楊 碩， 姜曉笛

(1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院， 遼寧省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 沈陽(yáng) 110016；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科， 沈陽(yáng) 110004)

利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療肝源性糖尿病的效果觀察

楊 碩1， 姜曉笛2

(1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院， 遼寧省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 沈陽(yáng) 110016；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科， 沈陽(yáng) 110004)

目的 觀察利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療肝源性糖尿病(HD)的療效和安全性。方法 選取2014年10月-2016年2月于遼寧省人民醫(yī)院就診的HD患者57例。隨機(jī)分為門冬胰島素50治療組(A組，28例)，利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療組(B組，29例)，比較2組基線水平和治療12周后血糖、胰島素、C肽、葡萄糖處置指數(shù)(DI)、糖化血紅蛋白、胰高血糖素、胰島素日劑量，觀察低血糖事件及其他不良反應(yīng)。計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 治療12周后，2組4個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.357～21.380,P值均<0.05)，30、60、120 min胰島素高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.222～6.491,P值均<0.05)。B組糖化血紅蛋白、胰高血糖素、胰島素日劑量、30、60、120 min血糖和胰島素值低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.136～15.096,P值均<0.05)，DI、4個(gè)時(shí)間點(diǎn)C肽值高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.994～10.813,P值均<0.05)。A組低血糖事件發(fā)生率(28.6%)高于B組(3.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005，P<0.05)。結(jié)論 利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療HD能更有效控制血糖，且安全。

肝疾??； 糖尿??； 利格列?。?門冬胰島素50； 治療

肝臟是維持人體血糖代謝平衡的重要器官，任何肝臟疾病都有可能由于肝實(shí)質(zhì)損傷，導(dǎo)致糖代謝紊亂、糖耐量異常而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生，這種繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)病變而發(fā)生的糖尿病癥候群稱為肝源性或肝性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)，其發(fā)病率較高，危害大，且影響肝病患者預(yù)后[1]。目前HD的降糖治療主要以注射胰島素為主，口服藥物的研究很少。HD患者肝糖原儲(chǔ)備及糖異生能力減退，患者應(yīng)用胰島素治療過(guò)程中易出現(xiàn)低血糖，導(dǎo)致血糖波動(dòng)較大[2]。利格列汀屬于二肽基肽酶4 (dipeptidylpeptidase 4, DPP-4)抑制劑，臨床研究[3]表明，其與二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮及胰島素聯(lián)用，均能發(fā)揮良好的降糖效果，且不會(huì)增加低血糖和不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究對(duì)HD患者應(yīng)用利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50進(jìn)行降糖治療，觀察其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年10月-2016年2月于遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和感染科就診的HD患者63例。6例因依從性差未按時(shí)隨訪而脫落，最終完成隨訪57例。入選患者中慢性乙型肝炎36例，慢性丙型肝炎7例，肝炎后肝硬化10例，酒精性肝硬化4例，其中病毒性肝炎及肝炎后肝硬化患者的病毒量已得到有效控制。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡40～75歲；(2)既往未應(yīng)用降糖藥物；(3)HD診斷符合：①有慢性肝病史，肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生；②無(wú)糖尿病既往史和家族史，糖尿病癥狀輕或無(wú)；③有肝病的臨床表現(xiàn)和生化學(xué)檢查異常，或影像學(xué)檢查證據(jù)[4]；④糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑤排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病所引起的繼發(fā)性糖尿病及原發(fā)性糖尿?。?4)肝功能Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)；(5)7%≤糖化血紅蛋白≤12.0%；(6)7.0 mmol/L≤空腹血糖≤13.3 mmol/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)利格列汀使用禁忌證者；(2)嚴(yán)重心、肺、腎功能不全者；(3)糖尿病酮癥、高血糖高滲綜合征等急性并發(fā)癥者；(4)精神神經(jīng)障礙者；(5)哺乳期、妊娠期及計(jì)劃3個(gè)月內(nèi)妊娠者；(6)服藥依從性差者。1.4 分組及治療方法 所有入組患者均給予抗病毒、保肝、降酶、退黃及抗肝纖維化等基礎(chǔ)治療，均接受糖尿病專科護(hù)士的指導(dǎo)，包括合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及規(guī)范注射胰島素、服藥。將57例患者隨機(jī)分為門冬胰島素50治療組(A組，28例)，給予門冬胰島素50(商品名：諾和銳50，諾和諾德公司)降糖治療。利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療組(B組，29例),給予利格列汀(商品名：歐唐寧，勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)5 mg，口服，1次/d，聯(lián)合門冬胰島素50降糖治療。2組患者連續(xù)治療12周，門冬胰島素50起始劑量為0.4 U·kg-1·d-1)，早、晚餐前皮下注射，血糖水平前4周每周隨訪1次，4周后每月隨訪1次，患者自行監(jiān)測(cè)空腹及三餐后2 h血糖，根據(jù)復(fù)診時(shí)患者血糖記錄情況調(diào)整胰島素劑量，血糖控制目標(biāo)為空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<11.0 mmol/L。隨訪期間若患者出現(xiàn)低血糖癥狀,并實(shí)際測(cè)得血糖值符合低血糖標(biāo)準(zhǔn)(末梢血糖<3.9 mmol /L)，或僅監(jiān)測(cè)到低血糖均應(yīng)及時(shí)記錄并電話匯報(bào)，由隨訪醫(yī)師調(diào)整胰島素劑量。

