劉成海， 朱春霧

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所， 上海 201203)

中草藥相關(guān)藥物性肝損傷的流行特點(diǎn)、主要原因與診斷評(píng)估

劉成海， 朱春霧

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所， 上海 201203)

隨著中草藥在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善，中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)越來越受關(guān)注，但其真正的發(fā)病率尚不清楚。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其構(gòu)成比多在20%～30%，且有多種臨床分型，以肝細(xì)胞損傷型為主。導(dǎo)致HILI的原因復(fù)雜多樣，主要有藥學(xué)因素、機(jī)體因素、臨床前評(píng)價(jià)缺陷、臨床不合理應(yīng)用等多種因素。目前對(duì)HILI的診斷尚較困難，中藥溯源在其診斷中具有重要意義。需重視中草藥導(dǎo)致的肝損傷，積極診斷，有效防治。

中草藥； 肝炎， 中毒性

中醫(yī)藥是我國獨(dú)具特色的民族醫(yī)藥，為人類的健康做出過巨大貢獻(xiàn)，且在千百年來的防病治病實(shí)踐中與時(shí)俱進(jìn)，不斷發(fā)展創(chuàng)新。中草藥(本草)是中醫(yī)藥的重要組成部分，從神農(nóng)嘗百草的傳說，到東漢時(shí)期的首部本草典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》，基本確立中草藥的理論體系，包括功能作用與毒副反應(yīng)。后世發(fā)展蔚為大觀，對(duì)中草藥的質(zhì)量控制、炮制方法、功能主治、用法用量等認(rèn)識(shí)不斷深入，并在歷代的藥典中修訂規(guī)定。由于中草藥簡便驗(yàn)廉，因此也飄洋過海在世界各地廣為應(yīng)用。

對(duì)于中草藥的毒性，中醫(yī)很早就有認(rèn)識(shí)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載了100余種有不同程度毒性的藥物，2015版中國藥典中，明確記載了83種有毒中藥，其中包括70味草藥。肝臟是人體重要的代謝解毒器官，因此中草藥的肝毒性問題不容忽視。中草藥形式多樣、應(yīng)用復(fù)雜，既有個(gè)體化的辨證處方方劑，也有組成固定的中成藥產(chǎn)品，除了中藥飲片，還有中藥提取物及活性成分等，包括湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊、貼劑、丸劑、注射劑等劑型。臨床上除了單獨(dú)使用中草藥，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象也十分普遍。此外，許多民間使用的草藥與偏方驗(yàn)方亦歸屬于中草藥治療的范疇。因此，對(duì)于中草藥相關(guān)肝損傷(herb-induced liver injury, HILI)的認(rèn)識(shí)目前分歧較大[1-2]，亟需加強(qiáng)研究認(rèn)識(shí)與防治措施。

1 HILI的流行病學(xué)研究

HILI的發(fā)病率目前尚不清楚，原因在于缺乏基于人口學(xué)的調(diào)查，以及明確服用人群及其藥物等存在困難，目前多是了解中草藥占所有藥物引起肝損傷害傷的構(gòu)成比。2013年冰島一項(xiàng)基于人口學(xué)的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)流行病學(xué)報(bào)道[3]堪為典范，統(tǒng)計(jì)分析顯示DILI發(fā)病率為19.1/10萬，其中HILI占全部DILI的16%，但是中草藥及膳食補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplements, HDS)導(dǎo)致肝損傷的真正影響因素及發(fā)病率則不清楚[4]。一項(xiàng)多中心的臨床調(diào)查[5]收集全國16家醫(yī)院2000-2005年因急性DILI住院患者1204例，均采用RUCAM評(píng)分，其中HILI占21.5%，以肝細(xì)胞型(74%)為主。北京三○二醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究[6]收集DILI患者1985例，其中43%行肝活組織檢查，HILI占28%，肝細(xì)胞型占88%。筆者收集曙光醫(yī)院2012年1月-2016年8月住院期間診斷為DILI的患者共290例，均進(jìn)行RUCAM評(píng)分并部分行肝活組織檢查，其中HILI占30%，以肝細(xì)胞型為主；引起肝損傷的中藥主要有何首烏、三七、雷公藤、仙靈骨葆膠囊、潤燥止癢膠囊等。Zhou等[7]文獻(xiàn)薈萃分析顯示HILI占18.6%，常見中草藥包括消核片、雷公藤、何首烏、天花粉和壯骨關(guān)節(jié)丸等。美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)10年共登記了1219例病例，845例診斷為DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趨勢。DILI以肝細(xì)胞損傷型為主，相關(guān)HDS包括有麻黃、何首烏、貓爪草、壯骨關(guān)節(jié)丸、乳腺通膠囊及青蒿素等。LIvertox數(shù)據(jù)庫收錄了37種草藥制劑，其中有7例傳統(tǒng)中藥制劑，包括小檗科八角蓮、豆科補(bǔ)骨脂、石松科金不換、麻黃科麻黃、大戟科七日暈、首烏片、小柴胡湯[8]。

