喬凌燕，馬少春，李德華，于洪波，孫裕平

(青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院，山東青島266000)

嬰兒晚發(fā)型B族鏈球菌化膿性腦膜炎24例分析

喬凌燕，馬少春，李德華，于洪波，孫裕平

(青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院，山東青島266000)

目的 分析嬰兒晚發(fā)型B族鏈球菌(GBS)化膿性腦膜炎的特點(diǎn)、治療效果及轉(zhuǎn)歸情況，并與非GBS化膿性腦膜炎進(jìn)行比較。方法 GBS化膿性腦膜炎患兒24例納入GBS組，以同期收治的21例非GBS化膿性腦膜炎患兒作為對照組，收集兩組患兒的的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后資料并比較。結(jié)果 兩組常見表現(xiàn)為發(fā)熱、喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、氣促呻吟等。GBS組患兒外周血CRP高于對照組(P<0.01)，腦脊液葡萄糖水平低于對照組(P<0.05)，GBS組合并輕中度貧血比例高于對照組(P<0.05)。GBS組頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。GBS組采用青霉素類聯(lián)合頭孢曲松治療4例，余均予萬古霉素聯(lián)合三代頭孢或美羅培南治療；對照組選擇三代頭孢、美羅培南或萬古霉素治療。GBS組患兒住院時(shí)間、腦脊液葡萄糖水平恢復(fù)正常所需時(shí)間較對照組延長(P均<0.05)。隨訪2個月～3.5年，GBS組生長發(fā)育基本正常7例、運(yùn)動發(fā)育落后8例、癲癇發(fā)作1例、放棄治療后死亡3例、失訪5例。對照組生長發(fā)育基本正常8例、運(yùn)動發(fā)育落后4例、癲癇發(fā)作2例、放棄治療后死亡4例、失訪3例。兩組預(yù)后情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)無特異性，與非GBS化膿性腦膜炎相比更易合并貧血、治療周期長、并發(fā)癥發(fā)生率較高。

B族鏈球菌；化膿性腦膜炎；晚發(fā)型B族鏈球菌化膿性腦膜炎；貧血；并發(fā)癥；嬰兒

B族鏈球菌(GBS)又稱無乳鏈球菌，是一種β溶血性革蘭陽性鏈球菌，所引起的感染根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型和晚發(fā)型，其中，晚發(fā)型為出生后7～89 d發(fā)病[1]。西方國家對GBS感染的報(bào)道較早、較多，自2001年美國兒科年會制定《早發(fā)型GBS感染預(yù)防及治療指南》以來，早發(fā)型GBS腦膜炎的發(fā)病率及病死率已大幅降低[2]，然而晚發(fā)型GBS腦膜炎仍是3個月齡內(nèi)嬰兒化膿性腦膜炎的重要病原菌[3，4]。近年來國內(nèi)對新生兒早發(fā)型GBS感染的報(bào)道日益增多[5，6]，但對晚發(fā)型GBS腦膜炎的關(guān)注還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，多樣本病例報(bào)道也較少。本研究回顧性分析了2012年1月～2016年1月確診的24例晚發(fā)型GBS腦膜炎患兒的臨床資料并與非GBS化膿性腦膜炎進(jìn)行比較，以期幫助兒科醫(yī)生了解該病的特點(diǎn)、治療效果及轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎[7]患兒24例(GBS組)，男18例、女6例，胎齡(37.0±2.7)周，出生體質(zhì)量(3.27±0.42)kg，發(fā)病日齡(35.3±20.0)d，經(jīng)陰產(chǎn)14例，胎膜早破7例，母乳喂養(yǎng)14例。選取同期住院的21例同年齡段非GBS化膿性腦膜炎患兒作為對照組，男15例、女6例，胎齡(35.8±2.5)周，出生體質(zhì)量(3.21±0.50)kg，發(fā)病日齡(32.6±21.5)d，經(jīng)陰產(chǎn)10例，胎膜早破4例，母乳喂養(yǎng)10例。兩組患兒性別比例、胎齡、出生體質(zhì)量、母乳喂養(yǎng)比例、發(fā)病日齡、經(jīng)陰產(chǎn)比例、胎膜早破比例等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 資料收集方法 收集兩組患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療與轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) GBS組最常見的表現(xiàn)為發(fā)熱(21/24)，其次為喂養(yǎng)困難(13/24)及反應(yīng)差(10/24)；對照組最常見的表現(xiàn)為發(fā)熱(14/21)、反應(yīng)差(11/21)、氣促呻吟(9/21)。兩組臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較(例)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 GBS組患兒外周血CRP高于對照組(P<0.01)，腦脊液葡萄糖水平低于對照組(P<0.05)，GBS組合并輕中度貧血比例高于對照組(分別為70.8%、28.6%，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒外周血WBC、CRP及腦脊液葡萄糖和蛋白水平比較

