陳如月 唐韓云 陳 青 馮雅君 沈蕓妍 徐勤英 朱 赟 朱雪明 李曉忠

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科（江蘇蘇州 215025）

81例兒童造血干細胞移植后泌尿系損傷臨床分析

陳如月 唐韓云 陳 青 馮雅君 沈蕓妍 徐勤英 朱 赟 朱雪明 李曉忠

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科（江蘇蘇州 215025）

目的探討兒童造血干細胞移植后泌尿系損傷的病因、病理以及治療和預后。方法回顧分析81例行造血干細胞移植患兒的臨床資料，并復習相關文獻。結(jié)果在81例患兒中，男50例、女31例，年齡8個月～17歲。腎前性損傷30例（37%），予積極補液等對癥治療后即恢復。腎性損傷9例（11.1%），其中4例放棄或轉(zhuǎn)院，預后不詳；其余5例行腎活檢明確病理，經(jīng)積極對癥、對因治療后，4例肌酐以及腎小球濾過率均恢復正常，但在長期隨訪中，1例因原發(fā)疾病復發(fā)、干細胞再輸注合并腎衰竭死亡，其余3例進入慢性腎臟??；1例合并腎臟血栓性微血管病進入慢性透析。腎后性損傷包括出血性膀胱炎23例（28.4%）和泌尿道感染13例（16.0%），予大量補液、堿化尿液以及抗感染等治療后，短期內(nèi)多恢復，預后良好。結(jié)論造血干細胞移植后泌尿系損傷分為腎前性、腎性及腎后性，其中腎性損傷多復發(fā)。

造血干細胞移植; 移植物抗宿主病; 腎毒性藥物; 移植后血栓性微血管病; 兒童

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)疾病的有效治療手段。近年來，隨著HSCT的廣泛應用，移植后泌尿系損傷的報道也逐漸增多，包括急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）、移植相關性血栓性微血管?。╰ransplantation associated thrombotic microangiopathy，TA-TMA）、出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）等?，F(xiàn)回顧81例HSCT患兒的臨床資料，并對其泌尿系損傷發(fā)病機制、腎活檢病理、治療及預后進行討論分析。

1 臨床資料

收集蘇州大學附屬兒童醫(yī)院血液科2014年1月至2015年12月間HSCT患兒的臨床資料。其中，男50例、女31例，移植時中位年齡7.3歲（8個月～17歲）。81例患兒中，腎前性損傷30例（37%）。除了原發(fā)性疾病臨床表現(xiàn)外，多無其他表現(xiàn)，僅為肌酐、尿素、尿酸及腎小球濾過率等腎功能指標輕度異常，以尿素、尿酸升高為主。經(jīng)早期積極停用或減量腎毒性藥物，大量補液等對癥處理后，短期內(nèi)均恢復，預后良好。

腎性損傷9例（11.1%），其中4例放棄或轉(zhuǎn)院，預后不詳。其余5例行腎臟穿刺活檢。5例患兒中，3例在移植后100天內(nèi)發(fā)生AKI，pRIFLE分期2～3期，在積極的降壓、利尿和糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療后肌酐、尿素、尿酸以及腎小球濾過率恢復正常。但在長期隨訪中，1例患兒因血液系統(tǒng)疾病復發(fā)，再次行干細胞輸注后發(fā)生腎衰竭，自動出院后死亡；2例有反復蛋白尿（+），通過簡易Schwartz公式[1]估算eGFR分別進入CKD1～2期；1例患兒在移植后4個月出現(xiàn)腎損傷，積極對癥對因治療后腎功能治療恢復，但長期隨訪反復蛋白尿（++），估算eGFR進入CKD2期；1例患兒移植前血肌酐即有升高，移植后進一步加重，合并腎臟血管性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）進入慢性終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD），見表1。5例腎活檢免疫熒光可見表現(xiàn)不同程度的IgG、IgA、IgM、C3、C1q等陽性沉積于小血管壁或腎小球系膜區(qū)及血管袢（表2，圖1）；光鏡示輕至重度的系膜增生或膜增生性改變，小管有不同程度的上皮細胞變性或/和小管間質(zhì)淋巴細胞浸潤，2例可見小血管壁增厚、腔內(nèi)微血栓形成（圖2）。

圖1 腎活檢免疫熒光結(jié)果

表1 5例移植前、治療前后的腎功能實驗室指標

表2 腎活檢免疫熒光結(jié)果

圖2 腎活檢光鏡病理檢查

腎后性損傷36例，包括出血性膀胱炎23例（28.4%）和泌尿道感染13例（16.0%）。其中8例行尿病原學檢查：屎腸球菌4例、大腸埃希菌1例及BK多瘤病毒(BK polyomavirus) 3例。予大量補液、堿化尿液以及抗感染等治療后，短期內(nèi)多恢復，預后良好。

