莫曉麗， 劉 潔， 諸佳瑜， 陳 闖， 歐 杰， 毛素菲

(1 廣西中醫(yī)藥大學, 南寧 530001； 2 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 中醫(yī)科， 南寧 530021)

論著/肝臟腫瘤

TGFβ1對原發(fā)性肝癌診斷價值的Meta分析

莫曉麗1， 劉 潔1， 諸佳瑜1， 陳 闖2， 歐 杰2， 毛素菲2

(1 廣西中醫(yī)藥大學, 南寧 530001； 2 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 中醫(yī)科， 南寧 530021)

目的 采用Meta分析方法系統(tǒng)評價TFGβ1在原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)診斷中的價值。方法 計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的TGFβ1診斷原發(fā)性肝癌的文獻，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2016年6月30日。篩選出的文獻采用OQAQ量表進行評價質(zhì)量。通過Stata 13.0軟件進行效應量診斷比值比、陽性似然比、陰性似然比等指標合并，并繪制綜合受試者工作特征曲線(SROC曲線)，進行發(fā)表偏倚檢驗?？尚哦纫?5%可信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗，同時進行亞組分析。結(jié)果 共納入16篇文獻，合計肝癌組1124例，對照組1443例。敏感度及95%CI為0.68(0.52～0.80)，特異度及95%CI為0.85(0.74～0.92)，診斷比值比及95%CI為11.75(6.18～22.36)；陽性似然比及95%CI為4.6(2.7～7.9)，陰性似然比及95%CI為0.38(0.26～0.56)，SROC曲線下面積及95%CI為0.84(0.80～0.87)。亞組分析所得結(jié)果顯示，ELISA檢測方法的陽性似然比、診斷比值比和SROC曲線下面積均高于免疫組化檢測，陰性似然比小于免疫組化檢測。納入的文獻存在異質(zhì)性，主要來源為研究對象的肝病背景不同，非原發(fā)性肝癌組的構(gòu)成不統(tǒng)一(包含良性對照組和正常對照)，以及實驗設計差異等導致。描繪Deeks漏斗圖，提示無明顯發(fā)表偏倚。結(jié)論 TGFβ1在肝癌的診斷中具有較高的靈敏度及特異度，有可能成為肝癌的一種輔助診斷指標。

肝腫瘤； 轉(zhuǎn)化生長因子β1； 診斷； Meta分析

據(jù)2009-2011年的癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，在2015年約有4 292 000例新發(fā)的癌癥病例，其中約有466 100例為原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)，而每年約有422 100例肝癌患者死亡[1]，病死率約為90%。目前臨床上診斷肝癌的方法除了病理確診外，更多是采用血清甲胎蛋白及影像學檢查。但僅有50%～70%的肝癌患者血清甲胎蛋白高于正常值，而在直徑<3 cm的小肝癌中甲胎蛋白的陽性率僅為33%～65%，提示其敏感度有待提高。且在急慢性肝炎、肝硬化等肝臟非惡性疾病時，血清甲胎蛋白也常常出現(xiàn)非特異性升高，因而降低了甲胎蛋白對肝癌的診斷價值。TGFβ1在肝細胞增殖方面起負相調(diào)節(jié)作用，參與控制腫瘤細胞的數(shù)量，抑制肝細胞的增殖，打亂細胞信號通路,使細胞避開由TGFβ1介導的生長抑制作用,促進肝癌的發(fā)生[2]。肝癌細胞產(chǎn)生的TGFβ1可以減少細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞的增殖或激活，從而提高肝癌細胞逃脫免疫監(jiān)測的能力[3]。Shirai等[4-5]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血漿中TGFβ1的水平明顯高于慢性肝病組及正常對照組，且治療后肝癌患者血漿TGFβ1水平明顯下降。本研究對國內(nèi)外研究TGFβ1診斷肝癌的結(jié)果進行Meta分析，為TGFβ1輔助臨床診斷肝癌提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2016年6月30日。外文檢索式為： (“TGF-β1”O(jiān)R “transforming growth factor-β1”O(jiān)R“tumor marker”) AND (“hepatocellular carcinoma”O(jiān)R“l(fā)iver cancer”)；中文檢索式為：(“TGFβ1”或“轉(zhuǎn)化生長因子β1”或“瘤標志物”)與(“肝癌”或“原發(fā)性肝癌”)。