注：與對照組相比，*P<0.01，#P<0.05。

2.3 頭顱MRI檢查 GBS組行頭顱MRI檢查19例，15例(78.9%)發(fā)現(xiàn)存在并發(fā)癥，其中硬膜下積液(膿)10例、多發(fā)腦軟化灶3例、蛛網(wǎng)膜下腔出血1例、雙側(cè)腦室管膜炎1例；對照組患兒行頭顱MRI檢查18例，6例(33.3%)發(fā)現(xiàn)存在并發(fā)癥，其中硬膜下積液4例、多發(fā)腦軟化灶2例。GBS組頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，GBS組患兒病原體均為GBS，采用青霉素類聯(lián)合頭孢曲松治療4例，余均予萬古霉素聯(lián)合三代頭孢或美羅培南治療；對照組病原體包括大腸埃希菌14例、李斯特菌3例、肺炎克雷伯菌2例、金黃色葡萄球菌1例、肺炎鏈球菌1例，選擇三代頭孢、美羅培南或萬古霉素治療。GBS組住院時(shí)間及腦脊液葡萄糖水平恢復(fù)正常所需時(shí)間較對照組延長(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒轉(zhuǎn)歸情況比較

注：與對照組相比，#P<0.05。

2.5 預(yù)后情況 隨訪2個月～3.5年，GBS組生長發(fā)育基本正常7例、運(yùn)動發(fā)育落后8例、癲癇發(fā)作1例、放棄治療后死亡3例、失訪5例。對照組生長發(fā)育基本正常8例、運(yùn)動發(fā)育落后4例、癲癇發(fā)作2例、放棄治療后死亡4例、失訪3例。兩組預(yù)后情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎多發(fā)生于生后1周～3個月的足月兒，常起病隱匿，約90%由血清型Ⅲ型引起[8，9]，由垂直傳播、院內(nèi)感染、家庭接觸或其他因素所致。國外一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，6%的患兒母親有GBS乳腺炎、64%的患兒母親存在GBS直腸部位感染[10]。本研究GBS組有14例系經(jīng)陰產(chǎn)，14例系母乳喂養(yǎng)，考慮感染可能與母親GBS定植有關(guān)。對于晚發(fā)型GBS感染的預(yù)防，學(xué)界普遍認(rèn)為GBS疫苗是減少母體定植、預(yù)防母嬰傳播的最有效工具，但目前仍在研究階段，臨床上尚未推廣使用[11，12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎缺乏特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)以發(fā)熱為主要癥狀，其次為喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、抽搐等，可能因嬰兒前囟和顱縫的緩沖作用，腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高癥狀并不顯著。與對照組相比，GBS組患兒呈現(xiàn)外周血CRP明顯升高、腦脊液葡萄糖水平明顯降低的特點(diǎn)。故兒科醫(yī)生對外周血CRP顯著增高或腦脊液葡萄糖降低顯著的化膿性腦膜炎患兒應(yīng)高度警惕GBS感染[13]。我們體會，GBS化膿性腦膜炎治療初期腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖及蛋白含量改善明顯，但后期白細(xì)胞數(shù)及蛋白含量改善緩慢，不少病例甚至不降反升，治療棘手。分析原因：抗生素通過嬰兒血-腦屏障能力較差，不能完全清除細(xì)菌，同時(shí)，治療后期腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高可能系感染后炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高、蛋白質(zhì)滲出，引起腦脊液蛋白水平升高，而非感染未得控制，此時(shí)是否仍有必要繼續(xù)應(yīng)用抗生素至腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平恢復(fù)正常值得商榷。本研究結(jié)果顯示，GBS組住院時(shí)間和腦脊液葡萄糖水平恢復(fù)時(shí)間均較對照組延長，其中GBS組住院天數(shù)超過35 d者18例，造成住院時(shí)間延長的主要原因與顱內(nèi)感染控制困難及并發(fā)癥出現(xiàn)有關(guān)[14]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎患兒病程中并發(fā)貧血比例高于非GBS化膿性腦膜炎(分別為70.8%、28.6%)，且往往于復(fù)查腦脊液白細(xì)胞數(shù)下降緩慢甚至不降反升時(shí)出現(xiàn)，這類病例外周血血紅蛋白亦呈降低趨勢。對于貧血嚴(yán)重者給予輸注洗滌紅細(xì)胞有利于腦脊液指標(biāo)恢復(fù)。

