李建明 丁勁松

（中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，長沙 410013）

基于多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抗腫瘤藥物研究進展

李建明 丁勁松

（中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，長沙 410013）

多胺是維持細胞生長分化等生命活動的必需物質(zhì)。腫瘤的增殖與細胞內(nèi)多胺水平密切相關(guān)，利用腫瘤細胞膜表面高表達的多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)介導(dǎo)多胺類似物和綴合物進入細胞，可耗竭細胞內(nèi)多胺并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。也可利用多胺聚陽離子的結(jié)構(gòu)特點進行基因遞送，提高外源基因的轉(zhuǎn)染效率。綜述了基于多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的多胺類似物，綴合物和基因遞送的癌癥治療研究進展，旨為以多胺結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物研究提供參考。

多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)；多胺類似物；多胺綴合物；腫瘤靶向；基因遞送

多胺是廣泛存在于生物體內(nèi)的脂肪族有機陽離子化合物。天然多胺包括腐胺（Putrescine，PUT），亞 精 胺（Spermidine，SPD） 和 精 胺（Spermine，SPM）（圖1-A），其對細胞增殖、分化、染色質(zhì)構(gòu)象維持、離子通道調(diào)節(jié)和細胞膜穩(wěn)定性維持等具有重要作用［1，2］。哺乳動物通過鳥氨酸-尿素循環(huán)生成多胺，鳥氨酸脫羧酶（Ornithine decarboxylase，ODC）和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，S-AdeMetDC）是多胺合成的限速酶［3］。在生理條件下，細胞內(nèi)多胺水平受其生物合成、代謝和細胞膜上多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（Polyamine transport system，PTS）的精密調(diào)控，維持細胞周期的正常運轉(zhuǎn)。在病理條件下，特別是腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，常伴隨多胺代謝異常［4］。腫瘤細胞的增殖需要細胞內(nèi)高多胺水平促進DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)合成和腫瘤組織血管生成，因而多胺合成酶活性上調(diào)，細胞膜上PTS高表達［5］。

PTS是一種特殊結(jié)構(gòu)的膜蛋白，腫瘤細胞膜上過表達的PTS可特異性地將外源多胺轉(zhuǎn)運入胞，以滿足腫瘤生長對多胺的旺盛需求。PTS不僅能轉(zhuǎn)運多胺物質(zhì)，還能轉(zhuǎn)運很多基于多胺結(jié)構(gòu)的分子。其對底物基本要求如下（圖1-B）：（1）具有2個及以上正氮原子；（2）氮原子周圍帶最大正電荷；（3）氮原子間最佳距離約為4個亞甲基長度；（4）具有非極性結(jié)構(gòu)且空間位阻?。?，7］。利用PTS對底物分子泛宿主性的特點，設(shè)計合成結(jié)構(gòu)多樣的多胺類似物和綴合物。這些化合物不具備天然多胺的生理功能，而是抑制多胺合成酶的表達、誘導(dǎo)多胺代謝酶的活性或競爭性阻礙癌細胞對外源性多胺的攝取，耗竭細胞內(nèi)多胺而誘導(dǎo)細胞凋亡［8］，是一種具有重要臨床應(yīng)用前景的抗腫瘤手段。此外，多胺骨架中氮原子攜帶正電荷，可與帶負電的生物大分子如DNA、RNA等結(jié)合，為腫瘤治療基因、多肽類大分子等藥物的入胞遞送提供了可能［9］。本文綜述了近年來多胺類似物、綴合物，以及基于多胺的基因遞送系統(tǒng)在抗腫瘤治療方面的研究進展，旨為基于多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抗腫瘤藥物的研究和設(shè)計提供參考。

圖1 天然多胺（A）及多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)底物結(jié)構(gòu)模型（B）

1 多胺類似物

1.1 端基對稱取代的多胺類似物

多胺類似物的合成最早是從天然多胺的端基對稱修飾開始的，最典型的是精胺和亞精胺的端基雙乙基化，如雙乙基異精胺［N1，N11-bis（ethyl）norspermine，BENSpm］，雙乙基精胺［N1，N12-bis（ethyl）spermine，BESpm］和雙乙基高精胺［N1，N14-bis（ethyl）homospermine，BEHSpm］（圖2-A）。它們可通過PTS的識別大量轉(zhuǎn)運入胞，抑制多胺合成酶ODC和S-AdeMetDC，同時上調(diào)精胺/亞精 胺-乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶（Spermidine/spermine N1-acetyltransferase，SSAT），快速耗竭細胞內(nèi)多胺而抑制腫瘤增殖［10］。此類化合物修飾鉑（Pt），鈀（Pd）等金屬離子后，可對細胞增敏，具有更強的DNA損傷效果［11］。大量研究表明，末端取代基大于乙基時，該類化合物的活性顯著下降；基于精胺修飾的4胺類似物的抗癌效果普遍優(yōu)于基于亞精胺修飾的3胺類似物；且具有3-3-3碳鏈骨架的化合物整體抗腫瘤活性高于3-4-3骨架結(jié)構(gòu)的化合物［12，13］。

