陳笑，呂小琴，胡婷霞

（浙江省藥品化妝品審評中心，浙江 杭州 310012）

134例碳酸鋰不良反應統(tǒng)計分析

陳笑，呂小琴，胡婷霞

（浙江省藥品化妝品審評中心，浙江 杭州 310012）

目的：探討碳酸鋰致藥物不良反應的規(guī)律、特點及相關因素。方法：收集2010 - 2015年浙江省上報的碳酸鋰不良反應報告134份，利用Excel軟件進行統(tǒng)計并分析。結(jié)果：碳酸鋰導致的不良反應以21～60歲人群居多，占79.85%；不良反應累及系統(tǒng)/器官主要為胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，嚴重不良反應累及系統(tǒng)/器官主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)、毒性反應、胃腸系統(tǒng)。結(jié)論：臨床應重視碳酸鋰引起的不良反應，尤其是鋰中毒、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害等嚴重不良反應；生產(chǎn)企業(yè)應及時修訂和完善藥品說明書安全性信息。

碳酸鋰；藥品不良反應；報告

碳酸鋰主要治療躁狂癥，對躁狂和抑郁交替發(fā)作的雙相情感性精神障礙有很好的治療和預防復發(fā)作用，對反復發(fā)作的抑郁癥也有預防發(fā)作作用。也用于治療分裂-情感性精神病。雖然該藥在臨床上得到廣泛使用，但由于該藥比較容易造成中毒，而服用該藥的多為精神科患者，不能完全準確地描述自己感受到的主觀不適并接受相應的實驗室檢查，因而即使發(fā)生嚴重不良反應，也可能得不到及時治療甚至誤診。本文對2010 - 2015年國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中浙江省平臺上報的134例碳酸鋰的不良反應進行統(tǒng)計和分析，以期望給臨床一個真實準確的用藥安全參考。

1 資料與方法

收集國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中2010 - 2015年浙江省平臺上報的懷疑藥品為碳酸鋰的不良反應報告，逐份查看，去除重復報告，共得到合格報告134份。

采用Excel軟件進行統(tǒng)計，分別按患者的性別、年齡、用藥原因、用藥（包括聯(lián)合用藥）情況、不良反應類型、表現(xiàn)、后果等進行歸納、描述、統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應類別

《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）中規(guī)定，嚴重藥品不良反應，是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。根據(jù)此判斷標準，134份報告中，判斷為嚴重不良反應34份，一般不良反應100份。

2.2 患者性別與年齡分布

134份報告中，男65例（48.51%），女69例（51.49%）；年齡16～88歲132例，年齡不詳2例。見表1。

表1 患者年齡分布情況

2.3 用藥原因

134份報告中，用藥原因比較集中，雙向情感障礙60例，躁狂癥32例，精神分裂癥28例，其余為抑郁癥、分離（轉(zhuǎn)換）性障礙等。值得注意的是，有7例用藥原因為說明書外用法，分別為白細胞減少癥3例，精神發(fā)育遲滯2例，甲狀腺功能亢進1例，阿茲海默癥1例。

2.4 患者用藥劑型、日劑量和不良反應發(fā)生時間

134份報告中，服用碳酸鋰片119例，服用碳酸鋰緩釋片15例。

從碳酸鋰片說明書來看，該劑型日劑量最高為2 g。 119例病例中，日劑量均在2 g以內(nèi)113例，超出了2g的4例（2.25 g 3例，3.75 g 1例），日劑量不詳2例。

從碳酸鋰緩釋片的說明書來看，該劑型日劑量最高為1.5 g。15例病例中，日劑量均在1.5 g以內(nèi)14例，超出1.5 g的1例。

碳酸鋰為口服制劑，速發(fā)型的不良反應相對少見，但長期用藥出現(xiàn)不良反應的可能性卻是逐步加大。此次134份報告中，用藥當天發(fā)生不良反應5例，且多表現(xiàn)為惡心、嘔吐等容易觀察到的癥狀；用藥2～10天后發(fā)生不良反應39例，以惡心、嘔吐、腹瀉、震顫等為主要表現(xiàn)；用藥11～90天后發(fā)生不良反應80例，多以惡心、頭暈、肝功能異常、甲狀腺功能減退、中毒等為主要表現(xiàn)；用藥90天以上至數(shù)年后發(fā)生不良反應10例，多以心律失常、甲狀腺腫、中毒等為主要表現(xiàn)。