1.2 文獻納入標準 (1)研究文獻為TGFβ1表達與肝癌相關性的臨床病例對照試驗；(2)文獻中TGFβ1有明確的檢測方法、陽性判斷方法；(3)病例組樣本均為明確診斷為肝癌患者；對照組樣本均為非肝癌患者；(4)病例組及對照組檢測前均未經(jīng)過任何治療；(5)文獻語種限制為英文或中文。

1.3 文獻排除標準 (1)重復檢出或重復發(fā)表的文獻；(2)文章類型為綜述、個案報道、病例報告、總結(jié)、理論探討或者實驗研究類的文獻；(3)文獻數(shù)據(jù)不全，無法提取有用數(shù)據(jù)的文獻；(4)研究病例樣本量少于30例的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價 質(zhì)量評價按照OQAQ(overview quality assessment of questionnair) 量表進行評價，共10個條目，9個條目用“是”、“部分”/“不清楚”、“否”評價，1個條目是對9個條目的結(jié)果做出的綜合評分；共1～7分，7分表示無缺陷，5～6分表示極小或是小缺陷，3～4分表示有大缺陷，≤2分表示極大缺陷。

1.5 數(shù)據(jù)提取 所有文獻由2名研究者獨立進行篩選，當對納入的文獻存在分歧時，通過討論進行解決，若不能達成一致意見，由第3參與者決定是否納入。提取的主要內(nèi)容包括第一作者姓名、文獻出版年份、國家、病例組和對照組的樣本來源、病例組和對照組的樣本量、檢測方法等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Stata 13.0軟件進行效應量的合并，選取效應量為診斷比值比、陽性似然比、陰性似然比、敏感度和特異度，并繪制綜合受試者工作特征曲線(SROC曲線)。如果納入的文獻大于7篇，進行發(fā)表偏倚檢驗，可信度以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用Q檢驗和I2檢驗探究各研究間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，說明各研究間異質(zhì)性較低，用固定效應模型對數(shù)據(jù)進行合并分析；若P≤0.1或I2≥50%，則認為異質(zhì)性較高，嘗試分析找出異質(zhì)性來源，或進行分亞組分析，當找不出明顯方法學異質(zhì)性時，則采用隨機效應模型進行合并效應量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢出文獻1698篇，其中CNKI 353篇，萬方數(shù)據(jù)庫389篇，維普數(shù)據(jù)庫189篇，PubMed 116篇，EMBASE 164篇，Cochrane Library 2篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫485篇。刪除重復文獻645篇，初篩選出1053篇文獻。閱讀題目和摘要，排除研究對象和研究結(jié)果不符合文獻。再進一步獲取全文，剔除666篇實驗研究文獻，294篇無相關數(shù)據(jù)文獻，24篇對照病例不符文獻，26篇重復數(shù)據(jù)文獻，27篇納入病例數(shù)<30的文獻，最終納入16篇[6-21]文獻，其中3篇[6,16-17]外文文獻，13篇[7-15,18-21]中文文獻(表1)。病例組共納入1124例肝癌患者；對照組納入1443例非肝癌患者。納入的文獻中，有3篇文獻[6,16-17]得6分，11篇文獻[7-10,12-14,18-21]得5分，2篇文獻[11,15]得4分，除了2篇文獻[11,15]有可能存在較大缺陷外，納入的文獻質(zhì)量總體較高。

表1 納入文獻的一般情況(例)

2.2 合并效應量的Meta分析

2.2.1 閾值效應圖型分析 SROC曲線不呈“肩臂”狀分布，繪制診斷比值比、靈敏度及特異度森林圖(圖1，2)，可見各個研究的精確效應量與合并值不呈同一直線分布(P值均<0.05)，表明納入研究不存在閾值效應。