圖2 多胺類似物的各代表化合物

將多胺中央碳鏈用雙鍵、三鍵或環(huán)烷基等部分代替，可得到第二代端基對稱取代的多胺類似物。這類化合物構(gòu)象或旋光性的改變會影響其與DNA的結(jié)合形式，使其抗癌活性表現(xiàn)出較大差異。如將BEHSpm中央丁烷部分用1，2-環(huán)丙烷取代后，其對前列腺癌DU145和DUPro細胞的IC50值降低了2倍以上，且順式結(jié)構(gòu)的抑癌效果要優(yōu)于反式結(jié)構(gòu)。但當(dāng)取代基增至四元環(huán)或五元環(huán)時（圖2-B），較大的空間位阻會使化合物活性顯著降低［14］。研究表明，多胺骨架碳-碳鏈的轉(zhuǎn)動自由度有利于其與DNA、RNA等生物大分子結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用，當(dāng)部分碳鏈旋轉(zhuǎn)受限時，會降低或完全喪失多胺類似物的抗癌特性［15］。

1.2 端基不對稱取代的多胺類似物

由于多胺骨架內(nèi)部和端基氮原子選擇性保護的問題，直到20世紀90年代才首次合成了端基不對稱取代的多胺類似物。它們具有更強的DNA結(jié)合力和細胞殺傷效果。最典型的是將BENSpm改性為N1-炔丙基-N11-乙基異精胺（N1-propargyl-N11-ethylnorspermine，PENSpm）或N1-（環(huán)丙基）-N11-乙基異精胺（N1-cyclopropyl-methyl-N11-ethylnorspermine，CPENSpm，圖2-C）后，具有更強的細胞周期毒性，且對SSAT有高度誘導(dǎo)效果，能更迅速地耗竭細胞內(nèi)多胺而誘導(dǎo)細胞凋亡［12］。當(dāng)BENSpm末端取代基由三元環(huán)增至七元環(huán)時，對SSAT誘導(dǎo)作用逐漸降低，對精胺氧化酶（Spermine oxidase，SMO）具有一定的誘導(dǎo)活性，產(chǎn)生過氧化氫而增強細胞氧化應(yīng)激。其中，七元環(huán)取代的BENSpm（N1-cycloheptylmethyl-N11-ethylnorspermin，CHENSpm）可影響非小細胞肺癌H157細胞的微管蛋白聚合并誘導(dǎo)細胞G2/M期阻滯［16，17］。

2 多胺綴合物

多胺綴合物是將抗腫瘤療效確切的藥物綴合多胺骨架結(jié)構(gòu)，通過PTS提高藥物的腫瘤靶向性。同時，多胺骨架帶有的正電荷可增加多胺綴合物與細胞內(nèi)DNA的相互作用，增強化合物對DNA的殺傷效果（圖3）。目前研究較廣泛的為萘酰亞胺類多胺綴合物。萘酰亞胺類化合物是一種抗腫瘤效果良好的DNA嵌入劑，但其具有骨髓抑制，神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)［18］。將此類化合物與二胺或三胺骨架結(jié)合，可提高其對腫瘤細胞的選擇性。研究表明，3-乙酰基-萘酰亞胺-精胺綴合物可誘導(dǎo)HepG2細胞產(chǎn)生大量活性氧簇，激活線粒體凋亡途徑，將細胞增殖阻滯于S期［19］。3，6-二硝基-萘酰亞胺-精胺綴合物可通過氫鍵和靜電作用插入DNA堿基對之間，阻礙DNA的損傷修復(fù)而誘導(dǎo)細胞凋亡，且其對白血病細胞（K562）、人乳腺癌細胞（MB-231）和肝癌細胞（7721）的活性優(yōu)于處于III期臨床實驗階段的萘酰亞胺類藥物氨萘非特（Amonafide）［20］。此外，許多具有平面剛性結(jié)構(gòu)的藥效團綴合多胺骨架后，也具有良好的腫瘤細胞選擇性。如蒽-高精脒綴合物Ant-4，4可阻滯HL-60細胞的G1-S期轉(zhuǎn)變［21］。卟啉-多胺系列綴合物可誘導(dǎo)HaCat和MCF-7細胞的程序性凋亡［22］。氮雜-亞精胺和苯并氮雜卓-精胺系列綴合物可高度親和PTS，抑制細胞對外源性多胺的攝取，對L1210細胞具有較好的抗增殖效果［23］。

