟舒巴坦、左氧氟沙星抗感染治療17 d，癥狀好轉(zhuǎn)出院。院外仍有間斷咳嗽、咳黃痰，半年前出現(xiàn)氣短、喘息，活動后顯著；3個月前間斷發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，無明顯時間規(guī)律，伴有咳較多黃綠色膿痰，伴納差、食欲減退。1周前活動后咯血1次，量約20 mL，鮮紅色，內(nèi)無食物殘渣及爛肉樣組織，其后咯血自行停止，患者為進(jìn)一步診治入院?；颊甙肽陙硪话闱闆r欠佳，體重減輕約5 kg。既往幼時常患“感冒”，伴咳嗽、咳痰，否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史?；颊?1歲結(jié)婚，配偶體健，婚后未育?；颊吒改阁w健，哥哥及姐姐體健。入院查體：T 36.0℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 108/75 mmHg；營養(yǎng)不良，體型消瘦；兩肺呼吸音低，兩肺下可聞及濕羅音；心律規(guī)整，無雜音；腹部肝脾未觸及；雙下肢無水腫。2016年5月18日來我院行胸部CT檢查示雙肺散在結(jié)節(jié)、斑片、索條影及樹芽征，雙肺見多發(fā)薄壁空洞形成，右肺上葉見不張實變，內(nèi)部見多發(fā)蟲蝕樣空洞，雙肺支氣管管壁增厚，管腔擴(kuò)張，雙側(cè)胸膜局部增厚粘連，縱膈內(nèi)2、4、6、7區(qū)見明顯腫大淋巴結(jié)(見圖2)。血常規(guī)WBC 19.82×109/L，RBC 4.10×1012/L，HGB 114g/L，PLT 375×109/L，CRP 57.40 mg/L。血?dú)夥治?未吸氧)pH 7.51，PCO231.5 mmHg，PO276 mmHg，HCO325mmol/L，SO296.5%，對比既往胸部CT，患者肺部病變較前進(jìn)展。入院后進(jìn)行4次痰培養(yǎng)，3次結(jié)果均為銅綠假單胞菌且有耐藥，1次結(jié)果為某假單胞菌屬，痰真菌培養(yǎng)可見少量白色念珠菌，痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性。鼻竇CT檢查示雙側(cè)上頜竇、篩竇、右側(cè)額竇及左側(cè)蝶竇炎，鼻中隔輕度偏曲。經(jīng)過抗感染治療，患者咳嗽、咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)正常。治療中追問病史，患者結(jié)婚后多年未孕，經(jīng)常出汗，建議患者進(jìn)一步檢查。出院后，患者就診于北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，經(jīng)汗液檢查、基因檢測，確診CF。近1年的隨訪中，患者堅持霧化治療，痰液引流，秋冬季節(jié)注射流感疫苗及肺炎鏈球菌疫苗，未出現(xiàn)明顯急性加重。

圖2 病例2胸部CT圖像

病例3，33歲，女，為病例2的姐姐。在病例2住院治療過程中陪床，主管醫(yī)生在問診中了解到，病例3結(jié)婚多年未生育,有間斷咳嗽、咳痰，但癥狀輕微，對癥治療可緩解，未進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查。動員患者進(jìn)行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)右肺上葉部分不張，右肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張，可見實變影，考慮并發(fā)感染，右側(cè)胸膜局限性增厚?；颊咄瑯釉诒本﹨f(xié)和醫(yī)院進(jìn)行汗液檢查結(jié)果陽性，經(jīng)基因檢查確診CF?；颊邿o明顯呼吸道癥狀，適當(dāng)運(yùn)動鍛煉，堅持預(yù)防接種，工作及生活基本不受影響。

圖3 病例3胸部CT圖像

2 討論

CF為常染色體隱性遺傳疾病，其基因突變發(fā)生于7號染色體長臂上，為氯離子通道蛋白即囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)發(fā)生突變[3]。CFTR在上皮細(xì)胞內(nèi)是一種氯離子通道蛋白。正常氣道上皮表達(dá)鈉通道、CFTR氯離子通道、鈣離子激活的氯離子通道等，共同調(diào)節(jié)鈉離子吸收和氯離子分泌使得呼吸道上皮液體層(ASL)達(dá)到約7 μm的厚度，纖毛浸潤在ASL中，有規(guī)律擺動，從而有效清除ASL上方黏液。CF患者氣道上皮細(xì)胞由于CFTR突變，在氯離子分泌減少的同時，鈉離子吸收增加，導(dǎo)致ASL厚度減少，纖毛擺動受到影響，分泌物黏稠，引流不暢，容易導(dǎo)致細(xì)菌定植，繼發(fā)感染，反復(fù)發(fā)作可引起化膿性支氣管炎、肺部炎癥、肺不張、肺膿腫及支氣管擴(kuò)張；肺循環(huán)阻力增加，引起肺動脈高壓和慢性肺源性心臟病，嚴(yán)重者導(dǎo)致呼吸衰竭。