需要指出的是，由于研究者所在醫(yī)院、科室的性質(zhì)類別等不同，DILI 患者來源及其病因差異很大，中草藥的構(gòu)成比也就迥乎不同。而且，目前相關(guān)報(bào)道中，所用的診斷標(biāo)準(zhǔn)非?；靵y，使這些研究的結(jié)果、結(jié)論和經(jīng)驗(yàn)無從比較和推廣[9]。因此，不宜根據(jù)目前這些不同的HILI占比數(shù)據(jù)，而忽視或者過渡渲染HILI的危害性。

2 HILI的主要原因[10]

2.1 藥學(xué)原因 (1)內(nèi)在因素。中草藥本身含有毒性物質(zhì)，所致肝毒性具有劑量依賴性、可重復(fù)性、可預(yù)測性的特點(diǎn)。部分有毒中草藥的毒性物質(zhì)、毒性劑量、作用機(jī)制等已基本了解(表1)。其中雷公藤中雷公藤甲素，歐洲千里光中吡咯里西啶類生物堿(pyrrolizidine alkaloids, PAs)等研究較為深入明確。PAs可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病，目前已在6000多種植物中發(fā)現(xiàn)，其中有些被作為中草藥或茶類應(yīng)用，所有含有PAs的草藥均被世界衛(wèi)生組織和世界貿(mào)易組織嚴(yán)格管理。研究[11-12]表明PAs經(jīng)肝臟代謝形成吡咯，與組織中親核性的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶等結(jié)合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡。(2)外部因素，包括藥品誤混、摻假、污染等。(3)炮制等制備工藝也是重要影響因素，如制何首烏傳統(tǒng)方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導(dǎo)致二苯乙烯苷含量增加，從而加重肝損傷[13]。

表1 常見的導(dǎo)致肝損傷中草藥的毒性成分及作用機(jī)制

2.2 患者機(jī)體因素 首先是特異質(zhì)體質(zhì)，與DILI一樣，可在推薦劑量下發(fā)生個(gè)體對(duì)中草藥或其代謝產(chǎn)物的反應(yīng)，且這種反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，難以預(yù)測。其次是基礎(chǔ)性疾病與年齡，慢性肝腎等疾病本身會(huì)影響藥物代謝，老年人的膽管上皮細(xì)胞等修復(fù)與再生速度較慢，而恰恰是年齡偏大的慢性疾病患者使用中藥調(diào)理的機(jī)會(huì)較大。另一重要影響因素是機(jī)體的中醫(yī)證候特性，中醫(yī)認(rèn)為人體體質(zhì)與疾病均有不同的證候類型，而中藥也有四氣五味等功效特征，中藥應(yīng)用宜辨證施治、方證或方藥相對(duì)，反之如果藥不對(duì)證，則易發(fā)生肝損傷等毒副反應(yīng)。

2.3 臨床前評(píng)價(jià)缺陷 部分中成藥的HILI 與臨床前評(píng)價(jià)缺陷有關(guān)，原因在于人與動(dòng)物存在種屬差異，動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)與人有所不同。進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)的藥物劑量可能未達(dá)到出現(xiàn)毒性的劑量；檢測時(shí)相過長，也可導(dǎo)致遺漏早期的動(dòng)態(tài)變化；動(dòng)物質(zhì)量參差不齊，自發(fā)性病變也可能掩蓋藥物的不良作用等等。

2.4 臨床使用方法因素 中醫(yī)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、規(guī)范化相對(duì)不足。在“法無定法”時(shí)，一方面可能出現(xiàn)上述的方證不相對(duì)應(yīng)、藥物配伍缺乏法度，甚或突破“十八反十九畏”的用藥禁忌；另一方面，存在超大劑量和(或)超長療程使用，例如在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等某些慢性疾病常用長療程使用，還有部分患者將某些中藥作為保健品、補(bǔ)品長期使用(如長期服用含何首烏的制品生發(fā)烏發(fā))。此外，近年來中西醫(yī)結(jié)合廣泛開展，醫(yī)生處方或患者自行的中藥與西藥(化學(xué)藥品/生物藥品)聯(lián)合使用較為普遍，這種中西藥物聯(lián)用后的藥物相互作用如何、是否影響藥物代謝、增加藥物性肝損傷等問題均是需要研究的課題。