圖1 納入文獻的診斷比值比森林圖

2.2.2 SROC曲線與效應量數(shù)值分析 SROC曲線下面積及95%CI為0.84(0.80～0.87)(Z=0.43，P=0.665)(圖3)，提示SROC是對稱的，反映診斷試驗判別能力的效應指標(對應“Lambda”)的估計值及95%CI為2.44(1.77～3.11)。將5個診斷文獻進行效應量合并，結(jié)果顯示TGFβ1診斷肝癌的敏感度及95%CI為0.68(0.52～0.80)，特異度及95%CI為0.85(0.74～0.92)，診斷比值比及95%CI為11.75(6.18～22.36)，陽性似然比及95%CI為4.6(2.7～7.9)，陰性似然比及95%CI為0.38(0.26～0.56)。

圖2 納入文獻的靈敏度、特異度檢測圖

圖3 納入文獻的SROC曲線

2.2.3 對合并診斷比值比森林圖進行分析 納入的16個研究中，TGFβ1在肝癌組與對照組的合并診斷比值比結(jié)果如圖1所示，其結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.005，I2=86.5%)，故采用隨機效應模型進行效應量的合并。2.3 亞組分析 對研究對象按檢測方法分組，進行亞組分析，半定量RT-PCR方法檢測的1個研究[15],診斷比值比及95%CI為27.15(12.32～59.82)；放射免疫檢驗的1項研究[16],診斷比值比及95%CI為3.43(1.99～5.91)；ELISA試驗檢測的9項研究[6-14],I2=87%，P<0.05，異質(zhì)性較大，合并效應量曲線下面積及95%CI為0.90(0.87～0.92)(Z=-1.18，P=0.239),反應診斷試驗判別能力的效應指標(對應“Lambda”)的估計值及95%CI為3.28(2.37～4.18),診斷比值比及95%CI為20(10～43),陽性似然比及95%CI為5.7(3.8～8.5)，陰性似然比及95%CI為0.28(0.16～0.4);免疫組化檢測的5個研究[17-21],I2=68%，P<0.05，異質(zhì)性較大，曲線下面積及95%CI為0.72(0.68～ 0.76)(Z=1.61,P=0.107)，反應診斷試驗判別能力的效應指標(對應“Lambda”)的估計值及95%CI為1.50(0.70～2.30)，診斷比值比及95%CI為6(1～30),陽性似然比及95%CI為3.5(0.6～18.8)，陰性似然比及95%CI為0.55(0.34～0.89)。由于放射免疫法及RT-PCR均各納入1篇，因此只分析ELISA檢驗及免疫組化檢驗。ELISA試驗檢測方法的陽性似然比、診斷比值比、敏感度、特異度和曲線下面積均高于免疫組化檢測，陰性似然比小于免疫組化檢測。

2.4 發(fā)表偏倚分析 以效應量診斷比值比為橫坐標，效應量診斷比值比標準誤取對數(shù)的倒數(shù)(ESS)為縱坐標，制作Deeks漏斗圖。結(jié)果顯示納入研究文獻圍繞中心線數(shù)據(jù)對稱分布(P=0.36)，提示無明顯發(fā)表偏倚，通過納入研究文獻得出的結(jié)論真實客觀(圖4)。

圖4 納入文獻的漏斗圖

3 討論

TGFβ1是一種與正常、變異細胞生長和分化調(diào)節(jié)有關的多功能細胞因子，具有強大而可逆的生長抑制活性及免疫抑制作用，與肝癌發(fā)生時的細胞免疫抑制有著密切的關系[22-23]，它既能促進細胞增殖信號傳遞，在癌變早期抑制細胞增殖，進展期促進肝癌的發(fā)展，同時亦可通過增加蛋白水解活性及促進與細胞黏附分子的結(jié)合，進而促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[24]。TGFβ1還可通過減少調(diào)節(jié)性T淋巴細胞而損害免疫系統(tǒng)對肝癌細胞的抑制作用，致使患者預后不良[25]。許多研究[6-21]對TGFβ1診斷肝癌的作用進行了探索，由于研究方法、選擇對象、檢測水平等方面的差異，導致研究結(jié)果的不統(tǒng)一，結(jié)果的可靠性降低。

