李欣蓓， 宋玉坤， 朱筱磊， 王玉亮， 趙靜， 嚴(yán)序， 王婧妍， 初建平

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移MRI對腦膠質(zhì)瘤分級及預(yù)測腫瘤細(xì)胞增殖的診斷價(jià)值

李欣蓓， 宋玉坤， 朱筱磊， 王玉亮， 趙靜， 嚴(yán)序， 王婧妍， 初建平

目的：探討氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(APT)MRI對腦膠質(zhì)瘤分級的診斷價(jià)值及其與腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67表達(dá)水平的相關(guān)性。方法：經(jīng)病理證實(shí)的21例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行常規(guī)MR平掃、增強(qiáng)及APT掃描，其中低級別膠質(zhì)瘤8例(WHO Ⅰ～Ⅱ級)，高級別膠質(zhì)瘤13例(WHO Ⅲ～Ⅳ級)。在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)選取5～10個(gè)ROI，測量并計(jì)算MTRasym值。采用Mann-Whitney-Wilcoxon 檢驗(yàn)比較高低級別膠質(zhì)瘤間MTRasym值的差異，采用Spearman相關(guān)分析來分析MTRasym值與腫瘤Ki-67表達(dá)水平的相關(guān)性。結(jié)果：高級別膠質(zhì)瘤的MTRasym值(4.41%±2.23%)明顯高于低級別膠質(zhì)瘤(3.83%±2.02%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=5816，Z=-3.01，P<0.05)。高級別膠質(zhì)瘤的Ki-67的表達(dá)水平(38.85%±21.03%)明顯高于低級別膠質(zhì)瘤(4.13%±2.64%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=2606，Z=-11.54，P<0.05)。膠質(zhì)瘤的MTRasym值與Ki-67表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.25，P<0.001)。結(jié)論：MR氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像可用于鑒別高低級別膠質(zhì)瘤，對預(yù)測腫瘤細(xì)胞增殖有潛在價(jià)值。

腦腫瘤； 膠質(zhì)瘤； 氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像； 磁共振成像； Ki-67

膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤40%以上[1]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，相同病理類型及WHO分級的膠質(zhì)瘤，采用相同的治療手段，但其疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后相差甚大[2-3]。2016年新的腦腫瘤WHO分型已引入分子病理的相關(guān)信息[4]，而其中一個(gè)重要的病理標(biāo)志物就是Ki-67抗原的表達(dá)。Ki-67抗原是存在于增殖細(xì)胞核中的一種非組蛋白性核內(nèi)蛋白，能反映腫瘤細(xì)胞的增殖速度及侵襲能力[1]，對膠質(zhì)瘤的預(yù)后有重要的提示意義。

氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer,APT)成像是一種新的磁共振分子成像技術(shù)，可以無創(chuàng)性地探測組織內(nèi)源性游離蛋白質(zhì)及多肽，從而反映細(xì)胞內(nèi)的代謝變化及病理生理信息[5-8]。APT技術(shù)應(yīng)用至今，在神經(jīng)系統(tǒng)方面除了在腦卒中和帕金森病方面的研究外，大部分研究集中在對腦內(nèi)腫瘤的鑒別診斷、膠質(zhì)瘤放療療效及腫瘤的復(fù)發(fā)評估等方面[7-9]。有研究顯示隨著腫瘤級別的增高，瘤組中內(nèi)游離蛋白質(zhì)及多肽會相應(yīng)增加[10]，而Ki-67又與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)，因此本研究基于APT成像能預(yù)測膠質(zhì)瘤分級并與Ki-67有一定相關(guān)性，通過分析21例不同級別腦膠質(zhì)瘤的不對稱磁化轉(zhuǎn)移率(asymmetric magnetization transfer ratio，MTRasym)，探討其對膠質(zhì)瘤分級和預(yù)測腫瘤細(xì)胞增殖的診斷價(jià)值。

材料與方法

1.一般資料

將2014年3月-2015年12月在本院行MR檢查的21例膠質(zhì)瘤患者納入研究，其中男12例、女9例，年齡26～76歲，中位年齡50歲。所有患者在MRI檢查前未接受任何治療或干預(yù)，最終診斷均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)，其中低級別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ級)8例，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤及肥胖型星形細(xì)胞瘤；高級別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ級)13例，包括間變性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、橫紋肌樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