2 討論

HSCT后泌尿系損傷分為腎前性、腎性及腎后性3個方面，考慮與移植物抗宿主?。℅VHD）、腎毒性藥物及移植后并發(fā)癥等多重因素共同作用所致。

腎前性損傷主要與腎灌注不足相關，利尿劑的過度應用引起腎性失液以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等所致腎自主調(diào)節(jié)受損。急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）通過損傷皮膚胃腸道等導致液體丟失[2]。通過損傷肝竇內(nèi)皮細胞、激活肝星形細胞，導致門靜脈高壓[3]，即肝靜脈閉塞綜合征（hepatic vein occlusion syndrome，HOVD）進一步引起腎血流灌注不足。預處理中大劑量放化療、受損組織分泌的細胞因子、體內(nèi)微生物分泌物破壞黏膜屏障以及移植過程中使用的藥物、供者移植物植入過程等激活內(nèi)皮細胞，損傷毛細血管壁，導致毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS），引起血容量不足[4]。

HSCT后的腎性損傷的病因包括慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft versus host disease，cGVHD）、腎毒性藥物的應用、感染以及原發(fā)疾病復發(fā)等。一些小鼠移植物抗宿主病模型中發(fā)現(xiàn)，移植后腎臟組織出現(xiàn)多個BV家族的多克隆的T細胞增生，未出現(xiàn)引起GVHD的單克隆或寡克隆的T細胞增生[5]。腎臟是否為GVHD的靶器官，仍有爭議。HSCT后患者腎活檢關于腎小球、腎小管、腎周毛細血管CD3+T細胞浸潤的報道比較多見[6]。本組5例腎活檢患兒中，3例光鏡下可見腎間質(zhì)明顯淋巴細胞浸潤，5例免疫熒光均可見陽性熒光沉積于小血管壁及系膜區(qū)，其機制考慮與cGVHD有一定的相關性。

許多報道認為應用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitors，CNI)如環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)是導致AKI的主要因素[7]。CsA可升高血管收縮因子，降低血管舒張因子，造成腎小球入球動脈的收縮，從而導致腎功能和腎小管的急性損傷，這種血管收縮與CsA劑量呈依賴性，一般發(fā)生在血CsA濃度高峰后的2周左右[8]。故定期檢測血CsA濃度，及時調(diào)整劑量，可緩解AKI的發(fā)生及進展。除了免疫抑制劑類，一些預防感染的藥物如氟康唑、萬古霉素、磺胺類藥物等也可致腎功能不全。

腎臟病理包括腎小球、腎小管以及腎血管等。腎小球病變包括膜性病變、微小病變、FSGS以及IgA腎病等，主要表現(xiàn)為：腎小球膜溶解，膜基質(zhì)擴大，毛細血管增寬，內(nèi)皮損傷脫落，纖維蛋白沉積，其發(fā)生多認為與cGVHD相關[9,10]，主要以T細胞為中心所介導的體液免疫紊亂，包括炎癥因子的釋放以及B細胞過度活化[11]，但具體機制尚未明確。HSCT后GVHD相關的腎性病變多以腎小球改變?yōu)橹?，單獨的腎小管病變報道不多，如腎小管間質(zhì)性腎炎[12]。HSCT后典型的腎血管病變有TA-TMA，其病理學主要表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細胞損傷，激活局部凝血系統(tǒng)導致微血栓形成和纖維素沉積。許多報道發(fā)現(xiàn)TA-TMA與aGVHD明顯相關。免疫抑制劑如CsA、FK506等可以通過增加血栓素A2的合成和減少前列腺素（PGI2）生成促進內(nèi)皮組織促凝血改變[13]。此外，移植類型的差異，高劑量的放化療，感染，HOVD等均為TA-TMA的風險因素[14]。本研究中2例腎活檢光鏡下可見小血管壁增厚、管腔閉塞、血管腔內(nèi)微血栓形成，符合上述描述特點。

