徐倩玥綜述 余 紅審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科（上海 200092）

·文獻(xiàn)綜述·

嗜酸性粒細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用與機(jī)制

徐倩玥綜述 余 紅審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科（上海 200092）

特應(yīng)性皮炎（AD）是慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。已有大量研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）與AD發(fā)病有重要關(guān)聯(lián)。EOS主要在由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)分泌的細(xì)胞因子和趨化因子的作用下，活化、分化和增長，從骨髓和血液中遷移到真皮層，分泌顆粒蛋白、細(xì)胞因子等炎癥遞質(zhì)，造成膠原沉積和皮膚增厚等改變。文章概述了EOS在AD發(fā)病中的主要作用與機(jī)制，以期對(duì)AD的發(fā)病有更深入的認(rèn)識(shí)，也望對(duì)新藥研發(fā)提供思路。

特應(yīng)性皮炎； 嗜酸性粒細(xì)胞； 發(fā)病機(jī)制； Th2細(xì)胞； 細(xì)胞因子類

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。過去的30年里，全球特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率呈顯著增長，目前發(fā)達(dá)國家患病率約10%～20%[1]，在我國1～7歲兒童中的患病率為12.94%[2]。嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎會(huì)使患者的生活質(zhì)量受到很大影響，比如劇烈瘙癢而無法入眠等。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為，皮膚屏障破壞促進(jìn)了外界抗原的刺激，主要激活Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生了一系列細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-5、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、IL-4、IL-13、IL-25等[3]。這些細(xì)胞因子在嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）的增長、活化和分化中起到重要作用。特應(yīng)性皮炎患者外周血和皮損處的EOS及其分泌的顆粒蛋白和細(xì)胞因子的數(shù)量均有所增加，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1 嗜酸性粒細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎中的作用

伊紅染料結(jié)合堿性顆粒蛋白形成的紅色斑點(diǎn)是EOS區(qū)別于其他白細(xì)胞的重要特征[4]。EOS具有抵抗病原體感染的作用，比如能在皮膚中產(chǎn)生胞外DNA誘捕網(wǎng)（extracellular DNA traps，EET）殺滅病原菌；EOS在趨化因子等的作用下從骨髓和血液中遷移到炎癥反應(yīng)部位，分泌一系列炎性和促纖維化的遞質(zhì)，包括細(xì)胞毒性顆粒蛋白、細(xì)胞因子、酶、脂質(zhì)遞質(zhì)、氧化代謝產(chǎn)物、白三烯等，引起特應(yīng)性皮炎的免疫病理損傷，并啟動(dòng)組織的修復(fù)反應(yīng)和組織重構(gòu)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原，導(dǎo)致膠原沉積和皮膚增厚，加速特應(yīng)性皮炎進(jìn)展；EOS還能分泌與肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等細(xì)胞激活和功能相關(guān)的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)特應(yīng)性皮炎的免疫反應(yīng)；EOS與特應(yīng)性皮炎的瘙癢可能有一定間接聯(lián)系[5]。

食物、花粉、塵螨、微生物等的致敏，會(huì)引起血液中EOS的增加，并與特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究以特應(yīng)性皮炎積分（SCORAD）作為評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在重度特應(yīng)性皮炎患者中，EOS的數(shù)量高于輕至中度患者[6]。有學(xué)者認(rèn)為，EOS可作為特應(yīng)性皮炎食物過敏的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，血液中EOS增多是重癥特應(yīng)性皮炎的危險(xiǎn)因素之一[7]。

近來發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus，SA）在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病和慢性化中起到重要作用，并與EOS有一定關(guān)聯(lián)。SA主要產(chǎn)生腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）、A蛋白（protein A，PtA）和中毒休克綜合征毒素等三種外毒素，具有超抗原特性，有減少EOS凋亡，誘導(dǎo)EOS脫顆粒，釋放細(xì)胞毒性顆粒蛋白的作用。此外，SA肽聚糖（peptidoglycan，PGN）能上調(diào)細(xì)胞表面相關(guān)受體的表達(dá)，刺激EOS活化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者的皮損處有大量EOS相關(guān)的CD48的表達(dá)，CD48是一種糖基磷脂酰肌醇靶受體，屬于CD2家族，SA及其外毒素能增強(qiáng)EOS表達(dá)CD48以及EOS的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，CD48在EOS脫顆粒、釋放IL-10、IL-8等炎癥遞質(zhì)中起到重要作用，被認(rèn)為是新的特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的治療靶點(diǎn)[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，EOS能表達(dá)SA相關(guān)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR），包括核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2）和Toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）[10]。在真皮成纖維細(xì)胞與EOS共培養(yǎng)時(shí)，SA通過NOD2/TLR2作用使得EOS產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子，成纖維細(xì)胞上的細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)增加，造成特應(yīng)性皮炎炎性皮損[11]。

