歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli病伴腎消耗病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli??； 腎消耗??； 病例報告

Caroli病是一種先天性多發(fā)節(jié)段性的肝內(nèi)膽道擴(kuò)張合并先天性肝纖維化的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，主要通過影像學(xué)表現(xiàn)診斷。Caroli病常并發(fā)多囊腎，但并發(fā)青少年腎消耗病(nephronophthisis，NPHP)的病例較為少見?，F(xiàn)將1例Caroli病并發(fā)NPHP的患者報道如下。

1 病例資料

患者女性，18歲，因“反復(fù)水腫11個月，肝功能異常7個月”于2016年10月24日入本院。患者11個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，未予診治。7個月前患者于發(fā)熱、干咳后水腫加重，由顏面部逐漸蔓延至全身，伴腰痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白陽性(+)，尿潛血陽性(+++)，尿蛋白定量0.62 g/24 h；肝功能：AST 68 U/L，Alb 16.7 g/L，TBil 66.3 μmol/L，DBil 23.44 μmol/L，肌酐99 μmol/L，IgA 6.03 g/L，IgM 3.54 g/L，補(bǔ)體C3 0.396 g/L，補(bǔ)體C4 0.086 g/L；腹部超聲示：肝臟彌漫性病變，脾大，雙腎彌漫性病變，考慮“急性腎小球腎炎”。予頭孢呋辛、人血白蛋白治療后，水腫、發(fā)熱癥狀緩解。后患者反復(fù)出現(xiàn)水腫3次，均經(jīng)對癥治療癥狀緩解。2周前患者出現(xiàn)發(fā)熱、干咳，AST 93.6 U/L，ALT 44.7 U/L，Alb 17.9 g/L，TBil 44.2 μmol/L，DBil 13.4 μmol/L，擬膽堿酯酶 4420.1 U/L，肌酐124.9 μmol/L；尿蛋白陽性(++)、尿潛血陽性(+++)，尿微量白蛋白245.0 mg/L。予阿奇霉素、感冒靈治療后退熱，但出現(xiàn)全身水腫伴腹脹、尿量減少，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入本院。既往史：患者7歲時出現(xiàn)肉眼血尿、肝脾增大；原發(fā)性閉經(jīng)，診斷為“多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)”2年。入院查體：血壓108 mm Hg/58 mm Hg，全身皮膚黏膜水腫，皮膚、鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣。腹部膨隆，移動性濁音陽性，肝脾肋下未觸及，雙下肢中度可凹性水腫。肝功能：ALT 33 U/L，AST 68 U/L，Alb 11.7 g/L，ALP 71 U/L，GGT 18 U/L，TBil 35.7 μmol/L，DBil 8.6 μmol/L；腎功能：血肌酐 96.8 μmol/L，尿素氮 10.67 mmol/L，內(nèi)生肌酐清除率 63.24 ml/min，血鉀3.63 mmol/L，血鈉142 mmol/L；凝血功能：PT 15.6 s, 血清前白蛋白 57%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.54；血常規(guī)：WBC 3.8×109/L，Hb 87 g/L，PLT 88×109/L；尿常規(guī)：尿蛋白陽性(++)、潛血陽性(+++)；尿蛋白電泳:小分子蛋白0，白蛋白86.7%，大分子蛋白13.3%；尿紅細(xì)胞位相：腎性血尿；24 h尿蛋白定量4.52 g/L，尿鈉551.2 mmol/24 h，尿鉀63.6 mmol/24 h；尿滲透壓375 mOsm/kg，血滲透壓290 mOsm/kg。病毒性肝炎抗體陰性，自身免疫抗體陰性。性激素：睪酮0.83 ng/ml，其他激素水平正常。腹部超聲：肝硬化，肝內(nèi)多發(fā)囊性病變，脾臟增厚，雙腎增大、彌漫性病變、皮髓質(zhì)顯示不清，大量腹水。肝臟彈性值為69.1 kPa。腹部增強(qiáng)CT(圖1)：肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張，肝硬化，門靜脈高壓，門體分流，脾大，腹水，皮下組織水腫，胸腔積液，考慮Caroli病。腎臟MRI、胸部和頭顱CT平掃及眼底檢查未見異常?；驒z測：NPHP2、CC2D2A基因突變。臨床診斷：Caroli病失代償期肝硬化，門靜脈高壓，腹水；NPHP，慢性腎炎綜合征，慢性腎臟病2期；PCOS，原發(fā)性閉經(jīng)。入院后予白蛋白、血漿輸注對癥支持、利尿消腫、保肝治療以及洛汀新降尿蛋白治療，患者病情緩解出院。