HSCT后腎性損傷予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF、FK506以及利尿、降壓等對癥治療后，可恢復，但長期隨訪多復發(fā)。其療效與腎臟病理、原發(fā)疾病復發(fā)、造血干細胞再輸注及藥物應用相關。許多報道血漿置換治療TA-TMA效果較差[15]，調(diào)整免疫抑制劑及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對TA-TMA有一定的療效。預后與病情輕重有關，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、使用CsA 或FK506、移植后120天內(nèi)即出現(xiàn)TMA者預后較差[16]。關于cGVHD相關的NS，有報道認為：若為微小病變，以糖皮質(zhì)激素治療為主；若為膜性腎病，在糖皮質(zhì)激素的基礎上，聯(lián)合MMF、FK506等能獲得良好的臨床療效[17]。本研究5例腎活檢患兒中，4例肌酐以及腎小球濾過率均恢復正常。但長期隨訪，1例因原發(fā)疾病復發(fā)、干細胞再輸注合并腎衰竭死亡，其余3例進入CKD1～2期；1例合并腎臟TMA進入慢性透析，為慢性終末期腎臟?。‥SRD），預后較差。

腎后性損傷主要包括出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）和尿路感染。HSCT后HC的發(fā)病率高達7%～68%[18]。一般把移植后4周內(nèi)發(fā)生的HC定義為急性HC，多認為與血小板減少及藥物毒性[19]有關；移植后4周以后發(fā)生的HC定義為遲發(fā)型HC，多認為與病毒感染[20]和GVHD[21]有關。兒童HSCT發(fā)生HC的高危因素有：移植年齡＞6歲、伴有CMV感染、aGVHD陽性[22]。關于HSCT后尿路感染的報道不多，由于大劑量的放化療、粒細胞缺乏、免疫重建耗時、應用免疫抑制劑等導致免疫功能低下，容易感染。本研究中尿路感染的發(fā)生率為16%，8例行尿病原學檢查：屎腸球菌（4）、大腸埃希菌（1）及BK病毒（3）。

HCST后泌尿系損傷可分為腎前性、腎性及腎后性3個方面，其發(fā)病機制可能與GVHD、腎毒性藥物的干預以及移植后并發(fā)癥等相關。腎活檢可明確病理，對于病因分析、指導治療和判斷預后有著重要意義。在積極的對癥、對因治療后可恢復，但長期隨訪，腎性損傷多發(fā)展為CKD。

[1] Grubb A, Nyman U, Bjork J, et al. Simple cystatin C-based prediction equations for glomerular fi ltration rate compared with the modification of diet in renal disease prediction equation for adults and the Schwartz and the Counahan-Barratt prediction equations for children [J]. Clin Chem, 2005, 51(8)： 1420-1431.

[2] Li JM, Giver CR, Lu Y, et al. Separating graft-versusleukemia from graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. Immunotherapy, 2009, 1(4)： 599-621.

[3] Coppell JA, Richardson PG, Soiffer R, et al. Hepatic venoocclusive disease following stem cell transplantation：incidence, clinical course, and outcome [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2010, 16(2)： 157-168.

[4] 杜振蘭, 陳鵬, 羅榮牡, 等. 兒童造血干細胞移植相關毛細血管滲漏綜合征3例分析并文獻復習[J]. 國際兒科學雜志, 2014，41(4)： 450-454.

[5] 符粵文, 吳德沛, 陳峰, 等. 單倍型骨髓移植小鼠移植物抗宿主病模型的建立及移植物抗宿主病靶器官T細胞受體克隆檢測[J]. 鄭州大學學報(醫(yī)學版), 2009, 44(6)：1171-1175.

[6] Mii A, Shimizu A, Kaneko T, et al. Renal thrombotic microangiopathy associated with chronic graft-versushost disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. Pathol Int, 2011, 61(9)： 518-527.

[7] 包宇實, 解汝娟, 王玫, 等. 急性白血病患者異基因造血干細胞移植后急性腎損傷的臨床分析[J]. 中華器官移植雜志, 2010, 31(10)： 618-620.

[8] Issa N, Kukla A, Ibrahim HN. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity： a review and perspective of the evidence [J]. Am J Nephrol, 2013, 37(6)： 602-612.

[9] Hingorani S. Chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation： epidemiology, pathogenesis, and treatment [J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(7)： 1995-2005.

[10] Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, et al. Nephrotic syndrome after hematopoietic cell transplantation： do glomerular lesions represent renal graft-versus-host disease? [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1(4)： 685-694.

[11] 陳瑤, 黃曉軍, 張曉輝, 等. 異基因造血干細胞移植后并發(fā)腎病綜合征的單中心臨床分析[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2011, 50(7)：572-575.

[12] 侯麗君, 徐景勃, 何志國, 等. 異基因造血干細胞移植后腎臟慢性移植物抗宿主病的特征[J]. 中國組織工程研究與臨床康復, 2007, 11(33)： 6688-6689.