2.檢查方法

使用Siemens Magnetom Trio 3.0T MR掃描儀和16通道頭線圈。常規(guī)掃描包括橫軸面T1WI、T2WI和冠狀面FLAIR序列。對比劑為Gd-DTPA(拜耳公司)，劑量0.1 mmol/kg，對比劑注射后行橫軸面T1WI掃描。T1WI掃描參數(shù)：TR 500 ms，TE 8.9 ms，層厚6 mm，層間距0 mm，矩陣205×320，視野230 mm×184 mm；T2WI掃描參數(shù)：TR 4000 ms，TE 100 ms，層厚6 mm，矩陣346×384，視野230 mm×230 mm；T2-FLAIR掃描參數(shù)：TR 9000 ms，TE 111 ms，層厚6 mm，矩陣205×320，視野230 mm×184 mm。APT成像在增強(qiáng)掃描前進(jìn)行，選擇病灶顯示最大的層面進(jìn)行單層掃描，化學(xué)飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像序列采用施加了一定時(shí)間預(yù)飽和照射的2D T1-GRE序列；掃描參數(shù)：TR 1340 ms，TE 2.46 ms，層厚6 mm，矩陣104×128，視野250.0 mm×203.1 mm；1.6uT的預(yù)飽和照射脈沖由5個(gè)100 ms的高斯脈沖組成，脈沖照射范圍選擇±4.5ppm的頻率帶寬，并采取平均每Δ=0.225 ppm掃描一次、對該范圍分別進(jìn)行40次掃描(預(yù)飽和照射)，其中采集一個(gè)不施加飽和脈沖的基線數(shù)據(jù)M0用于信號標(biāo)準(zhǔn)化，得到的40組不同頻率的數(shù)據(jù)圖像經(jīng)由CEST序列自帶的后處理算法進(jìn)行計(jì)算，得到相應(yīng)的MTRasym圖及Z譜。整個(gè)序列在掃描前均通過施加B0 GRE Mapping對B0場圖像的均勻度進(jìn)行校正。

3.APT成像的數(shù)據(jù)處理及分析

使用Siemens工作站。在腫瘤病灶的實(shí)質(zhì)區(qū)域隨機(jī)選取5～10個(gè)感興趣區(qū)(ROI)，測量MTRasym值，MTRasym計(jì)算公式如下[11-13]：

(1)

4.病理檢查及免疫組織化學(xué)分析

對腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本行HE染色及Ki-67免疫組化染色，并對膠質(zhì)瘤進(jìn)行定性和分級。Ki-67抗原位于細(xì)胞核，腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色染色顆粒為陽性結(jié)果。每例患者隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野(200倍)，在Ki-67染色最密集的區(qū)域?qū)﹃栃员磉_(dá)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，重復(fù)3次取均值，然后根據(jù)5個(gè)高倍鏡視野的平均陽性細(xì)胞率，以百分?jǐn)?shù)表示Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)，代表細(xì)胞的增殖指數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件(IBM,Armonk, NK)進(jìn)行Mann-Whitney-Wilcoxon檢驗(yàn)，比較高低級別膠質(zhì)瘤的MTRasym值及Ki-67表達(dá)水平的差異。采用Spearman相關(guān)分析研究各參數(shù)值與Ki-67的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

高級別膠質(zhì)瘤的MTRasym值為4.41%±2.23%，低級別膠質(zhì)瘤的MTRasym值為3.83%±2.02%，高低級別膠質(zhì)瘤MTRasym值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=5816，Z= -3.01，P<0.05)。

高級別膠質(zhì)瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)為38.85%±21.03%，低級別膠質(zhì)瘤為4.13%±2.64%，高級別膠質(zhì)瘤的Ki-67的表達(dá)水平明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=2606，Z=-11.54，P<0.05)。MTRasym值與膠質(zhì)瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)具有相關(guān)關(guān)系(r=0.25，P<0.001)。高、低級別膠質(zhì)瘤的常規(guī)MRI、APT圖及Ki-67圖如圖1、2所示。

討 論

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦內(nèi)腫瘤，由神經(jīng)上皮組織起源，2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級為為高級別膠質(zhì)瘤[14]。采用MRI對膠質(zhì)瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前分級，將有利于臨床治方案的選擇，并且能更好地評估預(yù)后。

