李迎新　洪郁芝

[摘要] 細(xì)胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是具有調(diào)控Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號通路作用的蛋白質(zhì)家族，包括SOCS-1～7及CIS。其中，SOCS-3對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)控胰島素受體、胰島素受體底物、JAK 2、STAT 3、瘦素等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。SOCS-3有望成為治療胰島素抵抗新的作用靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 胰島素抵抗；SOCS-3；JAK；STAT；瘦素

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）36-0163-06

[Abstract] SOCS family， which includes SOCS-1-7 and CIS， can inhibit cytokine signaling pathway via inhibiting Janus kinase/signal transducer and activating （JAK/STAT） pathway. SOCS-3 plays an important role in the development of insulin resistance by regulating insulin receptor， insulin receptor substrate （IRS）， JAK2， STAT3， leptin and other signal transduction factors. SOCS-3 is expected to be a novel therapeutic target for the treatment of insulin resistance.

[Key words] Insulin resistance； Suppressor of cytokine signaling-3； JAK2； STAT3； Leptin

胰島素抵抗在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，各個環(huán)節(jié)受損或減弱均可能引起胰島素抵抗。以往研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號抑制物-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）的蛋白表達(dá)在2型糖尿病或糖尿病前期胰島素抵抗患者和胰島素抵抗小鼠動物模型中，均有顯著增加，提示SOCS-3可能與胰島素抵抗相關(guān)[1，2]?，F(xiàn)本文就SOCS-3在胰島素抵抗中的作用機(jī)制及治療研究作一論述。

1 SOCS-3簡介

SOCS是由 N-末端、中心SH2區(qū)和羧基端“SOCS盒”組成的蛋白質(zhì)家族，成員包括SOCS-1～7及CIS[3]。SH2區(qū)是SOCS抑制活性的必需成分，能夠同磷酸化酪氨酸殘基相結(jié)合，介導(dǎo)SOCS與其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子間的相互作用。SOCS盒能夠與Elongin BC復(fù)合物結(jié)合，通過E3泛素連接酶cullin2結(jié)合介導(dǎo)泛素化過程從而抑制信號蛋白表達(dá)[4]。SOCS具有調(diào)節(jié)以JAK/STAT（janus kinase/signal transducer and activator of transcription）通路為主的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用[5]，并且此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)SOCS的表達(dá)，進(jìn)而形成細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)環(huán)路。SOCS通過直接與活化的JAK結(jié)合而抑制其催化下游通路的活性；同時，可直接結(jié)合到磷酸化的信號分子受體，與之競爭受體結(jié)合位點(diǎn)；另外，SOCS盒可與Elongin BC復(fù)合物結(jié)合泛素化，破壞SOCS及相互作用信號蛋白復(fù)合物，從而抑制與之相互作用的信號蛋白的功能。與此同時，SOCS與瘦素抵抗誘導(dǎo)的胰島素抵抗具有相關(guān)性。SOCS-3能夠介導(dǎo)胰島素抵抗，其機(jī)制主要是調(diào)節(jié)STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信號通路：（1）SOCS-3能夠與STAT5b競爭性結(jié)合于胰島素受體，進(jìn)而抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，介導(dǎo)胰島素抵抗；（2）SOCS-3表達(dá)水平的增高直接減少IRS-1磷酸化水平，介導(dǎo)IRS-1的泛素化，從而增加IRS-1的降解，最終介導(dǎo)胰島素抵抗；（3）SOCS-3負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK2/SATA3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)胰島素抵抗。（4）SOCS-3表達(dá)影響瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗。

2 SOCS-3誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生的作用機(jī)制

2.1 SOCS-3通過抑制IRS-1磷酸化誘導(dǎo)胰島素抵抗

胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）是胰島素信號傳遞關(guān)鍵因子之一，SOCS-3能夠抑制胰島素IRS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗。胰島素與胰島素受體（insulin receptor，IR）結(jié)合，使IR發(fā)生酪氨酸磷酸化后，與胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate -1，IRS-1）結(jié)合，并誘導(dǎo)IRS-1酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRS-1通過識別并結(jié)合于胞質(zhì)內(nèi)含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白，進(jìn)一步完成胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮胰島素生物學(xué)作用。

