姜毅　巴震　徐利鴛

[摘要] 目的 探討微小病變型腎病綜合征患者中合并高IgE血癥的臨床意義。 方法 回顧性分析2014年1月～2016年4月衢州市人民醫(yī)院收治的27例經(jīng)腎活檢病理明確診斷為微小病變型腎病綜合征（MCNS）患者，歸納其血IgE血癥水平、臨床特征及預(yù)后情況，同時(shí)比較同期收治的成人腎病綜合征其他常見(jiàn)病理類型（IgA腎病97例，膜性腎病45例），綜合以上數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)研究。 結(jié)果 不同病理類型的腎病綜合征患者起病時(shí)IgE水平有較大差異，其中微小病變組的血IgE平均水平明顯增高，而且IgE升高患者所占比例亦明顯增高，微小病變組與IgA組或膜性腎病組組間比較差異顯著（P均<0.05）。隨后根據(jù)起病時(shí)血IgE水平的高低，對(duì)27例MCNS患者進(jìn)行臨床特點(diǎn)的比較，發(fā)現(xiàn)IgE水平升高者對(duì)激素治療反應(yīng)時(shí)間亦有所延長(zhǎng)，且激素減量過(guò)程中出現(xiàn)疾病反復(fù)的可能性增大。此外，沒(méi)有一例MCNS患者臨床中觀察到過(guò)敏現(xiàn)象。 結(jié)論 MCNS中合并高IgE血癥較為突出，且IgE水平的高低可能成為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。MCNS患者中高IgE血癥的形成機(jī)制并不與過(guò)敏等原因直接相關(guān)，很可能是某種潛在的免疫系統(tǒng)紊亂同時(shí)促使腎病、過(guò)敏癥及高IgE血癥的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 免疫球蛋白E；微小病變型腎病綜合征；過(guò)敏癥；白介素-13

[中圖分類號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）36-0048-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of IgE in patients with minimal change nephrotic syndrome. Methods 27 cases diagnosed with minimal changes in nephrotic syndrome （MCNS） by renal biopsy pathology admitted in our hospital from January 2014 to April 2016 were retrospectively analyzed. The level of blood IgE， clinical features and prognosis were summarized. And other common pathological types of adult nephrotic syndrome in the same period were compared， including 97 cases of IgA nephropathy， 45 cases of membranous nephropathy. The above data were comprehensively studied. Results IgE levels were significantly different when onset in patients with nephrotic syndrome of different pathologic types. The IgE level of patients in minimal change group was significantly higher，and the proportion of increased IgE was significantly higher. There was significant difference between minimal disease group and IgA group or membranous nephropathy group（P<0.05）. And then clinical features in 27 cases of MCNS patients were compared according to the blood IgE levels at onset. Response time to hormone therapy in patients with elevated IgE levels seemed to be prolonged， and the possibility of repeated disease increased in the process of hormone reduction. In addition， there was no case of MCNS in patients with clinical observation of allergies. Conclusion MCNS combined with IgE is more prominent， and the level of IgE may be an indicator of the prognosis of the disease. IgE mechanism in MCNS patients is not directly related to reasons like allergies， and is likely to be a potential immune system disorders while promoting kidney disease， allergies and IgE.

[Key words] Immunoglobulin E； Minimal change nephrotic syndrome； Allergy； Interleukin-13

微小病變型腎病（MCD）是成人腎病綜合征中較為常見(jiàn)的類型，臨床上突出表現(xiàn)為大量蛋白尿和顯著的低蛋白血癥，由此引起的腎病綜合征稱之為微小病變型腎病綜合征（MCNS）。至今對(duì)于微小病變型腎病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是較為有限的，目前所知患者常合并體液免疫和細(xì)胞免疫異常，如這類患者中常伴隨IgE升高及IgG降低。

兒童和成人MCD均有血IgE升高的報(bào)道，部分研究觀察到MCNS患者在疾病緩解期血IgE水平下降，復(fù)發(fā)后水平再次上升，并由此認(rèn)為在微小病變型腎病中，高IgE可能是激素抵抗的一個(gè)特征，預(yù)示疾病復(fù)發(fā)，并可能成為疾病預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