目前較多文獻(xiàn)[15～17]報(bào)道，根據(jù)藥敏試驗(yàn)，GBS對青霉素及萬古霉素敏感率在90%以上，對氯霉素不敏感，故大多學(xué)者推薦大劑量青霉素作為治療GBS腦膜炎的首選藥物。然而臨床工作中發(fā)現(xiàn)，抗生素體內(nèi)實(shí)際療效與體外藥敏試驗(yàn)存在一定差異，本研究GBS組中有4例入院后初始給予青霉素類及易透過血腦屏障的頭孢曲松抗感染治療，藥敏試驗(yàn)提示這兩種抗生素均敏感，但腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前反而升高、葡萄糖水平降低，后予萬古霉素治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道[7，18，19]一致，這可能與國內(nèi)青霉素類及頭孢曲松耐藥率較高有關(guān)。本研究中2例病程超過60 d的GBS組患兒在萬古霉素基礎(chǔ)上使用氯霉素后腦脊液指標(biāo)好轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，考慮與氯霉素在腦脊液中濃度較高有關(guān)。但氯霉素不良反應(yīng)較重，使用前需權(quán)衡利弊，獲家屬知情同意，同時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能等。

我們對比分析了兩組患兒頭顱MRI檢查結(jié)果，結(jié)果顯示GBS組MRI檢查發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于對照組，其中以硬膜下積液(膿)最為常見。有學(xué)者[20]報(bào)道，硬膜下積液量少者可不予特殊處理，積液量多且無其他并發(fā)癥者可定期穿刺放液，硬膜下積膿者即使無顱內(nèi)高壓表現(xiàn)也要進(jìn)行硬膜下穿刺并注入抗生素。本研究中GBS組隨訪期間生長發(fā)育基本正常7例，10例硬膜下積液(膿)患兒出院3個月內(nèi)復(fù)查頭顱MRI均提示積液量明顯減少或消失，其中1例硬膜下積膿病例予鉆孔引流術(shù)并局部用藥，隨訪近兩年預(yù)后良好、無復(fù)發(fā)，與既往報(bào)道相比預(yù)后較好，考慮與早期積極聯(lián)用敏感抗生素、合理應(yīng)用激素、完善搶救措施及恢復(fù)期積極康復(fù)訓(xùn)練有關(guān)，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步隨訪。

總之，晚發(fā)型GBS化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)無特異性，與非GBS化膿性腦膜炎相比更易合并貧血、治療周期長、并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此，產(chǎn)前預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)并給予及時(shí)有效的治療非常重要。

[1] Edmond KM, Kortsalioudaki C, Scott S, et al. Group B Streptococcal disease in infants aged younger than 3 months: systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2012,379(9815):547-556.