2.2 SOCS-3能夠競爭性抑制STAT5b，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，介導(dǎo)胰島素抵抗

SOCS-3能夠通過競爭性抑制信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-5b（signal transducers and activators of transcription-5b，STAT5b），從而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）是最保守和有效的轉(zhuǎn)錄因子[6]，STAT5b是IR的直接底物，胰島素與IR結(jié)合后可迅速誘導(dǎo)STAT5b的酪氨酸磷酸化[7]，促使IRS-1磷酸化的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。研究證實(shí)SOCS-3在高胰島素狀態(tài)下表達(dá)水平增高，并與STAT5b競爭性結(jié)合于IR的Tyr960，抑制STAT5b的磷酸化，同時減少IRS-1酪氨酸磷酸化水平，最終抑制胰島素IR-STAT5B信號分支信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]，介導(dǎo)胰島素抵抗。

2.3 SOCS-3作為泛素化連接蛋白，介導(dǎo)IRS-1泛素化，增加IRS-1蛋白降解，介導(dǎo)胰島素抵抗

SOCS-3表達(dá)水平的增高，能夠抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，增加絲氨酸磷酸化，并增加IRS-1蛋白降解。近年研究表明，糖尿病模型大鼠有可能通過上調(diào)SOCS-3基因， 降低IRS-1的表達(dá)水平，同時發(fā)生IRS-1絲氨酸位點(diǎn)異常磷酸化，減少IRS-1正常酪氨酸磷酸化，阻止IRS-1與IR的結(jié)合，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗[10]。Ueki等[11]的研究發(fā)現(xiàn)SOCS-3能夠競爭性抑制IRS-1酪氨酸的磷酸化，減少IRS-1以及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）p85亞基的磷酸化水平，阻斷Akt激酶的激活，導(dǎo)致胰島素抵抗。SOCS盒（E3泛素連接酶復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)）與EloginBC復(fù)合物結(jié)合，SOCS-3作為泛素化連接蛋白，介導(dǎo)IRS-1泛素化，IRS-1泛素化后易于被蛋白酶降解，減少IRS-1與胰島素底物結(jié)合[4]。同時，研究發(fā)現(xiàn)特異性敲除小鼠骨骼肌中SOCS-3基因后，IRS-1的表達(dá)水平和Akt的磷酸化明顯升高，從而抑制了高胰島素血癥和胰島素抵抗的發(fā)展[12]，也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

雖然，近年動物實(shí)驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)，通過建立糖尿病大鼠模型，并予以運(yùn)動、膳食干預(yù)8周后，大鼠肝臟SOCS-3蛋白水平顯著下降，雖然干預(yù)后大鼠胰島素水平高于空白組，但與模型組相比仍然有明顯的降低，且各組間肝臟IRS-1蛋白水平無顯著差異，提示SOCS-3雖與胰島素表達(dá)相關(guān)，但卻并未與IRS-1蛋白水平表達(dá)相關(guān)[13]。此項(xiàng)研究雖然否定了SOCS-3與IRS-1的相關(guān)性，但只占據(jù)了少數(shù)研究，仍有大量研究表明，兩者存在著一定的相關(guān)性，并且提示SOCS-3能夠抑制IRS-1磷酸化，增加IRS-1降解，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗[10-11]。

2.4 SOCS-3通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK2/SATA3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生

JAK/STAT信號通路是瘦素和胰島素共同的信號傳遞通路。胰島素或瘦素與自身受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶2（janus kinase 2，JAK2）磷酸化，p-JAK2與受體結(jié)合，使下游胞漿蛋白STAT3（signal transducers and activators of transcription-3）磷酸化，p-STAT3轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合區(qū)（response elements）相結(jié)合，啟動目的基因轉(zhuǎn)錄[14]，最終發(fā)揮胰島素正常生理功能。