3 HILI的診斷與評(píng)估

HILI作為DILI的一種(類)，需先診斷DILI，RUCAM量表評(píng)價(jià)是常用方法。首先需判斷有無肝損傷、什么類型及其程度，參照Hy′s法則[14][ALT>3倍正常值上限(ULN)、TBil>2×ULN]與血清酶學(xué)變化特點(diǎn)，將DILI分為：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型及混合型。并根據(jù)肝功能情況將DILI嚴(yán)重程度分為0～5級(jí)[3]。繼而采用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)結(jié)果分為5級(jí)：>8分為極可能；6～8分為很可能；3～5分為可能；1～2分為不太可能，≤0分可排除。

在診斷為DILI的基礎(chǔ)上，如果患者有疑似中草藥用藥史，則做出HILI的疑似診斷；在此基礎(chǔ)如排除西藥影響，則可做出臨床診斷；而如進(jìn)一步檢測出HILI的體內(nèi)特異性標(biāo)志物，則可做出明確診斷。因此，中藥溯源在HILI診斷中有重要作用。

DILI診斷尚是一世界性難題，HILI診斷更是困難。目前除了吡洛-蛋白加合物可特異性用于診斷土三七與千里光的HILI[15]，尚缺乏特異性生物標(biāo)志物。中草藥溯源困難—— 較難獲取確定可疑的中草藥、明確藥物基原、排除偽混品與有害物污染，更難檢測出體內(nèi)中草藥特征的代謝物。而且，RUCAM因果量表存在局限性，如不適用于同期使用伴隨藥物，不能用于AIH等疾病的鑒別與基礎(chǔ)肝病的區(qū)別，對(duì)于回顧性、慢性肝損害的診斷效能較低等等。對(duì)于中西醫(yī)藥物合并應(yīng)用出現(xiàn)的DILI，確定是否為HILI更為困難。朱云等[16]報(bào)道，對(duì)595例疑似HILI患者根據(jù)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》診斷為HILI 僅234例(39.3%)，超過半數(shù)按照DILI標(biāo)準(zhǔn)診斷為HILI的患者因?yàn)楹喜⑽魉帯⑷狈Ψ庂Y料等原因未能做出臨床診斷。

4 小結(jié)

近年對(duì)于HILI的研究與管理取得較大進(jìn)展。其一，2015年新版《中國藥典》進(jìn)一步強(qiáng)化了中藥安全性管理，新增《中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則》等4項(xiàng)中藥安全性指導(dǎo)原則；新增重金屬及有害元素等有害物質(zhì)檢測品種30個(gè)。其二，國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年公布的《中藥新藥臨床研究一般原則》進(jìn)一步明晰了中藥肝臟安全性評(píng)價(jià)方法。其三，2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》。需要指出的是，千百萬年來，人類與植物在沖突中共同進(jìn)化。中草藥既含有生物堿類、毒蛋白類等，通過引起細(xì)胞色素P450代謝異常、線粒體損傷、免疫反應(yīng)等導(dǎo)致肝損傷，同時(shí)又含有豐富的多酚酸鹽、黃酮類、多糖類，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450、抗氧化應(yīng)激損傷、免疫調(diào)控等治療肝損傷，而人類也在環(huán)境適應(yīng)中進(jìn)化發(fā)展肝臟的代謝系統(tǒng)。中草藥可以導(dǎo)致肝損傷，同時(shí)也能治療肝損傷，因此需要辯證認(rèn)識(shí)、合理對(duì)待中草藥的毒性，避減其毒防肝損，善用其效治疾病。

總之，目前HILI占DILI的構(gòu)成比報(bào)道差異較大(20%～30%)，具有多種臨床分型與病理特征，但以肝細(xì)胞損傷型多見。中草藥致肝毒性原因復(fù)雜，受藥學(xué)因素、機(jī)體因素、臨床前評(píng)價(jià)缺陷、臨床不合理應(yīng)用等多種因素影響。HILI的臨床診斷需要在DILI診斷的基礎(chǔ)上，排除西藥的影響，同時(shí)要對(duì)中草藥進(jìn)行溯源。重視中草藥的肝毒性，需要積極診斷與有效防治，進(jìn)一步開展客觀規(guī)范、證據(jù)鏈翔實(shí)的臨床研究，開展中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的肝毒性等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，建立具有中醫(yī)藥內(nèi)涵特征、適合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)的HILI預(yù)警系統(tǒng)等。

[1] Branch of Hepatobiliary Diseases, China Association of Chinese Medicine, Branch of Chinese Patent Medicine, China Association of Chinese Medicine. Guidelines for the clinical mmanagement of herb- induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32 (5): 835-843. (in Chinese) 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì), 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥分會(huì). 中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32 (5): 835-843.

[2] Drug-induced Liver Disease Study Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the management of drug-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(11): 1752-1769. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組. 藥物性肝損傷診治指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(11): 1752-1769.

[3] BJ?RNSSON ES, BERGMANN OM, BJ?RNSSON HK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1419-1425, 1425. e1-e3; quiz e19-e20.