由于MCD患者中較為特征性的高IgE血癥，引得學(xué)者們研究其與過(guò)敏之間可能的聯(lián)系。1951年，F(xiàn)anconi等[1]最早報(bào)道過(guò)敏癥和腎病綜合征之間的關(guān)聯(lián)，研究觀察到43%的腎病患者表現(xiàn)出過(guò)敏性體質(zhì)，并由此推測(cè)過(guò)敏反應(yīng)可能為腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制。自此以后，又有研究顯示出過(guò)敏癥和腎病綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。部分MCNS患者暴露在花粉、霉菌、蜂蜇等過(guò)敏原甚至接種后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，提示過(guò)敏機(jī)制在微小病變的發(fā)病中可能起到一定的作用，并可能成為蛋白尿的觸發(fā)因素。但是過(guò)敏癥和MCNS患者蛋白尿之間是否存在因果關(guān)系目前存在較大爭(zhēng)議。在臨床中，大多數(shù)IgE升高的MCNS患者中并未觀察到臨床過(guò)敏征象，而且抗過(guò)敏治療對(duì)腎病綜合征患者疾病緩解無(wú)益。

針對(duì)MCNS患者中高IgE血癥臨床意義的評(píng)價(jià)，更多的傾向是高IgE血癥并非MCNS的觸發(fā)因素或誘因，不能作為MCNS的診斷決定性指標(biāo)，但可以作為幫助判斷臨床治療預(yù)后的參考[2]。由此本文回顧分析我院共169名成人腎病綜合征患者，比較不同病理類型的腎病綜合征患者中血IgE水平是否存在差異。另外，針對(duì)其中微小病變型27例，根據(jù)起病初期不同IgE水平進(jìn)行劃分后比較其臨床特點(diǎn)，以觀察不同的IgE水平是否對(duì)患者的治療、預(yù)后產(chǎn)生影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2016年4月我科經(jīng)由腎穿刺活檢術(shù)明確微小病變型腎病，符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未接受激素或免疫抑制劑治療的原發(fā)性MCNS患者共27例（男19例，女8例）為MCNS組，年齡16～68歲，平均（41.2±18.4）歲。選擇同期住院的符合其他腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)患者共142例（男72例，女70例）為疾病對(duì)照組，年齡21～72歲，平均（39.0±12.1）歲。MCNS組患者和疾病對(duì)照組患者之間的年齡均為正態(tài)分布資料，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.670，P=0.513），兩組間性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.736，P=0.544）。疾病對(duì)照組中進(jìn)一步經(jīng)病理診斷明確為IgA腎病97例，膜性腎病45例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第三版《腎臟病學(xué)》（王海燕）定義：①尿蛋白大于3.5 g/L；②血漿白蛋白低于30 g/L；③水腫；④高脂血癥。其中①②兩項(xiàng)為診斷所必需[3]。各個(gè)病理診斷分組均以腎穿刺病理為依據(jù)。

1.3檢測(cè)方法

上述患者在入院后48 h內(nèi)抽取全血標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。我院檢測(cè)血IgE采用羅氏原裝試劑及電化學(xué)發(fā)光法。血IgE正常值評(píng)價(jià)為0～100 IU/mL，檢測(cè)值以2500 IU/mL為上限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較采用LSD法分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 不同病理類型腎病綜合征患者IgE水平比較

不同病理類型的腎病綜合征患者起病時(shí)IgE水平見(jiàn)表1。整體比較（單因素方差分析）知：三組間比較均有顯著性差異，兩兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCNS組血IgE平均水平明顯增高，而且IgE升高患者所占比率亦明顯增高。

2.2 不同IgE水平MCNS患者臨床特點(diǎn)比較

根據(jù)起病初期不同的IgE水平將27例MCNS患者分組后比較其各自的臨床特點(diǎn)，見(jiàn)表2。

許多報(bào)道提到高IgE血癥與MCNS的相關(guān)性，涉及激素抵抗、復(fù)發(fā)、激素療程延長(zhǎng)等方面。從我科27例患者的治療及隨訪過(guò)程分析數(shù)據(jù)來(lái)看，起病時(shí)IgE水平正常組在治療和預(yù)后上并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，初次緩解天數(shù)較長(zhǎng)，隨訪中復(fù)發(fā)或激素依賴比例較高，與其他研究的結(jié)論不一致，分析可能與病理診斷有關(guān)。該組3例患者其中2例已同時(shí)合用免疫抑制劑治療，閱讀患者腎穿刺病理報(bào)告，均提示合并腎小球硬化，病理醫(yī)師建議臨床上排除FSGS。故此3例病例仍需在此后的隨訪治療過(guò)程中進(jìn)一步排除FSGS。其余IgE升高的患者之間，IgE水平升高者對(duì)激素治療反應(yīng)時(shí)間亦有所延長(zhǎng)，且激素減量過(guò)程中出現(xiàn)疾病反復(fù)的可能性增大。其中1例青年男性患者，MCNS起病、緩解、激素減量階段IgE水平均大于我院檢測(cè)范圍（>2500 IU/mL），該患者靜脈使用甲強(qiáng)龍2周左右尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但此后口服序貫治療過(guò)程中使用足劑量強(qiáng)的松片即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，更改為口服美卓樂(lè)后尿蛋白方穩(wěn)定。針對(duì)該患者減量過(guò)程相對(duì)較慢，且全程合并使用抗血小板聚集治療（初低分子肝素針，后改拜阿司匹林），3個(gè)月內(nèi)兩次復(fù)發(fā)后目前隨訪病情穩(wěn)定。