SOCS-3與JAK2/STAT3間形成一個反饋環(huán)路，調(diào)節(jié)胰島素信號通路的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素抵抗時，常伴隨IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)增高，炎癥因子與受體結(jié)合后，通過激活JAK2/STAT3信號通路，STAT3的活化又能夠誘導(dǎo)SOCS-3的表達(dá)[15]，反過來，SOCS-3又能夠負(fù)反饋調(diào)控JAK2/STAT3信號通路[16]，進(jìn)一步介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。

研究指出，胰島素通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合于受體或JAKs的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，誘導(dǎo)SOCS-3磷酸化，并通過JAK信號通路介導(dǎo)SOCS-3的Tyr204的磷酸化，而SOCS-3與Elongin BC的結(jié)合位點(diǎn)接近Tyr204位點(diǎn)，提示SOCS-3的Tyr204磷酸化為含SH2結(jié)構(gòu)域的分子提供結(jié)合位點(diǎn)，介導(dǎo)JAK信號分子與激酶蛋白的結(jié)合，從而介導(dǎo)JAK蛋白的降解，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，SOCS家族通過SH2結(jié)構(gòu)域，與受體或JAKs的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，抑制JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。SOCS-3氨基端的特異激酶抑制區(qū)，直接抑制JAK2酪氨酸激酶活性，抑制JAK2酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。與此同時，研究表明SOCS-3能夠減少STSA3的磷酸化，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。

2.5 SOCS-3影響瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗

SOCS-3可以通過調(diào)控瘦素信號通路，調(diào)控葡萄糖代謝水平，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[19]。瘦素受體與JAK2結(jié)合，通過JAK2/STAT3信號通路，介導(dǎo)Tyr985、Tyr1138磷酸化，完成瘦素信號介導(dǎo)[20，21]。同時，瘦素也能夠特異性誘導(dǎo)SOCS-3轉(zhuǎn)錄激活，抑制JAK2/STAT3信號通路下游STAT-3和STAT5B的磷酸化，進(jìn)而抑制前胰島素原基因表達(dá)。SOCS-3具有與STAT3相似的SH2結(jié)構(gòu)域，能夠競爭性結(jié)合瘦素受體b Tyr985的磷酸化位點(diǎn)，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子STAT3活化。SH2結(jié)構(gòu)域可直接與JAK2結(jié)合，抑制JAK2磷酸化。以往研究發(fā)現(xiàn)，選擇性敲除下丘腦神經(jīng)元SOCS-3基因后，下丘腦瘦素信號傳導(dǎo)反而增強(qiáng)[22]。而SOCS-3基因沉默也可導(dǎo)致JAK2和STAT3磷酸化水平的增高，增加瘦素的敏感性[23]。抑制SOCS-3能夠調(diào)控瘦素信號，影響進(jìn)食，進(jìn)而調(diào)控血糖水平，減少胰島素抵抗[24]。

除以上機(jī)制外，SOCS-3還參與甘油三酯相關(guān)的的胰島素抵抗，而熱休克蛋白90（HSP90）的缺失則能夠抑制瘦素對JAK/STAT信號通路的磷酸化，并影響攝食中樞引起厭食癥狀[25，26]。在人類和噬齒動物研究中，抵抗素與SOCS-3的表達(dá)呈正相關(guān)，能夠誘導(dǎo)胰島素抵抗[27]。近年研究證實(shí)，在小鼠3t3-11前脂肪細(xì)胞和可T1MD小鼠和犬中，運(yùn)用重組質(zhì)粒pSUMO-cFGF21使得犬成纖維細(xì)胞生長因子-21（cFGF-21）獲得高表達(dá)，則能夠通過調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)水平及其磷酸化水平，通過SOCS信號通路抑制肝臟糖異生和改善胰島β細(xì)胞活性，降低血糖水平[28]。

上述證據(jù)提示，SOCS-3作為重要的信號通路調(diào)控因子，能夠通過調(diào)節(jié)STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信號通路調(diào)節(jié)胰島素信號通路，影響胰島素抵抗的發(fā)生及發(fā)展，因此對于SOCS-3信號通路的干預(yù)，為胰島素抵抗的治療提供了重要切入點(diǎn)。