2 嗜酸性粒細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用機(jī)制

2.1 影響EOS生成的細(xì)胞因子

EOS來源于骨髓造血干細(xì)胞，在血細(xì)胞生成過程中，髓樣祖細(xì)胞生成CD34+ IL-5Rα+ EOS祖細(xì)胞，其分化受到IL-3、GM-CSF和IL-5的影響[3]。其中IL-5是最具EOS特異性的細(xì)胞因子。Th2通過調(diào)節(jié)EOS生長因子IL-5，促進(jìn)EOS合成、抑制其凋亡，對(duì)于EOS的增殖、活化和趨化有重要作用。IL-5基因敲除的小鼠模型中，特應(yīng)性皮炎皮損處EOS的浸潤減少并且表皮與真皮的增厚減少。治療有研究將IL-5抗體美泊利單抗（Mepolizumab）用于特應(yīng)性皮炎患者，其減少了血液中EOS的數(shù)量，但臨床效果卻并不明顯[12]，還有待進(jìn)一步的探究。

2.2 趨化嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥遞質(zhì)

在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病中，各種細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和EOS自身等都能產(chǎn)生趨化EOS的炎癥遞質(zhì)，從而使EOS從血液向真皮層遷移，加劇特應(yīng)性皮炎皮損 (圖1) 。

2.2.1 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子 EOS趨化因子（eotaxin，Eot）能使EOS向炎癥反應(yīng)區(qū)遷移。趨化因子是相對(duì)分子質(zhì)量為8 000～10 000的小蛋白質(zhì)，與白細(xì)胞的選擇和遷移有關(guān)。目前認(rèn)為，Eot家族主要分為eotaxin -1/CCL11、eotaxin -2 /CCL24和 eotaxin -3/ CCL26三類。大量細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞以及EOS自身都能合成Eot-3，其又能被IL-4和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等刺激產(chǎn)生[13]。這三類Eot都能結(jié)合并激活EOS趨化因子受體3（CCR3），即EOS膜上的G蛋白耦聯(lián)受體，從而誘導(dǎo)EOS脫顆粒和上調(diào)黏附分子的表達(dá)，抑制Eot和CCR3已成為藥物研發(fā)的新位點(diǎn)。

圖1 趨化EOS的炎癥遞質(zhì)在AD發(fā)病中的機(jī)制圖

2.2.2 CCL5/RANTES CCL5/RANTES是EOS和淋巴細(xì)胞等的趨化因子，也可由EOS自身分泌產(chǎn)生，能介導(dǎo)EOS浸潤真皮成纖維細(xì)胞層，對(duì)于急性和慢性皮損都有作用。另外，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在受到搔抓后，會(huì)產(chǎn)生促炎因子TNF-α等，在TNF-α或IFN-γ的介導(dǎo)下會(huì)增加CCL5的產(chǎn)生[14]。

2.2.3 半乳糖凝集素-9 研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-9（galectin-9，Gal-9）在特應(yīng)性皮炎患者的外周血和皮損處均高于正常對(duì)照組，且與皮損面積和嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。Gal-9主要來源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞，具有趨化EOS的作用，還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的平衡，降低Th1和Th17細(xì)胞并增加Th2的數(shù)目，從而加重特應(yīng)性皮炎，抑制Gal-9有望成為治療特應(yīng)性皮炎的一種新方法。

2.2.4 IL-4和IL-13 Th2細(xì)胞因子IL-13和IL-4，通過誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)EOS遷移到炎癥反應(yīng)處的關(guān)鍵因子。IL-4和IL-13能上調(diào)成纖維細(xì)胞合成膠原，并能通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1），從而將EOS遷移至炎癥反應(yīng)處，起到間接促進(jìn)膠原沉積的作用[3]。