2.3 隨訪IgE水平變化情況

上述患者在隨訪過(guò)程中，均未發(fā)現(xiàn)血IgE水平在緩解階段出現(xiàn)明顯下降。

3討論

在成人MCNS患者中觀察到高IgE血癥較為普遍。Shu等[4]通過(guò)觀察成人MCNS后報(bào)道，頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴/抵抗的患者，相較于不復(fù)發(fā)的患者，血清IgE水平明顯增高。Hu等[5]在1990年即通過(guò)小樣本的病例觀察報(bào)道激素抵抗的患者相較于激素敏感組血IgE明顯升高，并由此推測(cè)血清IgE明顯升高可能是激素抵抗的一個(gè)特征，并可能為疾病預(yù)后的指標(biāo)。2012年You Sook Youn等[6]將32例激素敏感的MCNS兒童分為高IgE組和正常IgE組，通過(guò)治療過(guò)程的隨訪分析，觀察到高IgE水平的患者首次達(dá)到疾病緩解的時(shí)間顯著延長(zhǎng)，更易復(fù)發(fā)并且并發(fā)過(guò)敏，且激素療程延長(zhǎng)。2013年浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院邵浙新等[7]通過(guò)對(duì)該院3年內(nèi)收治的194例成人原發(fā)性腎病綜合征（PNS）患者和134例其他泌尿系統(tǒng)疾病患者的檢查比較后發(fā)現(xiàn)，PNS患者的IgE水平較健康對(duì)照組和其他腎小球腎炎患者均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。類似的觀察較多，觀察結(jié)果較為一致。而通過(guò)對(duì)我科2014年至今明確診斷的27例MCNS患者的隨訪觀察來(lái)看，大部分患者在起病及疾病病程中均合并有高IgE血癥，其中部分IgE明顯升高的患者單用激素治療達(dá)到疾病緩解的過(guò)程中，出現(xiàn)激素療程延長(zhǎng)、激素依賴等情況較為明顯。由此IgE水平可以在臨床應(yīng)用作為MCNS患者疾病預(yù)后評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)。

由于過(guò)敏癥常由IgE介導(dǎo)，故考慮過(guò)敏癥與腎病綜合征尤其是MCD之間的關(guān)系可能較為密切，其中微小病變患者中的過(guò)敏機(jī)制紊亂情況已被大量報(bào)道。過(guò)敏反應(yīng)可以促使MCD發(fā)作，同時(shí)MCD患者中的過(guò)敏癥發(fā)生率可見(jiàn)升高，兩癥之間相互影響。之前已有大量個(gè)案報(bào)道MCD患者暴露在吸入性過(guò)敏原、食物、昆蟲(chóng)叮咬及疫苗接種后出現(xiàn)腎病綜合征病情復(fù)發(fā)。Sandberg等[8]進(jìn)行一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)更好地印證食物過(guò)敏源和MCD之間的關(guān)聯(lián)，團(tuán)隊(duì)未使用激素，僅通過(guò)食物中去除已知過(guò)敏原（牛奶）后，使5名復(fù)發(fā)的MCD兒童得到臨床緩解，而此后其中1例患兒接觸牛奶后3 d再次表現(xiàn)出大量蛋白尿。以上這些病例報(bào)道均提示過(guò)敏癥和MCD之間存在聯(lián)系。

如上所述，有證據(jù)證明部分MCD患者在暴露過(guò)敏源后進(jìn)展為臨床腎病綜合征，而且許多MCD患者的血IgE水平明顯升高。然而，既往多個(gè)個(gè)案報(bào)道中表述抗過(guò)敏治療在腎綜緩解中作用并不明顯。我科這27例MCNS患者無(wú)一例在疾病或復(fù)發(fā)階段有合并過(guò)敏的依據(jù)，且針對(duì)27例患者隨訪監(jiān)測(cè)血IgE水平，并未發(fā)現(xiàn)在疾病緩解階段IgE發(fā)生下降。類似觀察結(jié)果在Mishra OP等[9]的研究中亦有發(fā)現(xiàn)，研究通過(guò)對(duì)58名特發(fā)性腎病綜合征的兒童進(jìn)行治療隨訪，發(fā)現(xiàn)高IgE血癥同時(shí)存在于疾病活動(dòng)期和疾病緩解期，提示即使在疾病緩解階段仍有某種免疫異常狀態(tài)存在。近年來(lái)逐漸有觀點(diǎn)認(rèn)為，MCD患者可能更有過(guò)敏傾向，原因是某種潛在的免疫系統(tǒng)紊亂同時(shí)促使兩種疾病的發(fā)生[9]。

