劉永恒，霍世寅，黃明智，袁馬恒

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東中山528400)

擬鈣劑與降鈣素治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥療效比較

劉永恒，霍世寅，黃明智，袁馬恒

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東中山528400)

目的探討擬鈣劑與降鈣素治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)合并高鈣血癥患者的異同及優(yōu)勢(shì)。方法收集2012年6月至2016年6月期間我院腎內(nèi)科使用活性維生素D沖擊治療SHPT合并高鈣血癥的維持性血液透析患者30例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組15例。觀察組在使用活性維生素D基礎(chǔ)上聯(lián)合擬鈣劑口服，對(duì)照組則采用活性維生素D口服、降鈣素肌注的方法，療程均為3個(gè)月。治療結(jié)束后檢測(cè)并比較兩組患者的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、1型膠原N-端前肽(P1PN)、1型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)、骨型堿性磷酸酶(NBAP)水平；雙能X線骨密度儀測(cè)量?jī)山M患者的骨密度值(BMD)，計(jì)算兩組轉(zhuǎn)移性鈣化評(píng)分(CS)，并進(jìn)行比較。結(jié)果治療后，觀察組患者的IPTH水平為(306.13±89.35)pg/mL，明顯低于對(duì)照組的(376.73±46.46)pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組患者的P1PN、CTX-1、NBAP水平分別為(0.36±0.08)pg/mL、(62.66±12.50)pg/mL、(74.73±18.56)U/L，明顯低于觀察組的(0.44±0.10)pg/mL、(74.06±14.58)pg/mL、(104.67±44.23)U/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的CS、BMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論擬鈣劑及降鈣素在治療SHPT合并高鈣血癥患者方面各具優(yōu)勢(shì)，兩者均能有效降低血鈣，擬鈣劑在降低iPTH水平、減少全身轉(zhuǎn)移性鈣化上優(yōu)勢(shì)顯著，降鈣素在治療腎性骨病和改善骨代謝方面效果更好。

擬鈣劑；降鈣素；繼發(fā)性甲旁亢；高鈣血癥

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟疾病(CKD)的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]，可導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂、骨營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D代謝功能障礙以及全身血管組織轉(zhuǎn)移性鈣化，是終末期腎臟病(ESRD)患者發(fā)生心腦血管疾病及死亡率增高的重要原因[2]。目前臨床上大多采用活性維生素D沖擊對(duì)抗治療SHPT，但治療過(guò)程難免伴發(fā)高鈣血癥、鈣磷乘積增高，進(jìn)而全身性血管異位鈣化進(jìn)程加劇。既往針對(duì)高鈣血癥常聯(lián)合使用降鈣素或采用低鈣透析液的方案。患者在聯(lián)合藥物治療無(wú)效時(shí)最終仍只能接受甲狀旁腺切除術(shù)。擬鈣劑是最近引進(jìn)我國(guó)治療SHPT的一種新型藥物，其能模仿細(xì)胞外鈣離子對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用，增加鈣敏感受體(CaR)的敏感性，降低iPHT同時(shí)降低血鈣，抑制及減緩甲狀旁腺肥大及增生[3]。本研究旨在探討擬鈣劑與降鈣素在治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥患者的各自?xún)?yōu)勢(shì)，為臨床治療慢性腎衰竭患者礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)及防治心腦血管鈣化提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年6月至2016年6月期間在我院腎內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的維持性血液透析合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的慢性腎衰患者30例，所有患者在活性維生素D沖擊治療后出現(xiàn)高鈣血癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腎功能衰竭尿毒癥期診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎小球率過(guò)濾小于15 mL/min，血肌酐水平高于707 μmol/L，尿素氮28.6 mmol/L以上，需要維持性血液透析治療；②符合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且達(dá)到活性維生素D沖擊治療指征，iPTH大于300 pg/dL；③在活性維生素D沖擊治療后出現(xiàn)高鈣血癥者，血鈣濃度高于2.68 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在14歲以下，70歲以上；②嚴(yán)重的心、肺、消化功能異常，不能耐受試驗(yàn)者；③具有意識(shí)障礙、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病不能配合本實(shí)驗(yàn)的患者；④iPTH大于1 500 pg/dL，內(nèi)科保守治療效果不佳，需接受甲狀旁腺次全切除術(shù)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組入選的30例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組15例。觀察組中男性9例，女性6例；年齡33～57歲，平均(42.40±10.50)歲；原發(fā)性腎炎8例，多囊性腎3例，糖尿病腎病4例。對(duì)照組中男性8例，女性7例；年齡37～55歲，平均(43.30± 11.62)歲；原發(fā)性腎炎9例，多囊性腎1例，糖尿病腎病5例。兩組患者的年齡、性別、透析時(shí)間、鈣磷水平、甲狀旁腺激素水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2.2 治療方法兩組患者均血液透析2次/周，血液透析濾過(guò)1次/周，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，透析液流量為500 mL/min，血流量200～250 mL/min，透析時(shí)間4 h，均使用低分子肝素抗凝。對(duì)于SHPT均采用骨化三醇沖擊治療方案：iPTH介于300～500 ng/L之間者，每次2 μg，每周3次；iPTH介于500～1 000 ng/L之間者，每次3 μg，每周3次；iPTH介于1 000～1 500 ng/L之間者，每次5 μg，每周3次，均于透析日晚間口服。對(duì)于高鈣血癥觀察組使用擬鈣劑(西那卡塞)口服1次/d，每次30 mg。對(duì)照組給予降鈣素(密蓋息)注射液50 IU肌肉注射，前2周1次/d，第3、4周隔日1次，后每周2次。3個(gè)月后療程結(jié)束。合并高磷血癥者，在采用低磷飲食基礎(chǔ)上口服碳酸鑭治療。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