圖3 多胺綴合物的構(gòu)效關(guān)系模型

目前研究得較成功的多胺綴合物為表鬼臼毒素（依托泊苷）鍵合精胺得到的化合物F14512，已進入II期臨床研究［24，25］。與母體化合物依托泊苷相比，F(xiàn)14512對PTS的選擇性和親和性較強，可顯著抑制白血病，肺癌和乳腺癌等多種癌細胞的增殖［26］。其他抗癌藥物偶聯(lián)多胺也顯示出良好的抗癌效果。如在喜樹堿（Camptothecin，CPT）C21位羧基引入精胺，亞精胺，高亞精胺等多胺側(cè)鏈，可改善CPT的水溶性并增加其與DNA拓撲異構(gòu)酶I的結(jié)合效力。其中，CPT-亞精胺綴合物具有較穩(wěn)定的DNA損傷效果，其對NCI-H460細胞的抗癌效果優(yōu)于其他鏈長的CPT-多胺綴合物［27］。研究表明，親水性的多胺骨架可提高藥物的水溶性，且調(diào)節(jié)多胺碳鏈長度可改變綴合物與DNA的結(jié)合位點和結(jié)合能力，對改善抗腫瘤活性化合物的溶解性和促凋亡效果具有較好的應(yīng)用前景。

3 作為基因遞送載體

基因治療是癌癥治療中一種強有力的手段，但外源基因進入機體后具有易被核酸酶（DNase I）降解和難以內(nèi)化進入癌細胞的缺點。正電性的多胺骨架可通過靜電作用與負電性的外源性基因相結(jié)合，穩(wěn)定DNA的二級和三級構(gòu)象并將其壓縮成多胺-DNA復(fù)合物，促進DNA的細胞內(nèi)化并保護其免受DNase I降解失活。此外，多胺也可偶聯(lián)殼聚糖，明膠和聚乙烯等高分子載體，制備包載DNA的多胺-陽離子納米粒，提高DNA的選擇性和轉(zhuǎn)染效率［28］。

3.1 多胺-DNA復(fù)合物

多胺結(jié)合DNA磷酸骨架后，可提高DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，形成的多胺-DNA復(fù)合物更易內(nèi)化進入細胞。在考察系列多胺類似物促進寡核苷酸（triplex-forming oligonucleotide，TFO）細胞攝取的研究中發(fā)現(xiàn)，MCF-7細胞對1，21-二胺-4，9，13，18-四氮雜二十一烷（1，21-diamino-4，9，13，18-tetraazahenicosane，3-4-3-4-3）-TFO復(fù)合物的攝取比游離TFO增加了近6倍。提示多胺類似物的雙乙基殘基和亞甲基橋結(jié)構(gòu)對TFO具有高親和力，二者可形成緊實的多胺-DNA復(fù)合物而有助于細胞攝?。?9］。多胺碳鏈的構(gòu)型和旋光性也會影響其與DNA的親和力。如立體異構(gòu)對二甲基精胺的DNA壓縮效果和損傷保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，與精胺和其他構(gòu)型的二甲基精胺相比，R，R-二甲基精胺具有較好的DNA壓縮效率，其形成的多胺-DNA復(fù)合物內(nèi)化入DU145細胞后可避免質(zhì)粒DNA損傷并降低細胞的氧化應(yīng)激效應(yīng)［30］。此外，利用刺激響應(yīng)型的多胺前藥壓縮DNA，可在腫瘤細胞中快速釋放多胺和治療基因，協(xié)同誘導(dǎo)細胞凋亡。如將BENSpm用可還原的二硫鍵合成雙（2-羥乙基）二硫化前藥（DSS-BEN），制備壓縮TNF-α編碼的質(zhì)粒DNA的復(fù)合物（圖4）。其可通過PTS內(nèi)化入胞并同時釋放BENSpm和質(zhì)粒DNA，降低B16F10和U2OS細胞內(nèi)的精胺和亞精胺水平，并上調(diào)細胞內(nèi)多胺代謝酶SSAT和SMO而誘導(dǎo)細胞凋亡。且DSS-BEN-DNA復(fù)合物的TNF-α基因轉(zhuǎn)染效率和細胞殺傷效果要顯著優(yōu)于無二硫鍵的BENSpm-DNA復(fù)合物［31］。