2.5 不良反應表現(xiàn)

134份報告中，不良反應表現(xiàn)共有197例次，以胃腸系統(tǒng)損害最為常見，共74例次（37.56%），主要表現(xiàn)為嘔吐、惡心、便秘等；其次為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，共39例次（19.80%），主要表現(xiàn)為震顫、局部顫抖、錐體外系病等；第三為內(nèi)分泌系統(tǒng)損害，共25例次（12.69%），主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能異常、甲狀腺腫等。見表2。

34例嚴重病例的不良反應表現(xiàn)共有45例次，其中以內(nèi)分泌系統(tǒng)損害最為常見，共17例次；其次為毒性反應和胃腸系統(tǒng)損害，各6例次，其余分布見表3。

表2 不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

表3 嚴重病例不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.6 合并用藥情況

134份報告中，合并用藥者15例，其中嚴重病例6例。共涉及合并使用的其他懷疑藥品為19例次，主要為奧氮平5例次，喹硫平4例次，丙戊酸鈉3例次，其余分別為勞拉西泮、氯米帕明、氯氮平、氟哌啶醇、甲巰咪唑等。

2.7 不良反應后果

134份報告中，不良反應結(jié)果最常見的為好轉(zhuǎn)共91例次（67.91%），其次為痊愈26例次（19.40%），第三為不詳共10例次（7.46%），隨后為未好轉(zhuǎn)4例次，有后遺癥3例次，表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)、疲勞無力和慢性腎衰竭。

2.8 關聯(lián)性評價

134份報告中，關聯(lián)性評價均判斷不良反應和懷疑藥物存在相關性。其中評價為“很可能”的，達到84例次（62.69%），其次為“可能”29例次（21.64%），第三為“肯定”21例次（15.67%）。

3 討論

碳酸鋰是治療躁狂癥的首選藥物，見效快，療效高，但由于治療過程中，治療量和中毒量較為接近，因此在應用過程中，應十分小心。根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，本文從以下幾個方面進行分析和討論。

3.1 不良反應類型和患者因素

2010 - 2015年浙江省共上報134份報告，其中嚴重34份。對于一個?？瞥Ｓ盟幵谌〉挠昧縼碚f，上報的不良反應數(shù)量不算很多?？赡艽嬖趦蓚€方面的原因：①考慮到該藥的特殊性，醫(yī)院加強了對碳酸鋰的血藥濃度監(jiān)測，將血鋰濃度嚴格控制在有效且相對安全的范圍，因而不良反應較少出現(xiàn)；②精神科患者有其表達的局限性，即使有了身體不適，也無法充分表達，因而漏報了一些不良反應，尤其是有意義的實驗室檢查陽性結(jié)果。

3.2 患者因素和用藥原因

134份報告中，性別比例基本均衡。從表1來看，年齡分布以≥20且＜60歲區(qū)間的發(fā)生數(shù)量較多，這可能與該年齡段人口多、工作生活壓力大因而發(fā)病率相對較高有關。

從用藥原因來看，大多數(shù)的病例都是在說明書適應證范圍內(nèi)，但也有7例超出說明書范圍用藥，如白細胞減少、精神發(fā)育遲滯、甲狀腺功能亢進、阿爾茲海默病等。部分文獻中也有提到使用碳酸鋰聯(lián)合他藥治療甲亢、白細胞減少等[1-2]。

3.3 患者用藥劑量和不良反應發(fā)生時間

從患者用藥情況來看，日劑量超出說明書范圍的并不是很多，僅為5例，但從不良反應發(fā)生時間來看，連續(xù)多天用藥后，不良反應發(fā)生數(shù)量明顯增多，以用藥11～90天發(fā)生數(shù)量最多。因此，臨床用藥時，臨床醫(yī)師應關注長期用藥的不良反應，及時開展血藥濃度監(jiān)測和實驗室檢查。