圖1 腹部增強(qiáng)CT 肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張，中心可見對比增強(qiáng)的門靜脈分支

2 討論

Caroli病是指膽道擴(kuò)張合并先天性肝纖維化的疾病，多表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，常同時合并常染色體隱性遺傳性多囊腎[1-4]。Caroli病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究[5-7]表明導(dǎo)致常染色體隱性遺傳多囊腎病的基因PKHD1編碼蛋白在肝、腎均有表達(dá)，定位在纖毛，纖毛對肝及膽道系統(tǒng)中細(xì)胞增殖和板狀細(xì)胞極性的維持起著重要作用，在較大肝內(nèi)膽管的形成中，導(dǎo)管板重塑的停滯和紊亂會導(dǎo)致肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張和肝纖維化。

Caroli病主要表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張導(dǎo)致的膽汁淤積、肝內(nèi)膽石癥以及細(xì)菌性膽管炎、菌血癥、肝膿腫。一部分患者可表現(xiàn)為門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥，例如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血，少數(shù)患者僅表現(xiàn)為間斷腹痛。皮膚瘙癢和肝脾大是常見體征，實驗室檢查主要表現(xiàn)為ALP、DBil水平升高，肝臟合成功能隨疾病進(jìn)展逐漸惡化。Caroli病的診斷依賴于影像學(xué)檢查，表現(xiàn)為膽道擴(kuò)張和肝內(nèi)大膽管的不規(guī)則囊樣擴(kuò)張，但膽總管正常。采用超聲、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、磁共振胰膽管造影等檢查方法都可明確診斷，所謂“中心點征”是指擴(kuò)張的肝內(nèi)膽管完全包繞對比增強(qiáng)的門靜脈小分支[8]。Caroli病的治療方法主要為支持對癥治療和個體化治療。膽管炎和敗血癥患者需抗感染、取石治療；慢性膽汁淤積患者需要補(bǔ)充脂溶性維生素；食管胃底靜脈曲張患者需預(yù)防性應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑；選擇性分流術(shù)能緩解門靜脈高壓。治療過程中發(fā)生不能解釋的病癥惡化或新發(fā)膽道狹窄都應(yīng)考慮膽管癌的可能。對于反復(fù)膽道感染，尤其是出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的患者，應(yīng)進(jìn)行肝移植，合并終末期腎病的患者可行肝腎聯(lián)合移植[9-10]。

Caroli病并發(fā)NPHP的病例較為少見，是常染色體隱性病[11]，NPHP致病基因表達(dá)的蛋白主要分布于初級纖毛、基粒以及中心體上，NPHP基因突變可引起纖毛功能異常，腎小管細(xì)胞無法感知液體流動導(dǎo)致組織生長失調(diào)、腎囊腫形成。其最初的臨床表現(xiàn)是由于腎小管濃縮功能和保鈉功能障礙而造成多尿、煩渴、尿滲透壓低。鈉離子丟失會造成血容量不足、低鈉血癥。NPHP常會在30歲前進(jìn)展到終末期腎病，腎衰竭進(jìn)展速度取決于疾病類型、基因缺陷程度。10%～20%的NPHP患者可伴有腎外表現(xiàn)，例如錐形骺、肝脾大、門靜脈纖維化、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位和室間隔缺損等。NPHP的臨床特點包括多尿，進(jìn)展性慢性腎病，超聲示腎臟回聲增強(qiáng)、皮髓分界不清；致病基因檢測陽性或腎臟病理表現(xiàn)為腎小管基底膜增厚的慢性腎小管間質(zhì)改變可以證實NPHP的診斷[12-14]。NPHP的治療主要為糾正水、電解質(zhì)紊亂的支持治療，腎移植是終末期腎病患者的首選治療方法。