APT成像是基于化學(xué)飽和轉(zhuǎn)移成像(CEST)的一種磁共振成像新技術(shù)，其成像原理是利用特定頻率的脈沖來飽和細(xì)胞內(nèi)游離蛋白質(zhì)和多肽上的氨基質(zhì)子，由于這些氨基質(zhì)子本身的活潑性質(zhì)，能夠與組織環(huán)境中的自由水質(zhì)子之間產(chǎn)生化學(xué)交換，因此使得組織中部分水的信號也被飽和掉，進(jìn)而可以通過組織環(huán)境中信號的變化來無創(chuàng)性的探測組織內(nèi)源性低濃度的游離蛋白及多肽，從而可間接地反映活體細(xì)胞內(nèi)的代謝變化和生理病理信息[5-7]。這種化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移的速率與組織內(nèi)氨基質(zhì)子的活潑性、溫度以及pH值相關(guān)。當(dāng)有腫瘤等組織存在時(shí)，某些蛋白質(zhì)和多肽代謝物的含量在這一區(qū)域顯著增加，進(jìn)而引起可交換的氨基質(zhì)子濃度的升高，即表現(xiàn)為CEST效應(yīng)的增強(qiáng)，其相對的磁化傳遞率(MTRasym值)增高。而當(dāng)組織環(huán)境中pH值較低時(shí)，氨基質(zhì)子電負(fù)性增大，其交換速率加快，組織環(huán)境中自由水被飽和的信號越高，MTRasym值越高[5,8]。

圖1 胼胝體少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Ⅱ級)。a) T1WI示腫瘤呈不規(guī)則等～低混雜信號(箭)； b) T2WI示腫瘤呈稍高-高混雜信號； c) 增強(qiáng)掃描示腫瘤呈輕度不均勻強(qiáng)化； d) APT圖示腫瘤呈稍高信號(黃色，箭)； e) 免疫組化染色病理片，鏡下示腫瘤Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)為2%(×200)。

在常規(guī)MRI掃描中，增強(qiáng)掃描僅能反映血腦屏障的破壞情況，不能很好地提示腫瘤的性質(zhì)及范圍。約20%的低級別膠質(zhì)瘤在增強(qiáng)掃描時(shí)也表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，而有1/3的惡性膠質(zhì)瘤增強(qiáng)掃描時(shí)未見明顯強(qiáng)化[15-16]，且腫瘤強(qiáng)化顯著的部分與細(xì)胞分化差的部分并不完全一致[17]，因此依賴傳統(tǒng)的MRI平掃及增強(qiáng)掃描來診斷膠質(zhì)瘤具有較大的局限性。但進(jìn)行APT成像，根據(jù)病灶的信號強(qiáng)度及MTRasym值可對膠質(zhì)瘤的病理分級進(jìn)行較準(zhǔn)確的術(shù)前評估。APT成像上信號的變化與蛋白質(zhì)、多肽含量及pH值有關(guān)，但在腦腫瘤中細(xì)胞內(nèi)pH值的變化通常小于0.1個(gè)單位，故其對APT成像的影響可忽略不計(jì)，則APT圖像上信號的改變可近似地認(rèn)為僅由細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和多肽的濃度改變所導(dǎo)致[6,18]。質(zhì)子譜研究表明，隨著腫瘤級別的增高，其內(nèi)的蛋白質(zhì)含量也會隨之增加[10]。通過APT技術(shù)，根據(jù)其信號的強(qiáng)弱，MTRasym值的高低，可間接得知腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和多肽的含量，進(jìn)一步對高低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別，提供更準(zhǔn)確的診斷。

另外，本研究還探討了MTRasym值與Ki-67抗原表達(dá)水平的相關(guān)性。Ki-67抗原是存在于增殖細(xì)胞核中的一種非組蛋白性核內(nèi)蛋白，定位于10號染色體，由相對分子量395kD和345kD兩條多肽鏈組成，是與增殖相關(guān)的核蛋白，能可靠的反映腫瘤細(xì)胞的增殖速度及侵襲能力。研究表明，Ki-67與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及增殖特性有關(guān)，對膠質(zhì)瘤的預(yù)后有著重要的提示意義[1]。Ki-67抗原表達(dá)水平越高往往提示膠質(zhì)瘤級別越高，細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞增殖活躍，細(xì)胞密度增大，細(xì)胞內(nèi)復(fù)合蛋白質(zhì)分子增多，其合成的蛋白質(zhì)和多肽量也會增多[19-21]。而APT成像能探測組織內(nèi)的游離蛋白及多肽，其濃度增高則APT成像時(shí)信號增高，MTRasym值增高，因此APT成像能間接反映腫瘤細(xì)胞的增殖程度，預(yù)測腫瘤的惡性程度，對臨床治療方案的選擇及預(yù)后評估能提供非常有價(jià)值的信息。

