劉學(xué)飛，楊麗靜，徐麗娟，趙見文，許斐，田軍彪

(1河北省中醫(yī)院，石家莊050011；2滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；3晉州市人民醫(yī)院)

復(fù)方菖蒲益智顆?？诜o助治療血管性認(rèn)知功能障礙效果觀察

劉學(xué)飛1，楊麗靜1，徐麗娟1，趙見文2，許斐3，田軍彪1

(1河北省中醫(yī)院，石家莊050011；2滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；3晉州市人民醫(yī)院)

目的 觀察復(fù)方菖蒲益智顆粒劑口服輔助治療血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的效果，及其對(duì)血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素1(ET-1)水平的影響。方法 將102例VCI患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各51例。兩組均給予西藥口服治療(尼莫地平，奧拉西坦膠囊)，觀察組加服復(fù)方菖蒲益智顆粒，治療6個(gè)月。比較兩組治療前后認(rèn)知功能、日常生活能力(ADL)、中醫(yī)證候積分，檢測治療前后血清IGF-1、NO和ET-1。結(jié)果 治療第3、6個(gè)月時(shí)，兩組認(rèn)知功能MMSE、MoCA評(píng)分均高于同組治療前(P均<0.05)，ADL評(píng)分、中醫(yī)證候積分低于同組治療前(P均<0.05)；觀察組治療第6個(gè)月MMSE、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組而ADL評(píng)分低于對(duì)照組，第3、6個(gè)月中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療第6個(gè)月兩組血清IGF-1、NO水平均高于同組治療前，ET-1水平低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；觀察組治療第6個(gè)月血清IGF-1、NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用復(fù)方菖蒲益智顆粒治療VCI，可升高血清IGF-1、NO水平而降低ET-1水平,提高臨床療效。

血管性認(rèn)知功能障礙；復(fù)方菖蒲益智顆粒劑；胰島素樣生長因子1；一氧化氮；內(nèi)皮素1

血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)作為一類由高血壓、糖尿病和高脂血癥等腦血管危險(xiǎn)因素，腦卒中顯性或白質(zhì)疏松、慢性腦缺血等非顯性腦血管病所致的輕度認(rèn)知功能受損至癡呆的綜合征，涉及輕度至重度血管源性認(rèn)知損傷的整個(gè)過程[1]。近年來，隨著老齡化時(shí)代到來和人們生活習(xí)慣改變等因素影響，腦血管病的發(fā)病率呈升高態(tài)勢，其所致的VCI也隨之增多，嚴(yán)重影響了中老年人健康，增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，對(duì)VCI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[3]，因此治療上無特效藥物和方法控制病情進(jìn)展[4]。胰島素樣生長因子1(IGF-1)、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素1(ET-1)是重要的血管調(diào)節(jié)因子，在VCI發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。近年來，有關(guān)中藥改善腦代謝和神經(jīng)遞質(zhì)水平、提高腦組織抗氧化能力、延緩海馬神經(jīng)細(xì)胞衰變等報(bào)道日益增多[5]。本研究根據(jù)中醫(yī)理論對(duì)VCI的認(rèn)識(shí)，基于該病的基本病因病機(jī)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方菖蒲益智顆粒治療，以期為中醫(yī)藥治療VCI提供新的思路和途徑。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②中醫(yī)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]有關(guān)“健忘”診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型為痰濁瘀阻、毒損腦絡(luò)；③存在慢性腦血管病及影像學(xué)診斷依據(jù)，高級(jí)皮層功能受損，認(rèn)知功能輕至中度減退，呈進(jìn)展性；④未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分10～26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病、失語癥；②高級(jí)皮層功能受損嚴(yán)重；③顱內(nèi)占位性病變和腦萎縮進(jìn)展迅速；④焦慮癥和抑郁癥；⑤酒精性認(rèn)知功能障礙，帕金森、癲癇、亨廷頓病和腦炎等所致的認(rèn)知功能障礙；⑥心肺肝腎功能嚴(yán)重異常；⑦中藥過敏；⑧近3個(gè)月應(yīng)用過多奈哌齊等治療癡呆藥物；⑨病歷資料不全，依從性差。選取2014年1月～2016年6月河北省中醫(yī)院門診就診的VCI患者102例，男74例、女28例，年齡50～80歲，病程2～10個(gè)月；文化程度小學(xué)及以下22例、初中及中專29例、高中32例、大專及以上19例；基礎(chǔ)疾病為高血壓28例、糖尿病23例、高脂血癥21例、冠心病14例、腦卒中16例;VCI程度輕度84例、中度18例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各51例，兩組臨床資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均常規(guī)西藥治療，尼莫地平30mg，奧拉西坦膠囊2粒，3次/d，口服。觀察組加服復(fù)方菖蒲益智顆粒劑(菖蒲15 g、黃連6 g、郁金15 g、川芎9 g、地龍15 g、丹參15 g、赤芍15 g、當(dāng)歸9 g、茯苓15 g、澤瀉6 g)，1次1袋，1日3次，飯后溫開水沖服。治療6個(gè)月。