1.5 觀察指標(biāo) 2組患者分別在試驗(yàn)前后行75 g無(wú)水葡萄糖粉糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，測(cè)定0、30、60、120 min 血糖及胰島素、C肽水平。計(jì)算簡(jiǎn)易葡萄糖處置指數(shù)(DI)[6]，DI=△I30/△G30/Homa-IR，其中△I30 = 30 min胰島素-0 min胰島素，△G30 =30 min血糖-0 min血糖，Homa-IR為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)，Homa-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。觀察治療前后糖化血紅蛋白、胰高血糖素、血常規(guī)及肝、腎功能變化，胰島素用量，隨訪期間低血糖人次，若血清胰淀粉酶、ALT、TBil升高則視為不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 臨床療效 治療前2組血糖、胰島素、C肽、DI、糖化血紅蛋白、胰高血糖素、肝功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療12周后，兩組OGTT中4個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖均較治療前下降(P值均<0.05)，B組30、60、120 min血糖值均低于A組(P值均<0.05)；2組30、60、120 min 胰島素值均高于治療前(P值均<0.05),且A組高于B組(P值均<0.05)；B組各時(shí)間點(diǎn)C肽、DI均增高，且高于A組(P值均<0.05)，胰高血糖素下降，且明顯低于A組(P<0.05)；2組糖化血紅蛋白值均下降，且B組低于A組(P<0.05)；胰島素日劑量B組明顯低于A組(P<0.05)；2組血清ALT、TBil較治療前下降，血漿Alb較治療前增高(P值均<0.05),但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 不良反應(yīng) 2組均無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生(血糖≤2.8 mmol/L)，A組發(fā)生輕度低血糖(血糖3.1～3.8 mmol/L)8例(28.6%)，B組發(fā)生1例(3.4%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005，P<0.05)。治療前后血清淀粉酶、腎功能均無(wú)明顯變化。

3 討論

HD是臨床上較為常見(jiàn)的一種繼發(fā)于慢性肝實(shí)質(zhì)損傷的糖尿病，該類糖尿病在醫(yī)學(xué)上歸屬于2型糖尿病，但又不同于原發(fā)性2型糖尿病。HD患者胰島素抵抗程度更重，胰高血糖素水平明顯增高，餐后血糖增高更明顯[7-8]。Blaslov等[9]最新研究結(jié)果表明肝胰島素抵抗患者血清DPP-4的活性明顯增高。利格列汀是新一代DPP-4酶抑制劑，抑制胰高血糖素樣多肽降解，從而提升內(nèi)源性胰高血糖素樣多肽的濃度，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高糖素分泌，減少肝糖輸出，降低餐后血糖作用更明顯[10]。因C肽測(cè)定不受外源性胰島素干擾，且C肽大部分經(jīng)腎臟代謝，不受肝功能異常影響，在HD患者中可準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞功能。本研究中聯(lián)合治療組C肽值明顯增高，因利格列汀通過(guò)調(diào)節(jié)腸促胰素效應(yīng)改善胰島素分泌，緩解β細(xì)胞功能障礙所致。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：與A組治療后比較，1)t=2.994～15.096，P<0.05

門冬胰島素是將胰島素分子上P鏈第28位的脯氨酸用天門冬氨酸代替，這一變動(dòng)使其皮下吸收更快，血糖濃度能夠在更短的時(shí)間內(nèi)下降。門冬胰島素具有作用快、排泄快的特點(diǎn)，使其在體內(nèi)的蓄積量減少，從而降低了全天的高胰島素血癥。本研究基于HD患者餐后血糖增高為主的特點(diǎn)，選用利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50降糖。