3 與干預(yù)SOCS-3治療胰島素抵抗相關(guān)的基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀

SOCS-3基因表達(dá)的下調(diào)能夠調(diào)節(jié)血清胰島素、血清瘦素水平，對肥胖癥、糖尿病及慢性并發(fā)癥可能有預(yù)防和治療作用[29]。因此，SOCS-3水平的調(diào)節(jié)是胰島素抵抗治療的重要突破點(diǎn)。目前，與調(diào)節(jié)SOCS-3基因相關(guān)的基礎(chǔ)研究包括SOCS-3基因敲除治療和潛在SOCS-3調(diào)節(jié)藥物。

3.1 SOCS-3基因敲除治療胰島素抵抗

雖然SOCS-3在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用已被證實(shí)，但在胰島素抵抗及肥胖癥的治療中，其靶向治療療程及抑制或過表達(dá)程度的掌控卻成為關(guān)鍵所在。有研究證實(shí)，通過siRNA使SOCS-3基因的表達(dá)沉默，能夠增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)胰島素抵抗小鼠和瘦素受體缺乏小鼠的胰島素敏感性[30，31]。Sachithanandan N等[32]實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，肝臟SOCS-3的缺失小鼠在控制飲食情況下可改善肝臟胰島素敏。但是也有研究證實(shí)，SOCS-3基因的抑制在高脂飲食[32]、老齡[33]情況下會加劇胰島素抵抗、全身性炎癥和肥胖的程度。研究證實(shí)在高脂肪飲食小鼠，SOCS-3表達(dá)的增加可能作為一種保護(hù)機(jī)制，增加外周葡萄糖消耗，部分減緩胰島素抗性的發(fā)展。在老齡情況下，推測慢性炎癥加劇，炎癥因子表達(dá)增多，進(jìn)而誘導(dǎo)SOCS-3表達(dá)，介導(dǎo)骨骼肌等器官的胰島素信號傳導(dǎo)的后續(xù)損害。故SOCS-3基因靶向治療胰島素抵抗、肥胖癥等慢性疾病，其對疾病的短期改善和對長期健康的潛在影響的考量，是一個重要的考慮因素和重要挑戰(zhàn)。具體來說，要考慮在肝臟SOCS-3增加引起胰島素抵抗可能是一種重要保護(hù)機(jī)制，以防止高胰島素血癥和高養(yǎng)分條件下，葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定進(jìn)一步惡化。

3.2 潛在SOCS-3調(diào)節(jié)藥物

目前，在2型糖尿病的治療過程中，也有較多藥物研究提示，可能通過調(diào)節(jié)SOCS-3表達(dá)水平達(dá)到調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗的作用。有研究證實(shí)，噻唑烷二酮類藥物，如吡格列酮[34]、羅格列酮[35]除通過激活PPAR-γ及PI3K途徑來增加胰島素敏感性外，能夠通過對降低SOCS-3表達(dá)水平起到調(diào)節(jié)血糖的作用。羅格列酮可能通過抑制IL-6mRNA表達(dá)水平，減少SOCS-3的表達(dá)，從而增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[36]。現(xiàn)有研究表明，吡格列酮能夠降低肝臟和脂肪細(xì)胞的SOCS-3的表達(dá)，并部分抑制IL-6、TNF-α和生長激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗，改善胰島素敏感性[37，38]。

然而，噻唑烷二酮類藥物作為PPAR-γ也被證實(shí)具有心肌梗死和心臟衰竭等副作用，而PPAR-β/-δ激動劑不同于PPAR-γ激動劑，包括GW501516、NNC61-5920等，在血脂水平的改善、胰島素敏感性的提高過程中，較少存在體重增加的情況。研究證實(shí)，GW501516能夠減少IL-6和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的SOCS-3的表達(dá)，并在體外和體內(nèi)抑制STAT3的活化，從而改善胰島素抵抗[39，40]，提示PPAR-β/-δ激動劑可能是涉及SOCS-3的調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的另一種藥物。