3.4 不良反應表現(xiàn)

碳酸鋰的說明書中，【不良反應】描述為：常見不良反應口干、煩渴、多飲、多尿、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、上腹痛；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應有雙手細震顫、萎靡、無力、嗜睡、視物模糊、腱反射亢進；可引起白細胞升高。上述不良反應加重可能是中毒的先兆，應密切觀察。從134份報告的不良反應來看，以胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，雖然多為說明書中列明的不良反應，但也存在一些不同。

3.4.1 胃腸系統(tǒng)損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害 從不良反應名稱來看，這兩個系統(tǒng)損害最為多見，因其主要為癥狀和體征，臨床相對來說容易觀察。但還有一個重要原因是，這些系統(tǒng)的損害，比如惡心、嘔吐、震顫等，往往是中毒的前驅(qū)癥狀。從這些病例的不良反應描述過程中可見，多數(shù)病例在出現(xiàn)癥狀后給予血鋰濃度監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血鋰濃度超過1.2 mmol/L，甚至達到1.5 mmol/L，因而不良反應的發(fā)生率大大增加。若不及時停藥，則容易導致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害，甚至死亡。所以，雖然惡心、嘔吐、震顫等不良反應較為常見，但一旦發(fā)現(xiàn)，應及時監(jiān)測血鋰濃度，及時停藥并給予對癥治療，促進鋰的排出[3]。

3.4.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)損害 內(nèi)分泌系統(tǒng)損害雖然在總體不良反應發(fā)生數(shù)量中排第三，但值得注意的是，在嚴重病例中，該系統(tǒng)損害是以甲狀腺功能減退、甲狀腺功能異常為主要表現(xiàn)名列第一，且不一定伴隨有血鋰濃度的增高。從發(fā)病機理上來說，碳酸鋰可阻礙碘化物進入甲狀腺，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥[4]，多以促甲狀腺激素（TSH）升高為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)T3和T4的相應下降，嚴重者出現(xiàn)黏液性水腫等。甲狀腺功能異常的不良反應在說明書【不良反應】中并未列出，且前期也無明顯癥狀和體征，因此，容易被精神科醫(yī)師忽略。但在內(nèi)分泌科，已有使用該藥治療甲亢等的報道[1-2]。

3.4.3 其他系統(tǒng)損害 碳酸鋰導致的全身性損害、精神紊亂、心血管系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙等，雖然病例數(shù)不多，但多伴隨著惡心、嘔吐、震顫等癥狀，懷疑有中毒前驅(qū)癥狀的可能性；毒性反應雖然只有7例，但多明確血鋰濃度已經(jīng)超過1.2 mmol/L，患者出現(xiàn)各種不適，需及時停藥并采取相關治療。

從上述不良反應表現(xiàn)來看，血鋰濃度的增高，是導致不良反應發(fā)生的一個重要因素，目前臨床上已經(jīng)關注并重視這一點，在多數(shù)患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀時能及時停藥并監(jiān)測濃度，防止不良反應的進一步發(fā)展；但也要看到，在血鋰濃度尚未達到正常值上限或超限時，內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常已經(jīng)出現(xiàn)，因此，即使在小劑量用藥人群中，若患者長期用藥，應定期及時監(jiān)測甲狀腺功能和肝腎功能等。

3.5 藥物相互作用

碳酸鋰說明書中，【藥物相互作用】提到與多種藥物聯(lián)用，會出現(xiàn)藥代學和藥效學的相互影響，尤其提到本品與碘化物合用，可促發(fā)甲狀腺功能低下。從134份報告中涉及的并用藥品來看，共15例合并用藥者中，嚴重病例6例，占40%，超過總體嚴重占比23.37%。合并用藥涉及的19例次藥品中，多為精神系統(tǒng)藥物。這說明，碳酸鋰與他藥聯(lián)用時的相互作用，確實容易導致不良反應、尤其是嚴重不良反應的發(fā)生和發(fā)展，這在文獻中也有提及，如碳酸鋰與氯氮平聯(lián)合應用會增加各自血藥濃度[5]，因此，應避免大劑量的聯(lián)合用藥。