因利格列汀體內(nèi)基本不代謝，僅為細(xì)胞色素P450 3A4底物,而對(duì)其他細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶均無(wú)激動(dòng)或抑制作用,90%經(jīng)腸道排出體外[11]。在利格列?、衿谂R床研究中，輕、中、重度肝功能受損患者單次及多次服用利格列汀5 mg/d后，其暴露量與正常肝功能者相比未見(jiàn)明顯改變，分析其原因可能是肝功能受損患者P-糖蛋白功能上調(diào)，使利格列汀腸吸收減少，經(jīng)腎排泄增加，并促進(jìn)其直接排泄入腸道，故未見(jiàn)利格列汀暴露量有顯著變化,且對(duì)DPP-4活性的抑制仍維持在80%以上，故肝功能受損患者使用本藥無(wú)需調(diào)整用藥劑量。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療12周后，患者血糖、糖化血紅蛋白、胰高血糖素、胰島素日劑量均較單用胰島素組下降，OGTT中口服葡萄糖粉后各時(shí)間點(diǎn)C肽水平顯著增加，DI明顯提高。表明利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50可有效降低血糖，節(jié)省胰島素用量，減輕外源性高胰島素血癥及胰島素抵抗，改善胰島功能。該方案低血糖事件發(fā)生率較單用胰島素組明顯減少，這可能與DPP-4酶抑制劑能夠改善胰島α細(xì)胞功能有關(guān)[12]。另外，誘發(fā)胰腺炎是人們對(duì)DPP-4酶抑制劑治療不良反應(yīng)的關(guān)注點(diǎn)。本研究中應(yīng)用利格列汀治療后血淀粉酶未見(jiàn)增高，提示其短期治療并不引起胰腺炎。

本研究中2組治療12周后肝功能均較治療前改善，但組間比較未見(jiàn)差異， 尚未觀察到聯(lián)合治療組胰島素抵抗程度減輕所帶來(lái)的肝功能好轉(zhuǎn)，考慮與觀察時(shí)間短有關(guān)。另外，入組患者中病毒性肝炎患者所占比例高達(dá)93%，聯(lián)合治療對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答及肝臟組織學(xué)的影響將是下一步研究的重點(diǎn)。

綜上所述，在HD降糖治療中，應(yīng)用利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50是一種有效、安全的方案。因利格列汀具有獨(dú)特的改善α細(xì)胞功能，抑制胰高血糖素分泌、提高體內(nèi)DPP-4酶活性的作用，其在HD治療中能否獲得降糖以外的額外收益仍有待進(jìn)一步研究。

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引證本文：YANG S, JIANG XD. Clinical effect of linagliptin combined with insulin aspart 50 in treatment of hepatogenous diabetes[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 928-931. (in Chinese) 楊碩, 姜曉笛. 利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50治療肝源性糖尿病的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 928-931.

(本文編輯：王亞南)

Clinical effect of linagliptin combined with insulin aspart 50 in treatment of hepatogenous diabetes

YANGShuo,JIANGXiaodi.

(DepartmentofEndocrinology,ThePeople′sHospitalofChinaMedicalUniversity&ThePeople′sHospitalofLiaoningProvince,Shenyang110016,China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of linagliptin combined with insulin aspart 50 in the treatment of hepatogenous diabetes (HD). Methods A total of 57 patients with HD who visited The People′s Hospital of Liaoning Province from October 2014 to February 2016 were enrolled and randomly divided into insulin aspart 50 group (group A, 28 patients) and linagliptin combined with insulin aspart 50 group (group B, 29 patients). The two groups were compared in terms of blood glucose, insulin, C-peptide, glucose disposition index (DI), glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c), glucagon, and daily insulin dose at baseline and after 12 weeks of treatment. The adverse events including hypoglycemia were observed. The pairedt-test was used for comparison of continuous data within one group, and the independent-samplesttest was used for comparison of continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results After 12 weeks of treatment, both groups had significant reductions in blood glucose at four time points (t=5.357-21.380, allP<0.05) and significant increases in the insulin level at 30, 60, and 120 minutes (t=2.222-6.491, allP<0.05). Compared with group A, group B had significantly lower levels of HbA1c and glucagon, daily insulin dose, and blood glucose and insulin levels at 30, 60, and 120 minutes (t=3.136-15.096, allP<0.05), as well as significantly higher DI and levels of C-peptide at four time points (t=2.994-10.813, allP<0.05). Group A had a significantly higher incidence rate of hypoglycemia than group B (28.6% vs 3.4%,χ2=5.005,P<0.05). Conclusion Linagliptin combined with insulin aspart 50 can effectively control blood glucose in patients with HD and has good safety.

liver diseases； diabetes mellitus； linagliptin； insulin aspart 50; therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.028

2016-11-25；

2017-01-05。

楊碩(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病發(fā)病機(jī)制研究。

R575； R587.1

A

1001-5256(2017)05-0928-04