本例患者為青年女性，存在多系統(tǒng)及器官病變。肝病方面，患者主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素輕度升高，低白蛋白血癥及腹水。入院后查各型病毒性肝炎標(biāo)志物未見異常，自身免疫抗體陰性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病?；颊邿o明確用藥及飲酒史，不考慮藥物性肝損傷及酒精性肝病可能。腹部增強(qiáng)CT提示肝內(nèi)多發(fā)分支囊狀低密度灶，內(nèi)部可見靜脈及門靜脈分支，呈“中心點征”改變，伴肝硬化，符合Caroli病影像學(xué)表現(xiàn)，故Caroli病診斷明確。Caroli病常合并多囊腎病，但本例患者入院后腎臟MR除外合并腎囊腫可能。該患者臨床表現(xiàn)為多尿、血容量不足、血壓偏低等，慢性腎功能不全，尿滲透壓降低、尿鈉增加等腎小管濃縮功能障礙表現(xiàn)，腎臟超聲示腎臟回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清，符合NPHP的臨床表現(xiàn)；基因檢測結(jié)果提示NPHP2和CC2D2A基因的多個位點突變，其中NPHP2基因突變支持NPHP的診斷，故Caroli病合并NPHP診斷成立。此外，患者有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、反復(fù)水腫、血尿等表現(xiàn)，尿蛋白電泳以大分子蛋白為主，紅細(xì)胞位相提示腎性血尿，考慮同時存在腎小球疾病可能，結(jié)合患者血IgA升高，補(bǔ)體C3、C4減低，繼發(fā)性腎小球腎炎相關(guān)檢查陰性，不除外肝功能異常導(dǎo)致IgA清除能力減弱引發(fā)繼發(fā)性IgA腎病可能，鑒于患者為失代償期肝硬化，凝血功能差，暫無條件完善病理檢查明確診斷。婦科方面患者表現(xiàn)為PCOS、原發(fā)性閉經(jīng)。有報道[15-16]多囊腎病可合并PCOS，但該患者無多囊腎病。卵巢分泌過多的雄激素是導(dǎo)致PCOS的常見原因，患者入院后查雄激素輕度升高，故不除外高雄激素血癥導(dǎo)致PCOS的可能, 患者原發(fā)性閉經(jīng)可能與PCOS相關(guān)。入院后予補(bǔ)充人血白蛋白、輸注新鮮冰凍血漿擴(kuò)容、小劑量利尿等支持治療，患者體質(zhì)量下降15 kg，腹水及全身水腫癥狀消失，Alb逐漸升高至29.4 mg/L，但患者出現(xiàn)尿蛋白增多，加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物降尿蛋白治療，尿蛋白定量由4.52 g/24 h降至1.6 g/24 h。因患者肝內(nèi)膽管囊腫分布于雙葉伴肝硬化，合并門靜脈高壓、門體分流建立，肝功能Child-Pugh評分B級，建議患者盡早行肝移植手術(shù)改善預(yù)后。

通過本病例的診治及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，獲得以下經(jīng)驗和體會：對于年輕，肝損傷較輕，同時存在肝硬化、門靜脈高壓表現(xiàn)的患者，臨床診斷應(yīng)考慮Caroli病等一些少見病的可能。影像學(xué)檢查對Caroli病的診斷十分重要，但須醫(yī)師具備豐富的影像學(xué)知識和經(jīng)驗。此外，該病的治療比較棘手，低蛋白血癥與蛋白尿互為因果，治療上相互矛盾，預(yù)后差，缺乏特效方法，肝移植或肝腎聯(lián)合移植是改善預(yù)后的最佳途徑。

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引證本文：OUYANG YQ, LU HY, XU XY. Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 946-948. (in Chinese) 歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元. Caroli病伴腎消耗病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 946-948.

(本文編輯：邢翔宇)

Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review

OUYANGYuqing,LUHaiying,XUXiaoyuan.

(DepartmentofInfectiousDiseases,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

Caroli disease; nephronophthisis; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.033

2016-11-29；

2016-12-18。

國家十二五科技重大專項資助項目(2012ZX10002003)

歐陽雨晴(1991-)，女，在讀博士，主要從事肝病方面的研究。

陸海英，電子信箱：luhaiying00@126.com。

R575.7; R692

B

1001-5256(2017)05-0946-03