1.3 療效觀察方法 分別于治療前及治療后第1、3、6個(gè)月，采用MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)定認(rèn)知功能，采用日常生活能力量表(ADL)評(píng)定日常生活能力，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]和《血管性癡呆診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]評(píng)定中醫(yī)證候積分。對(duì)記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少寐多夢等中醫(yī)癥狀及舌苔與脈象進(jìn)行分級(jí)量化，按照病情無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。均由專人在同一測試環(huán)境下進(jìn)行，時(shí)間統(tǒng)一在下午2～4點(diǎn)以排除生物節(jié)律影響。

1.4 血清IGF-1、NO、ET-1檢測方法 分別于治療前及治療后第6個(gè)月，抽取患者清晨空腹肘靜脈血2 mL，以2 000 r/min離心15 min后取血清。IGF-1采用雙抗體夾心ELESA法、NO采用硝酸還原酶法、ET-1采用雙抗體夾心ELESA法進(jìn)行檢測，均嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組MMSE、MoCA、ADL評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較 治療第3、6個(gè)月兩組MMSE、MoCA評(píng)分均高于同組治療前，ADL評(píng)分、中醫(yī)證候積分低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組治療第6個(gè)月MMSE、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組而ADL評(píng)分低于對(duì)照組，第3、6個(gè)月中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組MMSE、MoCA、ADL評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.2 兩組血清IGF-1、NO、ET-1水平比較 治療第6個(gè)月兩組血清IGF-1、NO水平均高于同組治療前，ET-1水平低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組治療第6個(gè)月血清IGF-1、NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清IGF-1、NO、ET-1水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

研究顯示，VCI相比阿爾茲海默病進(jìn)展更快，更易出現(xiàn)抑郁情況，且預(yù)期生存期較阿爾茲海默病和認(rèn)知功能正常人群明顯縮短，所以選取有效藥物及時(shí)、合理干預(yù)，有助于延緩癡呆進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量等[10，11]。但是，目前僅能通過控制VCI危險(xiǎn)因素、積極干預(yù)腦血管疾病、改善腦循環(huán)和認(rèn)知程度等來治療該病，效果局限，且無法逆轉(zhuǎn)VCI病理過程[12]。近年來，IGF-1、NO、ET-1為探討VCI的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了新思路。IGF-1作為一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的非選擇性神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元膽堿活性、維持神經(jīng)細(xì)胞等功能，且可通過海馬血管促進(jìn)神經(jīng)再生、提升CA1區(qū)興奮性突觸傳遞而達(dá)到改善認(rèn)知的目的[13]。NO是機(jī)體內(nèi)最重要的血管舒張因子，能有效抑制血小板聚集、阻斷血栓形成，且具有抗自由基、穩(wěn)定溶酶體膜、細(xì)胞膜、提升血管致密度等特點(diǎn)。ET-1是一種生物活性多肽，由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和活性物質(zhì)的釋放。所以，在組織缺血缺氧、內(nèi)皮功能受損時(shí)，NO水平下降、ET-1合成和釋放增加，二者水平的平衡對(duì)維持血管正常功能至關(guān)重要。但是，VCI患者往往存在血管內(nèi)皮功能異常，所以二者平衡被打破。研究[14]顯示，ET-1水平與VCI病情呈正相關(guān)性。