圖2 左側(cè)顳葉間變型星形細(xì)胞瘤(Ⅲ級)。a) T1WI示腫瘤呈類圓形(箭)，部分囊變，實(shí)性部分呈稍低信號； b) T2WI示腫瘤實(shí)性部分呈稍高信號； c) 增強(qiáng)掃描示腫瘤實(shí)性部分不均勻強(qiáng)化，囊壁輕度強(qiáng)化； d) APT圖示腫瘤呈明顯高信號(紅色)； e) 免疫組化染色病理片，鏡下示腫瘤Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)為60%(×200)。

APT成像的優(yōu)勢在于不需要特殊的硬件配備，不依賴對比劑，也不受血腦屏障的限制，可無創(chuàng)性探測組織內(nèi)的內(nèi)源性游離蛋白和多肽，反映細(xì)胞增殖情況[22]。但是，APT技術(shù)也有一定的不足，2D掃描序列一次掃描僅能獲得單層圖像，不能獲取腫瘤的完整信息。且由于APT圖像的分辨率及信噪比較低，即使參考常規(guī)MRI平掃及增強(qiáng)圖像，若腫瘤病灶較小，在選擇感興趣區(qū)時(shí)可能欠精準(zhǔn)，在一定程度上會影響測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，本研究中樣本量較小，尤其是低級別膠質(zhì)瘤患者的病例數(shù)偏少，需要更大樣本量的相關(guān)研究來證實(shí)本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

總的來說，APT技術(shù)能較準(zhǔn)確地鑒別高低級別膠質(zhì)瘤并可反映膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖活躍程度，在膠質(zhì)瘤的診斷及臨床治療中能提供非常有價(jià)值的信息。

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Diagnostic efficacy of amide proton transfer MRI in the grading of gliomas and predicting tumor cell proliferation

LI Xin-bei,SONG Yu-kun,ZHU Xiao-lei,et al.

Department of Radiology,the First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China

Objective:To evaluate the diagnostic efficacy of amide proton transfer (APT) MRI in the grading of brain glioma and to study its correlation with the expression of cell proliferation bio-marker (Ki-67) level.Methods:Twenty-one patients with pathology proven brain glioma, including low-grade glioma (LGG,WHO gradeⅠ～Ⅱ) in 8 patients and high-grade glioma (HGG,WHO grade Ⅲ～Ⅳ) in 13 patients,underwent routine plain and contrast-enhanced MRI as well as APT MRI.Five to ten regions of interest (ROIs) were manually drawn within the tumor parenchyma,the asymmetric magnetization transfer ratio (MTRasym) was calculated and analyzed.Mann-Whitney-Wilcoxon test was used to compare the MTRasymvalue between LGG and HGG and its correlation with the level of Ki-67 was analyzed using Spearman correlation analysis.Results:The mean value of MTRasymof HGG (4.41%±2.23%) was significantly higher than that of LGG (3.83%±2.02%),with statistical difference (W=5816,Z=-3.01,P<0.05),and the HGG also showed higher expression level of Ki-67 (38.85%±21.03%) than that of LGG (4.13%±2.64),with statistical difference (W=2606,Z=-11.54,P<0.05).The MTRasymwas positively correlated with Ki-67 value (r=0.25,P<0.001).Conclusion:Amide proton transfer MRI might provide helpful information in the differentiation of HGG and LGG,and may have potential significance in predicting tumor cell proliferation.

Brain neoplasm； Glioma； Amide proton transfer imaging； Magnetic resonance imaging； Ki-67

510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科(李欣蓓、宋玉坤、王玉亮、趙靜、王婧妍、初建平)；上海，西門子醫(yī)療東北亞科研合作部(朱筱磊、嚴(yán)序)

李欣蓓(1990-)，女，遼寧丹東人，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)和功能影像學(xué)診斷和研究工作。

初建平，E-mail: truechu@hotmail.com

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81201074)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)(中山大學(xué)青年教師培育計(jì)劃，13ykpy14)

R445.2；R739.41

A

1000-0313(2017)04-0355-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.013

2016-10-01

2017-02-01)