眾所周知B細(xì)胞合成IgE需要兩個(gè)信號(hào)，TH2細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子IL-4和IL-13傳遞第一信號(hào)，促使組合啟動(dòng)。第二信號(hào)由B細(xì)胞表面抗原CD40及其配體相互作用產(chǎn)生。所以在過(guò)敏患者中可以觀察到特征性升高的血清IgE、IL-4、IL-13水平。有研究[10]首先觀察到，過(guò)敏患者的T細(xì)胞自發(fā)性產(chǎn)生IL-4增多，而MCD患者的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-13增多。隨后的研究發(fā)現(xiàn)MCD活動(dòng)期患者可伴隨血、尿IL-13水平增高[11]，相較對(duì)照組或腎綜緩解組，T細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生的IL-13信使RNA和受刺激后T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-13水平亦明顯增高[12]。此外，T細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的IL-13與血IgE水平呈直接正相關(guān)性[13]。

近來(lái)更多的研究揭示IL-13可能介導(dǎo)了MCD。Lai等[14]早在2007年成功通過(guò)過(guò)度表達(dá)IL-13在大鼠上誘導(dǎo)出類微小病變型腎病改變的腎病模型。2014年，Se Jin Park等[15]在MCNS的實(shí)驗(yàn)室模型中，觀察到高劑量IL-13通過(guò)調(diào)節(jié)人類足細(xì)胞上某些蛋白的表達(dá)，造成足細(xì)胞損傷，成功誘導(dǎo)出蛋白尿，并造成類似微小病變型腎病的病理學(xué)改變。隨后的研究揭示這些足細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的蛋白為CD80。CD80是通常存在于樹(shù)突細(xì)胞的跨膜蛋白，在細(xì)胞刺激作用中起關(guān)鍵作用。足細(xì)胞表達(dá)的IL-13受體與IL-13結(jié)合后CD80表達(dá)明顯增多，隨后CD80導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞足突融合，并造成腎病性蛋白尿[16-18]。Shimada曾在2011年提出MCNS發(fā)病機(jī)制的“二重打擊”理論：首先，誘導(dǎo)足細(xì)胞表達(dá)CD80，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白變形分裂，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率增加和大量蛋白尿。其次，針對(duì)足細(xì)胞CD80體液免疫的調(diào)節(jié)失效，足細(xì)胞的自我修復(fù)能力受損。CD80可以由活化的T細(xì)胞因子如IL-13直接結(jié)合足細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由細(xì)菌產(chǎn)物或變態(tài)反應(yīng)激活足細(xì)胞上TLR（toll樣受體）后誘導(dǎo)[19]。

近來(lái)已有越來(lái)越多的研究證明MCNS的病理機(jī)制和足細(xì)胞表達(dá)CD80有關(guān)。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MCD患者中尿CD80排泄水平在疾病活動(dòng)和復(fù)發(fā)過(guò)程中升高，緩解狀態(tài)后恢復(fù)正常水平[20，21]。同時(shí)也有CD80在MCNS患者腎組織中高度表達(dá)的病理學(xué)依據(jù)：在8例MCNS復(fù)發(fā)病理的腎活檢標(biāo)本中，7例由免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)CD80的存在[22，23]。此外，尿CD80在MCD患者中也具有特征性，同為足細(xì)胞疾病，活動(dòng)期的MCNS的CD80排泄率也較FSGS明顯增高[24]。鑒于CD80在MCNS患者中的敏感性和特征性，已有學(xué)者開(kāi)始探討以尿CD80代替腎活檢診斷MCNS的可能性。

綜上所述，雖然MCD患者中高IgE血癥常見(jiàn)，但幾乎沒(méi)有明確證據(jù)表明其參與MCD的發(fā)病過(guò)程，更有可能是某種潛在的免疫機(jī)制同時(shí)促發(fā)了MCNS患者產(chǎn)生蛋白尿、高IgE血癥及易過(guò)敏傾向。MCNS患者中IL-13異常增高，而IL-13可介導(dǎo)B細(xì)胞中IgM到IgE的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)足細(xì)胞表達(dá)CD80并隨后造成蛋白尿，可能為MCNS患者蛋白尿的產(chǎn)生和高IgE血癥的共同機(jī)制。對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步的研究可能對(duì)MCNS的診斷和治療上有新的指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2016-00-00）