2.2.5 IL-31和IL-33 IL-31是新發(fā)現(xiàn)的Th2細(xì)胞因子，IL-31的過表達(dá)會(huì)引起瘙癢和特應(yīng)性皮炎皮損，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)EOS自身也能分泌大量IL-31，甚至超過CD4+Th細(xì)胞分泌IL-31的數(shù)量，SA產(chǎn)生的SEB能誘導(dǎo)IL-31的分泌[16]。IL-33是IL-1家族中的一員，包括IL-1β和IL-18[17]，兩者皆在特應(yīng)性皮炎炎癥受損處發(fā)現(xiàn)。EOS表達(dá)IL-31的受體A（IL-31 receptor A，IL-31RA）和IL-33的受體ST2。IL-31RA和ST2在真皮成纖維細(xì)胞的表面也有表達(dá)。IL-31作用于IL-31RA，從而趨化EOS，這一作用與誘導(dǎo)EOS表面表達(dá)黏附分子CD18有關(guān)，也與CCL26的釋放增加有關(guān)[16]。 研究發(fā)現(xiàn)，IL-31和IL-33在EOS與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)能刺激兩者分泌數(shù)以百倍的促炎因子IL-6和特應(yīng)性皮炎相關(guān)的趨化因子CXCL1、CXCL8、CXCL10、CCL2和CCL5[18]。其中，EOS被發(fā)現(xiàn)是釋放CCL5的主要來源，而成纖維細(xì)胞是IL-6、CCL2、CXCL1、CXCL8和CXCL10的主要來源。在IL-31和IL-33的刺激下，EOS和成纖維細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)有所上調(diào)，參與EOS的活化和黏附以及IL-6等趨化因子的釋放。IL-31和IL-33有望成為治療特應(yīng)性皮炎的新靶點(diǎn)。

2.2.6 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP） TSLP在過敏性炎癥反應(yīng)中有重要作用，主要由非造血細(xì)胞生成，也可由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌。TSLP能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13等的產(chǎn)生。TSLP能誘導(dǎo)L-plastin磷酸化，在特應(yīng)性皮炎中有所增加，并促進(jìn)EOS的遷移，可能是通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號(hào)通路起作用[19]。作用于TSLP和L-plastin的藥物有望成為過敏性疾病的新靶點(diǎn)。

2.3 嗜酸性粒細(xì)胞的分泌產(chǎn)物

成熟EOS的顆粒中儲(chǔ)存有細(xì)胞毒性顆粒蛋白，以及一系列的細(xì)胞因子、趨化因子、酶和生長因子等，EOS也能通過激活釋放新合成的遞質(zhì)等。

2.3.1 顆粒蛋白 EOS顆粒內(nèi)包含許多陽離子蛋白，其中主要由四種蛋白組成：位于核心的主要堿性蛋白（major basic protein，MBP），四周包圍的EOS過氧化物酶（eosinophil peroxidise，EPO）、EOS來源神經(jīng)毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN）和EOS陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）。血清和尿液中EOS顆粒蛋白的測定，逐漸成為反映特應(yīng)性皮炎患者炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[4]。其中，ECP是一種核糖核酸酶，具有細(xì)胞毒性、神經(jīng)毒性，促纖維化、免疫調(diào)節(jié)功能，以及直接對(duì)抗寄生蟲、細(xì)菌和病毒感染等作用。無論是成人還是兒童特應(yīng)性皮炎，ECP水平均有升高，常被用來監(jiān)測特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的活動(dòng)程度。ECP與臨床癥狀嚴(yán)重程度高度相關(guān)，比如苔癬樣變、睡眠不足、紅斑、丘疹、瘙癢和抓痕等，且高于與血清總IgE水平的相關(guān)程度[20]。另外，EOS能產(chǎn)生EET，主要由線粒體DNA和ECP、MBP等顆粒蛋白共同組成，能結(jié)合并殺死病原菌，在感染性皮膚病和免疫性皮膚病中皆有發(fā)現(xiàn)，但其具體作用機(jī)制仍不明確[21]。

2.3.2 IL-12 在特應(yīng)性皮炎炎癥反應(yīng)急性期，由Th2細(xì)胞主導(dǎo)，進(jìn)入慢性期后，則由Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)為主。EOS的產(chǎn)物IL-12能促進(jìn)Th2細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而使疾病慢性化[22]。

2.3.3 白三烯C4 已有研究發(fā)現(xiàn)，EOS能產(chǎn)生白三烯C4（leukotriene C4，LTC4），LTC4能通過半胱氨酰白三烯受體2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CysLT2R）直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成膠原纖維，并能促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子，包括IL-6和GM-CSF等，間接促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[23]，阻斷LTC4和CysLT2R有望對(duì)特應(yīng)性皮炎的皮膚增厚有改善作用。

2.3.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 有研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者血清中的BDNF顯著增高，并與疾病的活動(dòng)程度、血清ECP水平以及血清總IgE相關(guān)，BDNF可能起到調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫的作用，與Th2細(xì)胞無關(guān)，主要是通過EOS介導(dǎo)，EOS能釋放并生成BDNF，BDNF又能誘導(dǎo)EOS的趨化并抑制EOS的凋亡。特應(yīng)性皮炎患者的EOS上表達(dá)的BDNF的受體也明顯增加，包括全神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR以及酪氨酸激酶TrkB。BDNF能誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長，是否能對(duì)特應(yīng)性皮炎起到神經(jīng)生長作用仍有待進(jìn)一步研究[24]。