[13] Daly AS, Xenocostas A, Lipton JH. Transplantationassociated thrombotic microangiopathy： twenty-two years later [J]. Bone Marrow Transplant, 2002, 30(11)： 709-715.

[14] 韓悅, 吳德沛, 阮長耿. 造血干細胞移植相關的血栓性微血管病研究進展[J]. 中華血液學雜志, 2007, 28(8)： 574-576.

[15] 趙新菊, 連立超, 韋洮, 等. 血漿置換治療不同病因血栓性微血管病的效果觀察[J]. 中國血液凈化, 2014, 13(2)：85-89.

[16] Qu L, Kiss JE. Thrombotic microangiopathy in transplantation and malignancy [J]. Semin Thromb Hemost, 2005, 31(6)： 691-699.

[17] 肖毅, 張義成, 張東華, 等. 異基因造血干細胞移植后慢性移植物抗宿主病相關性腎病綜合征[J]. 中國血液流變學雜志, 2007, 17(1)： 58-60.

[18] Miodosky M, Abdul-Hai A, Tsirigotis P, et al. Treatment of post-hematopoietic stem cell transplantation hemorrhagic cystitis with intravesicular sodium hyaluronate [J]. Bone Marrow Transplant, 2006, 38(7)： 507-511.

[19] Yaghobi R, Ramzi M, Dehghani S. The role of different risk factors in clinical presentation of hemorrhagic cystitis in hematopoietic stem cell transplant recipients [J]. Transplant Proc, 2009, 41(7)： 2900-2902.

[20] Mischitelli M, Fioriti D, Anzivino E, et al. Viral infection in bone marrow transplants： is JC virus involved? [J]. J Med Virol, 2010, 82(1)： 138-145.

[21] 劉蓓, 吳曉雄,王志紅, 等. 造血干細胞移植后出血性膀胱炎的相關因素分析[J]. 中華損傷與修復雜志(電子版), 2010, 5(3)： 326-331.

[22] 徐宏貴, 方建培, 黃紹良, 等. 小兒造血干細胞移植后出血性膀胱炎的臨床特征與危險因素分析[J]. 中國實用兒科雜志, 2005, 20(11)： 659-662.

Clinical analysis of 81 children with urinary system injury after hematopoietic stem cell transplantation

CHEN

Ruyue, TANG Hanyun, CHEN Qing, FENG Yajun, SHEN Yunyan, XU Qinying, ZHU Yun, ZHU Xueming, LI Xiaozhong
（Department of Nephrology Rheumatology and Immunology，Children’s Hosptial of Soochow University，Suzhou 215000, Jiangsu，China）

ObjectivesTo investigate the etiology, renal pathology, treatment, and prognosis of children’s urinary system injury after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).MethodsClinical data of 81 children with urinary dysfunction after HSCT admitted to the Hematology Department in Children’s Hospital of Soochow University were analyzed, and relevant literatures were reviewed.ResultsIn 81 cases (50 males and 31 females), the age ranges from 8 months to 17 years old. Thirty cases (37%) with prerenal injury were recovered after active rehydration and other symptom speci fi c treatment. There were 9 (11.1%) children with renal injury, four cases were given up therapy or transferred to other hospitals, thus lead to an unknown prognosis. Kidney biopsy was performed in the remaining fi ve cases for pathological investigation. After active symptom-spei fi c and etiology-based treatment, serum creatinine and glomerular fi ltration rate of four cases return to normal. But in the long-term follow-up，one case died of recurrence of primary disease, reinfusion of hematopoietic stem cell combined with renal failure. The remaining 3 patients were with chronic kidney disease (CKD). One case with renal thrombotic microangiopathy was in the chronic dialysis. Postrenal renal injuries were mainly hemorrhagic cystitis (28.4%) and urinary tract infection (16%). After a large dose of rehydration, urine alkalization and anti-infection therapy, they were recovered in the short term with a good prognosis.ConclusionsUrinary injury after HSCT is mainly divided into three categories： prerenal, renal and postrenal, in which renal injury is prone to frequent recurrence.

hematopoietic stem cell transplantation; graft-versus-host disease; nephrotoxic drugs; transplantassociated thrombotic microangiopathy; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.006

2016-10-17)

(本文編輯：鄒 強)

國家自然科學基金資助項目（No. 81370787）；江蘇省臨床醫(yī)學科技專項（No. SBL2014030237）

李曉忠 電子信箱：xiaozhonglicn@yeah.net