SROC曲線是以敏感度為縱坐標，以特異度為橫坐標繪制的曲線，曲線下面積越大，診斷的準確度越高。本研究中納入文獻的SROC曲線靠近左上角，曲線下面積為0.84(0.80～0.87)，表明TGFβ1診斷肝癌的準確度較高。本研究的合并診斷比值比為11.75，肝癌組TGFβ1陽性率明顯高于非肝癌組，敏感度為0.68，特異度為0.85，提示TGFβ1診斷肝癌具有較高的特異度及敏感度。似然比綜合了敏感度和特異度，可以較全面的反映診斷試驗的準確度，本研究陽性似然比為4.60，陰性似然比為0.38，提示TGFβ1對肝癌具有較準確的診斷價值。綜合以上分析說明，TGFβ1有可能成為一種輔助診斷肝癌的血清標志物。研究結(jié)果顯示ELISA檢測的準確性高于免疫組化，而在臨床中，大部分采用血清ELISA檢測，就操作過程而言，ELISA試驗方法操作更為簡便，可同時檢測較大量樣本，其結(jié)果較客觀及準確，易于讀取、保存，可自動化、標準化、大批量同時檢測。綜合考慮，ELISA方法檢測較免疫組織化學法具有明顯優(yōu)勢，更有利于臨床推廣及應用。

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引證本文：MO XL, LIU J, ZHU JY, et al. Value of transforming growth factor-β1 in diagnosis of primary liver cancer: a meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 864-868. (in Chinese) 莫曉麗， 劉潔， 諸佳瑜， 等. TGFβ1對原發(fā)性肝癌診斷價值的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 864-868.

(本文編輯：朱 晶)

Value of transforming growth factor-β1 in diagnosis of primary liver cancer: a meta-analysis

MOXiaoli,LIUJie,ZHUJiayu,etal.

(GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China)

Objective To investigate the value of transforming growth factor-β1 (TGFβ1) in the diagnosis of primary liver cancer using a meta-analysis. Methods PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CBM, CNKI, Wanfang Data, and VIP were searched for articles on TGFβ1 in the diagnosis of primary liver cancer published up to June 30, 2016. The Overview Quality Assessment Questionnaire was used to evaluate the quality of articles screened out. Stata 13.0 software was used for the analysis of diagnostic odds ratio, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio, the summary receiver operating characteristic (SROC) curve was plotted, and publication bias was tested. The confidence level was expressed as 95% confidence interval (95%CI). TheQtest andI2test were used for testing heterogeneity, and a subgroup analysis was also performed. Results A total of 16 articles were included, with 1124 patients in liver cancer group and 1443 patients in control group. The sensitivity was 0.68 (95%CI： 0.52-0.80) and the specificity was 0.85 (95%CI： 0.74-0.92). The diagnostic odds ratio, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio were 11.75 (95%CI： 6.18-22.36), 4.6 (95%CI： 2.7-7.9), and 0.38 (95%CI： 0.26-0.56), respectively. The area under the SROC curve was 0.84 (95%CI： 0.80-0.87). The subgroup analysis showed that compared with immunohistochemistry, ELISA had higher positive likelihood ratio and diagnostic odds ratio and a larger area under the SROC curve, as well as a lower negative likelihood ratio. There was heterogeneity among the articles included, and the main sources of heterogeneity were different underlying liver diseases in patients, different types of diseases in non-primary liver cancer group (including benign control group and normal control group), and difference in experimental design. The Deeks funnel plot showed no significant publication bias. Conclusion TGFβ1 has high sensitivity and specificity in the diagnosis of liver cancer and may become an auxiliary index for the diagnosis of liver cancer.

liver neoplasms； transforming growth factor beta1; diagnosis； meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.014

2016-12-07；

2017-01-17。

廣西科學研究與技術開發(fā)計劃項目(桂科攻1598012-54)；廣西自然科學基金面上項目(2014GXNSFAA118191)

莫曉麗(1990-)，女，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤方面的研究。

陳闖，電子信箱：ch1ch2@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)05-0864-05