絕大多數(shù)CF患者在兒童時期開始出現(xiàn)癥狀，幾乎所有的CF患者都有上呼吸道疾病。病例1和病例2在幼年時經(jīng)?！案忻啊?，有咳嗽、咳痰癥狀，有時伴發(fā)熱，病例3的癥狀相對較輕。鼻竇炎也是CF常見的合并癥，病例1和病例2經(jīng)CT檢查均發(fā)現(xiàn)合并鼻竇病變。在兒童時期，CF患者就可出現(xiàn)肺功能減退。病例1合并阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性；病例2合并重度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性；病例3合并輕度阻塞性通氣功能障礙。CF患者反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物后會出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染，長時間后會出現(xiàn)耐藥。CF肺部病原菌感染與院內(nèi)肺部感染的細(xì)菌分布相似[4],不僅不利于CF肺部感染的早期檢出，也容易使臨床醫(yī)生按照一般肺部感染進(jìn)行常規(guī)治療。同時，反復(fù)運(yùn)用抗生素致使耐藥性的產(chǎn)生，更增大了治療的難度。病例1痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌，痰培養(yǎng)非結(jié)核分枝桿菌檢查陽性，同時煙曲霉特異性IgE陽性，提示合并ABPA。病例2在住院期間進(jìn)行痰培養(yǎng)4次，3次結(jié)果均為銅綠假單胞菌，且有耐藥情況。病例3因當(dāng)時無咳嗽、咳痰，未進(jìn)行痰菌培養(yǎng)。

CF影像學(xué)早期表現(xiàn)為過度充氣，后期黏液阻塞較大的支氣管可出現(xiàn)指套癥、支氣管擴(kuò)張，右上葉常常是最早受累也是受累最嚴(yán)重的部位[4]。目前高分辨CT能清晰顯示患者肺部情況及治療前后的各種變化。本研究3例患者均可在CT上看到典型的支氣管擴(kuò)張病變。CF的確診可通過汗液檢查，汗液內(nèi)NaCl含量增高是本病的特征。本組3例在協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行汗液檢查，病例1、2、3氯離子水平分別為110、120、100 mmol/L，均高于正常(30～60 mmol/L)?；驒z測也是CF確診的手段之一。國內(nèi)學(xué)者[75]發(fā)現(xiàn)，中國CF患者的CFTR基因突變類型與西方人群有很大差異。病例1的基因測序為P.G970D P.I1000X，病例2、3均為G970D純合突變。在病例1確診后，其父母也做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)均攜帶致病基因。病例2、3的父母也將在近期進(jìn)行基因檢測，進(jìn)一步明確發(fā)病的遺傳學(xué)原因。

關(guān)于CF的治療，目前可進(jìn)行物理治療，霧化減少痰液阻塞。指導(dǎo)患者排痰技巧，其中主動呼吸循環(huán)技術(shù)(ACBT)在患者滿意度、肺功能改善、排痰量及氧飽和度等方面有優(yōu)勢[6]。ACBT包括腹式呼吸、胸廓擴(kuò)張呼吸、用力呼氣等[7]。大部分CF患者氣道反應(yīng)性增加，可以嘗試使用支氣管舒張劑，以上3例患者采用吸入布地奈德福莫特羅治療。對于重癥患者可進(jìn)行呼吸支持，如家庭氧療、無創(chuàng)呼吸機(jī)治療等[8]。大部分CF患者需要攝入高熱量營養(yǎng)，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充脂溶性維生素和胰酶。CF患者建議每年接種流感疫苗，接種肺炎球菌疫苗。病情嚴(yán)重的患者可考慮進(jìn)行肺移植?？诜幬颕vacaftor用于存在至少一個Gly551Asp突變的患者，對肺功能和BMI的改善作用顯著，還可改善黏液纖毛清除能力，使十二指腸pH值趨于正常[9]?；蛑委熓荂F治療的新亮點。研究[10]首次發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，基因治療CF對肺功能有益。有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)，62例接受基因治療1年的患者，F(xiàn)EV1比安慰劑組提高了3.7%。

總之，在臨床工作中，CF患者相對少見，對于年輕、合并支氣管擴(kuò)張的患者，應(yīng)注意CF的可能性。及早發(fā)現(xiàn)，積極治療，能夠最大限度改善患者預(yù)后。國外的基因治療及Ivacaftor的治療效果令人鼓舞[12,13]，希望能盡早惠及國內(nèi)患者。

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安賀娟(E-mail: anhejuan@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.031

R565

B

1002-266X(2017)15-0099-03

2017-01-09)