[2] 仝凈凈.新生兒B族鏈球菌感染預(yù)防策略的研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2014,16(10):1075-1080.

[3] Berardi A, Rossi C, Lugli L, et al. Group B Streptococcus late-onset disease: 2003-2010[J]. Pediatrics, 2013,131:361-368.

[4] 羅俊,馬麗亞,徐芬,等.新生兒晚發(fā)型B族鏈球菌敗血癥臨床特征及預(yù)后分析[J].臨床兒科雜志,2013,31(9):805-808.

[5] 鄭直,黃靜.新生兒早發(fā)型B族鏈球菌敗血癥12例臨床分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(3):161-163.

[6] 龍艷明,賴穎瑜,李亞慧.新生兒B族鏈球菌敗血癥16例臨床分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(7):447-448.

[7] 朱敏麗,朱將虎,李海靜,等.新生兒B族鏈球菌腦膜炎13例臨床分析和隨訪[J].中華兒科雜志, 2014,21(2):101-103.

[8] Dangor Z, Lala SG, Cutland CL, et al. Burden of invasive group B Streptococcus disease and early neurological sequelae in South African infants[J]. PLoS One, 2015,10(4):e123014.

[9] 鞠慧群,貝斐,孫建華.B族鏈球菌感染所致新生兒化膿性腦膜炎臨床特點(diǎn)分析[J].中國新生兒科雜志,2016,31(3):178-181.

[10] Berardi A, Rossi C, Lugii L, et al. Group B Streptococcus late-onset disease: 2003-2010[J]. Pediatrics, 2013,131(2):e361-368.

[11] Edwards MS. Group B streptococcal conjugate vaccine: a timely concept for which the time has come [J]. Hum Vaccine, 2008,4:444-448.

[12] Kim SY, Russell LB, Park J, et al. Cost-effectiveness of a potential group B streptococcal vaccine program for pregnant women in South Africa[J]. Vaccine, 2014,32(17):1954-1963.

[13] 宋亞娟,石磊,張志昱.全程C-反應(yīng)蛋白用于兒童急性細(xì)菌性腦膜炎診斷價(jià)值研究[J].中國實(shí)用兒科雜志,2013,28(8):620-621.

[14] 趙寧,王萍,魏謀,等.無乳鏈球菌致新生兒腦膜炎的臨床特點(diǎn)分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2015,22(3):177-179.

[15] Garland SM, Cottrill E, Markowski L, et al. Antimicrobial resistance in group B Streptococcus: the Australian experience [J]. J Med Microbiol, 2011,60:230-235.

[16] 陳海兒,陳群英,張慧萍.無乳鏈球菌213株標(biāo)本分布及耐藥性分析[J].中華藥物與臨床,2013,13:252-254.

[17] 劉志勇,許景林,王瑞泉,等.新生兒B族鏈球菌敗血癥33例臨床分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2016,23(4):248-251.

[18] 雷梅芳,張玉琴,郭靜. B族鏈球菌相關(guān)小嬰兒化膿性腦膜炎22例臨床分析[J].中國實(shí)用兒科雜志,2015,30(9):696-700.

[19] 楊歡歡,李菁.新生兒無乳鏈球菌敗血癥合并腦膜炎12例臨床分析[J].臨床兒科雜志,2016,34(3):181-184.

[20] 鄭華,蘇穎,董慶華.化膿性腦膜炎合并硬膜下積液80例分析[J].中華兒科雜志,2002,40(4):196-198.

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015WS0356)。

孫裕平(E-mail: sunyuping999@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.024

R725

B

1002-266X(2017)15-0080-03

2017-01-02)