注：Ca，血鈣；P，血磷；iPTH，甲狀旁腺激素。

組別例數(shù)P男/女(例)年齡(歲) Ca (mmol/L)(mmol/L) iPTH (pg/mL)觀察組對(duì)照組t/χ2值P值15 15 9/6 8/7 0.136＞0.05 42.40±10.50 43.30±11.62 0.064＞0.05 2.74±0.05 2.71±0.03 1.993＞0.05 2.06±0.29 2.24±0.36 1.325＞0.05 664.80±124.19 620.33±149.51 0.896＞0.05

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前后患者的血鈣、血磷、血甲狀旁腺激素；雙能X線骨密度儀測(cè)量治療后股骨頸骨密度值(BMD)；使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療后1型膠原N-端前肽(P1PN)、1型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)、骨型堿性磷酸酶(NBAP)水平。

1.2.4 鈣化評(píng)分(CS)對(duì)研究對(duì)象行雙手X光片、腰椎側(cè)位及骨盆X線檢查并進(jìn)行鈣化評(píng)分。參照Adragao等的方法進(jìn)行鈣化評(píng)分。兩條線將骨盆X線平片分成4部分，水平線位于股骨頭一切面，垂直線位于脊柱位置，雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進(jìn)行分隔；上腹部和下腹部以平L2、L3椎間隙分界。將上述部位劃分為10個(gè)評(píng)分部位，每個(gè)部位有無(wú)鈣化即為0或1分，最后鈣化積分為0～10分。

1.2.5 不良反應(yīng)治療過(guò)程中注意觀察記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，兩樣本率進(jìn)行比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較治療后，兩組患者的血鈣水平均有下降，但無(wú)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組患者的甲狀腺旁腺水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組患者的NBAP、P1PN、CTX-1均明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的CS及BMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)過(guò)敏、肝功能不全等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中觀察組治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心嘔吐2例，腹瀉1例、不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%；對(duì)照組惡心嘔吐1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.240，P＞0.05)。

表2 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較()

表2 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較()

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)15 15 Ca(mmol/L) 2.36±0.13 2.41±0.18 0.894＞0.05 iPTH(pg/mL) 306.13±89.35 376.73±46.46 3.013＜0.05 NBAP(U/L) 104.67±44.23 74.73±18.56 2.424＜0.05 CTX-1(pg/mL) 0.44±0.10 0.36±0.08 2.419＜0.05 P1PN(pg/mL) 74.06±14.58 62.66±12.50 2.673＜0.05 CS(分) 4.80±0.86 5.53±1.13 1.024＞0.05 BMD 0.76±0.13 0.80±0.09 0.980＞0.05