2.3.5 其他激活產(chǎn)物 許多細(xì)胞包括EOS激活后都能產(chǎn)生間質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（metalloproteinases tissue inhibitors，TIMPs），MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，TIMPs能抑制蛋白降解，兩者之間平衡的打破造成細(xì)胞外基質(zhì)降解或組織纖維化，加重特應(yīng)性皮炎[25]。另外，EOS激活還能新合成IL-4、TGF-β、TGF-α、IL-6、IL-10、IL-35、脂質(zhì)遞質(zhì)、線粒體DNA等[22]，刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)，加劇特應(yīng)性皮炎炎癥反應(yīng)。

2.4 嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)基因與信號(hào)通路

特應(yīng)性皮炎是基因異質(zhì)性的疾病，其中與EOS分化、活化、增殖、趨化等有關(guān)的基因以及與EOS分泌產(chǎn)物相關(guān)的基因都與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病有一定程度的關(guān)聯(lián)。例如編碼EOS顆粒蛋白的基因的變異被認(rèn)為在過敏性疾病的發(fā)病中有重要作用。ECP基因的非同義多態(tài)性被認(rèn)為與過敏癥狀有關(guān)，此基因的3’UTR的多態(tài)性與ECP的組成成分有關(guān)[26]；可也有研究卻發(fā)現(xiàn)編碼EOS顆粒蛋白的基因的變異在特應(yīng)性皮炎致病中并無作用[27]，有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探究。近來有研究發(fā)現(xiàn)在特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病中EOS表達(dá)的G蛋白耦聯(lián)受體EMR1和EMR3基因有所增加，但其具體作用并不完全清楚，另外，CCR3基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)在特應(yīng)性皮炎中也有所增加[28]，在EOS趨化中起作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號(hào)通路在特應(yīng)性皮炎等炎癥性皮膚病中過表達(dá)，許多炎癥細(xì)胞包括EOS、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等都能通過此通路激活，IL-4能誘導(dǎo)B細(xì)胞中的JAK1和JAK3磷酸化，有研究證實(shí)JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）對(duì)于難治性特應(yīng)性皮炎有一定效果[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，在EOS與角質(zhì)形成細(xì)胞共培養(yǎng)并在IL-31的刺激下，EOS中的磷脂酰肌醇3-激酶及其下游分子蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase-Akt，PI3K/AKT），絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 mitogenactivated protein kinases，p38 MAPKs）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路被激活，EOS釋放一系列細(xì)胞因子和趨化因子，其中ERK通路能延緩EOS凋亡[30]。NF-κB、p38 MAPKs、ERK信號(hào)通路也被證實(shí)在NOD2/TLR2介導(dǎo)激活EOS中起作用[11]。阻斷EOS相關(guān)信號(hào)通路有望用于治療特應(yīng)性皮炎。

綜上所述，特應(yīng)性皮炎的病因復(fù)雜。EOS及其產(chǎn)物在特應(yīng)性皮炎外周血和皮損處的增多與浸潤早已被證實(shí)，與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。EOS及其相關(guān)產(chǎn)物及趨化因子等能作為特應(yīng)性皮炎活動(dòng)程度的指標(biāo)。EOS主要具有抵抗病原體、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以及組織纖維化與重構(gòu)的作用。然而EOS在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病中的具體機(jī)制仍未完全了解，比如Th2、Th1及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與EOS之間的相互作用，EOS分泌的顆粒蛋白具體致病機(jī)制，微生物感染與EOS之間的關(guān)系以及EOS相關(guān)的基因和信號(hào)通路等都有待更深入的研究。在EOS活化、增殖、趨化的任一環(huán)節(jié)影響EOS產(chǎn)生的藥物對(duì)臨床癥狀的改善都有望起到一定作用，了解其具體作用機(jī)制也對(duì)新藥物的研發(fā)提供了新思路。

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（本文編輯： 鄒 強(qiáng)）

Role and mechanism of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis

Reviewer: XU Qianyue, Reviser:YU

Hong
(Department of Dermatology, Xin Hua Hospital Af fi liated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200092，China)

Atopic dermatitis (AD) is a chronic and recurrent in fl ammatory skin disease. Multiple studies have demonstrated a significant correlation between the eosinophil (EOS) and AD. Th2 cells secret cytokines and chemokines mediating the activation, differentiation and growth of EOS. EOS is recruited from bone marrow and blood into the dermis, and releases granule proteins, cytokines etc., resulting in the deposition of collagen and fi brosis thickening. This article reviews the recent studies of the main role and mechanism of EOS in the pathogenesis of AD, aiming to a further understanding of this disease and provides insights for the development of new drugs.

atopic dermatitis; eosinophil; pathogenesis; Th2 cells; cytokines

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.016

2016-10-25）