圖4 DSS-BEN-DNA復(fù)合物作用機理示意圖

3.2 多胺-聚陽離子納米粒

與病毒基因載體相比，聚乙烯亞胺（PEI）、殼聚糖和多聚賴氨酸等非病毒基因載體具有免疫原性低、安全好等特點，但這些陽離子聚合物的基因轉(zhuǎn)染效率較低，癌細胞選擇性較差。將此類材料修飾多胺后，制備載DNA的多胺-聚陽離子納米粒，可促進DNA的細胞攝取。同時粒子進入細胞后形成的陽離子酸性囊泡可通過質(zhì)子海綿效應(yīng)從溶酶體逃逸，在核定位信號的輔助下進入細胞核，增加DNA的轉(zhuǎn)染效果。親水性多胺和非病毒載體的疏水性碳鏈形成的兩親性結(jié)構(gòu)可提高DNA的包載效率和穩(wěn)定性。如用不同鏈長的二烷基磷酸酯、磷脂、膽固醇和系列多胺混合制備載DNA的陽離子納米脂質(zhì)體，DNA的轉(zhuǎn)染效率顯著優(yōu)于常用的基因載體PEI，且較長碳鏈的二烷基磷酸酯和低分子量的多胺（如精胺和亞精胺）可形成更緊實和更小粒徑的載藥納米粒，DNA的穩(wěn)定性和細胞靶向性更強［32］。殼聚糖納米粒生物可降解性和生物相容性的特點使其作為基因載體的研究日益增多，但轉(zhuǎn)染效率較低的缺點限制了其進一步的應(yīng)用。殼聚糖的多胺（如精胺）改性可改善其水溶性，提高生理pH的緩沖能力。與未修飾精胺的殼聚糖納米粒相比，精胺-殼聚糖載體中的高胺含量有助于增強納米粒的溶酶體逃逸效果，其對A549細胞的轉(zhuǎn)染效率提高了近5倍［33］。此外，多胺和DNA的共遞送可同時作用于多胺代謝通路和細胞核等多個靶點，增強抗腫瘤療效。如利用pH敏感的羧醛鍵偶聯(lián)多胺類似物胍丁胺和聚苯乙烯，制備載siRNA的陽離子納米粒（圖5）。其內(nèi)化進入HepG2和MCF-7細胞后，可成功釋放出胍丁胺和siRNA，同時抑制多胺合成關(guān)鍵酶ODC和S-AdeMetDC，并競爭性阻礙PTS攝取外源性多胺，細胞凋亡效果顯著優(yōu)于單獨遞送胍丁胺和siRNA的納米粒［34］。隨著多胺-聚合物載體材料的不斷開發(fā)及其理化性質(zhì)的闡明，目前已合成并表征了多胺-樹枝狀大分子（PAMAM-G4）和多胺-PEG等陽離子載體材料，其具有尺寸可控，高載藥量和長循環(huán)等特點，有望成為安全有效的新型基因遞送載體［35-37］。

圖5 聚（苯乙烯-胍丁胺）載藥納米粒作用機理示意圖

4 結(jié)語

腫瘤細胞的異常增殖依賴于細胞內(nèi)多胺水平的高度調(diào)控，利用多胺的結(jié)構(gòu)特點合成多胺類似物和綴合物，通過多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)介導(dǎo)入胞，可耗竭細胞內(nèi)多胺或阻礙細胞對外源性多胺的攝取，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。正電性的多胺骨架可制備多胺-DNA復(fù)合物和多胺-陽離子納米粒，增加DNA的靶向性和轉(zhuǎn)染效率。但腫瘤細胞的多胺代謝受多條信號通路所調(diào)控，單一方式耗竭細胞內(nèi)多胺易被其他方式所代償。隨著多胺結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系的進一步闡明，以及新的多胺-陽離子載體材料的不斷出現(xiàn)，多胺類似物、多胺綴合物和DNA的聯(lián)合遞送可多通路，多靶點抑制腫瘤細胞增殖，最大化發(fā)揮抗腫瘤治療的協(xié)同效應(yīng)，為基于多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抗腫瘤治療藥物的設(shè)計和制劑研究提供了新的前景。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Drug Research in Cancer Therapy Based on Polyamine Transport System

LI Jian-ming DING Jin-song
（Xiangya School of Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha 410013）

Polyamine is an essential substance in cells growth，differentiation and other life activities. The proliferation of tumor is closely related to the level of intracellular polyamine. Delivering polyamine analogs and conjugates into cells，mediated by polyamine transport system overexpressed on tumor cell surface，leads to the exhaustion of intracellular polyamine and then induces tumor cells apoptosis. In addition，using the positive structure characteristics of polyamine to deliver therapeutic genes may increase the transfection efficiency of exogenous genes. In order to provide reference for the research of anticancer agents based on polyamine in the future，the research progress on polyamine analogues and conjugates for treating cancer and using polyamine as a gene deliver vector are summarized here.

polyamine transport system；polyamine analogues；polyamine conjugates；tumor targeting；gene delivery

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2017.05.005

2016-09-23

國家自然科學(xué)基金資助項目（81603061，81573374），中南大學(xué)研究生自主探索創(chuàng)新基金資助項目（2016zzts495）

李建明，男，碩士研究生，研究方向：藥物傳遞系統(tǒng)與新藥給藥系統(tǒng)；E-mail：ming199203@sina.com

丁勁松，男，博士，研究方向：藥物新制劑及其生物有效性評價；E-mail：dingjs0221@163.com