除此之外，其他藥物如亮氨酸，能夠通過降低SOCS-3的表達(dá)，顯著提高JAK2和STAT3的表達(dá)水平，可有效改善對瘦素的敏感度[41]。奧力高樂（Oligonol）能夠抑制STAT3- SOCS-3信號環(huán)路，增加HepG2細(xì)胞內(nèi)AMPK磷酸化水平，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[42]。水楊酸鈉能夠降低TN-Fα和SOCS-3誘導(dǎo)的胰島素抵抗，顯著改善糖尿病模型大鼠的視網(wǎng)膜功能[43]。白藜蘆醇在飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠，可抑制細(xì)胞因子信號-3、腫瘤壞死因子α和IL-1β的表達(dá)[44]，可能有助于改善胰島素抵抗。β氨基丙腈（BAPN）在防止脂連蛋白和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的下調(diào)以及在抑制SOCS-3和二肽基肽4（DPP4）的水平[45]方面起到重要作用。

3.3 與此同時，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)胰島素抵抗與糖尿病的治療也可能與調(diào)節(jié)SOCS-3信號通路相關(guān)

已有研究表明針刺后三里和中脘能夠調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路，增強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而改善胰島素抵抗[46]。白芍總苷作為白芍有效成分重要組成部分，其部分抑制腎組織JAK/STAT信號通路的激活，與白芍改善糖尿病大鼠早期腎損害有關(guān)[47]?？喙峡傇碥胀ㄟ^下調(diào)SOCS-3、JNK mRNA和蛋白的表達(dá)量，增強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，改善胰島素抵抗[48]。蒲黃總黃酮能降低2型糖尿病大鼠血漿IL-6和骨骼肌組織SOCS-3水平，改善其胰島素敏感性[49]。李曉等[50]研究表明，黃芪能通過抑制SOCS-3水平、提高瘦素水平來改善飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠瘦素抵抗和胰島素抵抗?fàn)顩r。成藥復(fù)方魚腥草顆粒能降低尿白蛋白，24 h尿蛋白定量及粘連蛋白的分泌，并通過調(diào)節(jié)JAK-STAT相關(guān)基因表達(dá)，改善糖尿病腎損傷[51]。柴苓調(diào)肝顆粒[52]、丹蛭降糖膠囊[53]等成藥能夠通過抑制SOCS-3水平，調(diào)節(jié)脂代謝和葡萄糖代謝水平。抵當(dāng)芪桂湯能夠降低高脂高糖飲食合并STZ誘導(dǎo)胰島素抵抗大鼠血清抵抗素含量，進(jìn)而改善胰島素抵抗，達(dá)到預(yù)防糖尿病的目的[54]。益腎膠囊可能上調(diào)SOCS-3表達(dá)，抑制TGF-β1過表達(dá)，對腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)有一定抑制作用，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。相比于基因敲除及其他靶向藥物對與SOCS-3信號通路的調(diào)節(jié)，中醫(yī)藥副作用少，方便經(jīng)濟(jì)，更易于在臨床的推廣。

綜上，SOCS-3能夠由STAT5b、胰島素等誘導(dǎo)產(chǎn)生，并通過以下幾種機(jī)制介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生：（1）SOCS-3與STAT5b競爭性結(jié)合于IR，抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化水平，增加其蛋白降解，干擾胰島素作用的發(fā)揮；（2）SOCS-3能夠負(fù)反饋?zhàn)饔糜贘AK2/STAT3的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制該信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)瘦素抵抗和胰島素抵抗發(fā)生。隨著對其研究的不斷深入，SOCS-3有希望成為2型糖尿病的治療的潛在治療靶點(diǎn)。雖然通過干預(yù)SOCS-3信號通路來治療胰島素抵抗和糖尿病的研究越來越多，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了一些新的潛在的靶向藥物，但由于潛在的副作用，在臨床實(shí)踐中尚不能廣泛推廣。此外，中藥已被證明調(diào)節(jié)SOCS-3信號通路的表達(dá)的作用，而中草藥治療糖尿病在臨床實(shí)踐中，價格低廉，療效確切，副作用很少，應(yīng)加以重視及推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-07-10）