[4] NAVARRO VJ, LUCENA MI. Hepatotoxicity induced by herbal and dietary supplements[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(2): 172-193.

[5] Cooperative Group of Hepatobiliary Disease of Digestive Disease Branch of Chinese Medical Association. A multicenter survey on hospital inpatients with drug-induced acute liver injury in China[J]. Chin J Dig, 2007, 27(7): 439-442. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 全國多中心急性藥物性肝損傷住院病例調(diào)研分析[J]. 中華消化雜志, 2007, 27(7): 439-442.

[6] ZHU Y, NIU M, CHEN J, et al. Comparison between Chinese herbal medicine and western medicine-induced liver injury of 1985 patients[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(8): 1476-1482.

[7] ZHOU Y, YANG L, LIAO Z, et al. Epidemiology of drug-induced liver injury in China: a systematic analysis of the Chinese literature including 21,789 patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25(7): 825-829.

[8] JIN R, GU HY, LI LL, et al. Current status of Chinese herbal preparations included in LiverTox database[J]. Chin J Hepatol, 2016, 24(11): 817-823. (in Chinese) 金銳, 顧紅燕, 李麗莉, 等. LiverTox數(shù)據(jù)庫收錄的中草藥制劑現(xiàn)狀與分析[J]. 中華肝臟病雜志, 2016, 24(11): 817-823.

[9] CHEN CW. Carefully reviewing the history of diagnostic scales and paying more attention to the diagnostic value of Roussel-Uclaf causality assessment method scale for drug-induced liver injury[J]. Chin J Hepatol, 2016, 24(11): 801-803. (in Chinese) 陳成偉. 認(rèn)真回顧研究史重視RUCAM量表在藥物性肝損傷診斷中的應(yīng)用[J]. 中華肝臟病雜志, 2016, 24(11): 801-803.

[10] SUN X, YANG T, ZHU CW, et al. Herbal medicine-induced liver injury in China[J]. Integr Med Int, 2016, 3: 53-56.

[11] XIONG A, YANG F, FANG L, et al. Metabolomic and genomic evidence for compromised bile acid homeostasis by senecionine, a hepatotoxic pyrrolizidine alkaloid[J]. Chem Res Toxicol, 2014, 27(5): 775-786.

[12] FANG L, XIONG A, YANG X, et al. Mass-spectrometry-directed analysis and purification of pyrrolizidine alkaloid cis/trans isomers in Gynura japonica[J]. J Sep Sci, 2014, 37(15): 2032-2038.

[13] CUI HR, BAI ZF, SONG HB, et al. Investigation of potential toxic factors for fleece-flower root: from perspective of processing methods evolution[J]. Chin J Chin Mat Med, 2016, 41(2): 333-339. (in Chinese) 崔鶴蓉, 柏兆方, 宋海波, 等. 從古今炮制方法演變探討何首烏毒性的潛在影響因素[J]. 中國中藥雜志, 2016, 41(2): 333-339.

[14] CHALASANI NP, HAYASHI PH, BONKOVSKY HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966; quiz 967.

[15] LIN G, WANG JY, LI N et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome associated with consumption of Gynura segetum[J]. J Hepatol, 2011, 54(4): 666-673.

[16] ZHU Y, LI YG, WANG Y, et al. Analysis of clinical characteristics in 595 patients with herb-induced liver injury[J]. CJITWM, 2016, 36(1): 44-48. (in Chinese) 朱云, 李永綱, 王葽, 等. 595例中藥導(dǎo)致肝損傷臨床特征分析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 36(1): 44-48.

引證本文：LIU CH, ZHU CW. Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 829-832. (in Chinese) 劉成海, 朱春霧. 中草藥相關(guān)藥物性肝損傷的流行特點(diǎn)、主要原因與診斷評(píng)估[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 829-832.

(本文編輯：朱 晶)

Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury

LIUChenghai,ZHUChunwu.

(InstituteofHepatology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

With the wide application of Chinese herbal medicine around the world and the continuous perfection of adverse drug reaction monitoring system, herb-induced liver injury (HILI) has attracted more and more attention, but its actual incidence remains unknown. As is reported in the literature, its constituent ratio ranged from 20% to 30% and there are many clinical types, among which hepatocellular injury is the most common type. There are many causes of HILI, including pharmaceutical factors, factors associated with the human body, lack of preclinical evaluation, and unreasonable clinical application. Currently it is difficult to make a diagnosis of HILI, and tracing the source of Chinese herbal medicine may play an important role in the diagnosis of this disease. Liver injury induced by Chinese herbal medicine should be taken seriously and active diagnosis and effective prevention and treatment should be performed.

drugs, Chinese herbal； hepatitis, toxic

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.007

2017-02-07；

2017-02-24。

劉成海(1965-)，男，教授，博士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治慢性肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。

R575.1

A

1001-5256(2017)05-0829-04