中醫(yī)學(xué)對(duì)VCI積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，可將其歸為“多忘”“喜忘”“腦髓消”“呆病”等范疇，病位在腦。腦主神明、諸竅，是髓匯集之處?！洞呵锞曉酚涊d：“腦之為言在也，人精在腦”?！侗静菥V目》曰：“腦為元神之府”，即人的記憶、思維、精神等皆由腦所主，若腦失養(yǎng)或被濁邪蒙蔽，則神不明。其病因病機(jī)可歸納為人至老年，腎氣漸衰，精之溫煦、濡養(yǎng)功能減退，精不化血，血行壅澀，津液失布，濕濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)。腎內(nèi)寓元陽，元陽不足，濁瘀相兼，互為因果，蒙蔽清竅，敗壞腦絡(luò)，腦絡(luò)受損或結(jié)滯、或弛緩。血脈不利則流通不暢，水液代謝易化生痰濕，痰濕蓄積增多則沉淀為水濁，濁又易與毒相結(jié)合而成濁毒，濁毒凝滯脈絡(luò)，血澀為瘀。所以本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，治療應(yīng)化濁解毒、活血通絡(luò)為主以標(biāo)本兼治。復(fù)方菖蒲益智顆粒中菖蒲為君，以化痰開竅、醒神益智；川芎、地龍、丹參、赤芍、當(dāng)歸、茯苓為臣，以活血通絡(luò)、健脾益氣；黃連、郁金、澤瀉為使，暢達(dá)通路，濁毒得以外出。全方共奏化濁解毒、活血通絡(luò)之效，使脾腎功能得以恢復(fù)，痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物逐步消退，從而恢復(fù)腦的正常生理功能，發(fā)揮其相應(yīng)的意識(shí)、思維和精神活動(dòng)[15]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，菖蒲能提升腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平和SOD活性、降低老年小鼠腦和肝組織中丙二醛含量、消除自由基，從而延緩衰老。丹參中的多糖可以提高衰老小鼠血SOD活性[16]，當(dāng)歸所含的有效成分具有增加衰老小鼠腦組織端粒酶活性、機(jī)體免疫功能等作用，茯苓延長癡呆小鼠跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期、減少錯(cuò)誤次數(shù)、調(diào)節(jié)大鼠海馬神經(jīng)生長因子表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，在觀察組治療第6個(gè)月MMSE、MoCA和ADL評(píng)分較對(duì)照組明顯改善，說明復(fù)方菖蒲益智顆粒能顯著改善VCI患者認(rèn)知功能，提升執(zhí)行能力和注意力等。同時(shí)，治療第3、6個(gè)月，觀察組記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少寐多夢等中醫(yī)證候改善優(yōu)于對(duì)照組，說明復(fù)方菖蒲益智顆粒可改善患者日常生活質(zhì)量、提高治療依從性，能促使其早日康復(fù)。另外，治療第6個(gè)月觀察組血清IGF-1、NO水平高于對(duì)照組、ET-1水平低于對(duì)照組。說明復(fù)方菖蒲益智顆粒能通過調(diào)節(jié)IGF-1水平改善患者認(rèn)知功能，且可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO、降低ET-1水平而起到防止血管收縮、維持血管彈性的作用，有助于保證腦組織血流灌注量、改善腦代謝，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的代謝及功能恢復(fù)。

總之，復(fù)方菖蒲益智顆粒輔助治療VCI療效確切，能顯著調(diào)節(jié)IGF-1、NO、ET-1水平，為復(fù)方菖蒲益智顆粒在VCI中的運(yùn)用提供了數(shù)據(jù)支持，值得進(jìn)一步研究。

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河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(15277748D)；河北省中醫(yī)藥類重大醫(yī)學(xué)科研課題(zyzd2013004)。

田軍彪(E-mail: jbt1965@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.18.020

R743

B

1002-266X(2017)18-0057-03

2016-12-14)