3.6 關聯(lián)性評價和不良反應后果

從關聯(lián)性評價分析，不良反應報告單位均認為藥物的使用與不良反應的發(fā)生存在相關性，說明臨床醫(yī)師和臨床藥師對碳酸鋰的常見不良反應認識還是有所了解的。但從不良后果來看，雖然大多數(shù)病例為痊愈或好轉(zhuǎn)，但還是有少數(shù)人在上報時仍未好轉(zhuǎn)，甚至遺留甲狀腺結(jié)節(jié)、疲勞無力和慢性腎衰竭等后遺癥。這說明，臨床醫(yī)務工作者仍需加強對使用碳酸鋰的血鋰監(jiān)測、加強對長期用藥者的甲狀腺功能監(jiān)測和肝腎功能監(jiān)測，從而在不良反應、尤其是嚴重不良反應發(fā)生前，及時發(fā)現(xiàn)安全苗頭，將其盡量扼殺在萌芽狀態(tài)，確?；颊甙踩?/p>

3.7 相關意見和建議

碳酸鋰作為治療躁狂癥等的有效藥物，在臨床得到廣泛應用。但為了安全、合理、有效地應用該藥，臨床醫(yī)師應嚴格掌握使用適應證，及時了解碳酸鋰的不良反應信息，使用中應加強監(jiān)測，一旦發(fā)生不良反應，應采取切實有效的治療措施保護患者安全。生產(chǎn)企業(yè)應重視藥品不良反應報告，及時根據(jù)全國藥品不良反應反饋數(shù)據(jù)、企業(yè)自行收集的藥品不良反應信息和文獻檢索分析結(jié)果修改和完善藥品說明書，特別應加強對安全用藥信息如【不良反應】【注意事項】等項目的描述，給予臨床和患者最真實可靠的用藥安全參考。

[1] 向明珠,夏樂三.碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進癥伴白細胞或粒細胞減少癥23例療效觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,1986,2(4):222-224.

[2] 許澤清,賈曉娟,唐彩華.碳酸鋰聯(lián)合131Ⅰ治療合并白細胞減少的嚴重Graves病近期療效觀察[J].實用醫(yī)技雜志,2012,19(7):689-690.

[3] 楊舜琪.警惕碳酸鋰引起蓄積性中毒[J].中國藥物濫用防治雜志,2001,6(6):43-44.

[4] 陳灝珠.實用內(nèi)科學(上冊)[M].10版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998:1032.

[5] 孫曉輝,姜凌.氯氮平與碳酸鋰聯(lián)合應用致意識障礙1例[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志,2005,22(6):613.

本文編輯：張鈺

Statistical Analysis of 134 Cases of Adverse Drug Reactions Caused by Lithium Carbonate

Chen Xiao, Lv Xiaoqin, Hu Tingxia

(Zhejiang Center for Drug and Cosmetic Evaluation, Zhejiang Hangzhou 310012,China)

Objective：To explore the general rules, characteristics and related factors of adverse drug reactions (ADRs) caused by lithium carbonate. Methods：A total of 134 cases of lithium carbonate-caused ADRs reported from 2010 to 2015 were analyzed by using Excel software. Results：Most (79.85%) of lithium carbonatecaused ADRs occurred in the patients at ages of 21～60 years. The ADRs involved organs/systems were mainly the digestive system, nervous system and endocrine system, while the serious ADRs involved organs/systems were mainly endocrine system, toxic reaction and digestive system. Conclusion：ADRs caused by lithium carbonate, especially the severe adverse reactions such as lithium intoxication and endocrine system injury should be paid more attention in clinic. The manufacturers should revise and improve the safety information of drug instructions in time.

Lithium Carbonate; Adverse Drug Reactions; Report

R95

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.015

2017 - 01 - 13

陳笑，女，碩士，工程師。研究方向：遺傳學。通訊作者E-mail：22391031@qq.com