3 討論

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是慢性腎功能衰竭患者的一種常見(jiàn)慢性并發(fā)癥，其發(fā)生原因主要由于體內(nèi)維生素D活化水平下降、鈣吸收減少、磷排泄障礙所致[4]。以往只認(rèn)識(shí)到這種失衡對(duì)機(jī)體電解質(zhì)水平及骨代謝產(chǎn)生影響，但最近研究發(fā)現(xiàn)這種礦物質(zhì)和骨代謝異常會(huì)加劇全身組織異常鈣化及心腦血管硬化，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管事件發(fā)生，對(duì)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸及生活質(zhì)量有著嚴(yán)重影響。此外，機(jī)體抑制和促進(jìn)鈣化的病理失衡，導(dǎo)致了骨鈣化困難且發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移性的鈣化。因此臨床上認(rèn)為應(yīng)將繼發(fā)性甲旁亢應(yīng)按照多系統(tǒng)、多臟器疾病對(duì)待，并最終提出了慢性腎臟疾病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂(CKD-mineraland bone disorder，CKD-MBD)的概念[5]。由于維生素D活化水平下降是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的始動(dòng)因素，故臨床一直采用活性維生素D作為治療繼發(fā)性甲旁亢的主要用藥[6]。臨床應(yīng)用中產(chǎn)生不可避免的發(fā)生高血鈣及其他副作用，反使其成為轉(zhuǎn)移性鈣化的促進(jìn)因素[7]。另一方面，甲狀旁腺細(xì)胞上存在鈣離子受體，可以感應(yīng)到鈣濃度的微小變化，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)第二信使快速控制iPTH的分泌，從而嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)體內(nèi)的鈣平衡[8]。但慢性腎衰竭患者身上鈣離子受體蛋白及其mRNA表達(dá)均明顯減少，甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性下降，因此需要更高濃度的鈣才能抑制iPTH的釋放。結(jié)果導(dǎo)致臨床上使用活性維生素D治療SHPT容易并發(fā)高鈣血癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)單純使用活性維生素D不能解決患者甲旁亢合并高鈣血癥的問(wèn)題。使用活性維生素D聯(lián)合降鈣素治療繼發(fā)性甲旁亢可取得不錯(cuò)效果，但降鈣素對(duì)于已出現(xiàn)自主腺體分泌的功能三發(fā)性甲旁亢治療作用不佳，且動(dòng)物來(lái)源的降鈣素使用較容易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，注射劑型亦嚴(yán)重降低患者的依從性。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)一些化合物可以模仿細(xì)胞外鈣對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用激活鈣離子受體限制iPTH分泌，被稱(chēng)為“擬鈣劑”[9]。這類(lèi)化合物可提高受體對(duì)鈣的親和力，通過(guò)反饋機(jī)制直接抑制iPTH的分泌，縮小自體分泌的腺體，降低血鈣水平，改善腎性骨病并減少心腦血管意外事件發(fā)生，理論上是治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥的最適宜藥物。但目前此藥物在臨床應(yīng)用上國(guó)內(nèi)外報(bào)道均比較少，欠缺成熟有效的治療經(jīng)驗(yàn)，與傳統(tǒng)治療藥物方案比較存在哪些優(yōu)點(diǎn)與不足尚不明確。本研究分別使用擬鈣劑、降鈣素聯(lián)合骨化三醇治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥的血液透析患者，并進(jìn)行治療后組間比較。在各組基礎(chǔ)水平一致的前提下，觀察比較兩組的Ca、iPTH、PIPN、CTX-1、NBAP、CS、 BMD等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療方案均能有效降低血鈣水平，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組的iPTH水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明擬鈣劑能更有效地抑制甲狀旁腺體的增生及自主分泌，降低iPTH。而對(duì)照組的NBAP、PIPN、CTX-1相關(guān)骨代謝指標(biāo)均明顯低于觀察組(P＜0.05)。推測(cè)與降鈣素具有將破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)入靜止?fàn)顟B(tài)，直接抑制骨質(zhì)溶解破壞，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成新骨組織，并將鈣儲(chǔ)存于骨骼的作用有關(guān)[10-11]。研究還發(fā)現(xiàn)觀察組維生素D組治療后的Cs評(píng)分低于對(duì)照組，提示擬鈣劑在減少全身組織轉(zhuǎn)移性鈣化并預(yù)防心腦血管硬化閉塞癥的作用效果更佳。雖目前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但推測(cè)若能日后延長(zhǎng)觀察時(shí)間及增加觀察例數(shù)很有可能得到陽(yáng)性結(jié)果。本課題限于時(shí)間與條件限制，尚存在許多不足，希望在日后的研究中繼續(xù)觀察完善并延長(zhǎng)觀察時(shí)間。兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)過(guò)敏、肝功能不全等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述，擬鈣劑及降鈣素在治療SHPT合并高鈣血癥患者中各具優(yōu)勢(shì)。擬鈣劑在降低iPTH水平方面優(yōu)勢(shì)顯著，對(duì)抑制腎衰竭患者心腦血管轉(zhuǎn)移性鈣化作用有潛在的開(kāi)發(fā)前景，而降鈣素在治療腎性骨病和改善骨代謝方面效果更好，兩者可以互補(bǔ)。

[1]張寧,宋軍,劉世巍,等.腎性骨病患者生存質(zhì)量主要影響因素的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2005,20(5):287-289.

[2]Shanahan CM,Crouthamel MH,Kapustin A,et al.Arterial calcification in chronic kidney diease:key roles for calcium and phosphate [J].Circ Res,2011,109(6):697-711.

[3]燕宇.西那卡塞的臨床應(yīng)用以及研究進(jìn)展[J].中國(guó)血液凈化,2012, 11(8):460-463.

[4]Cunningham J,Locatelli F,Rodriguez M.Secondary hyperparathyroidism:pathogenesis,disease progression,and therapeutic options [J].Clin JAm Soc Nephrol,2011,6(4):913-921.

[5]馬春園,苑雪瑩,劉婧怡,等.慢性腎臟病-礦物質(zhì)及骨代謝紊亂的單中心橫斷面研究[J].中華腎臟病雜志,2015,31(5):333-338.

[6]徐方,沈渝,齊永靈.低鈣透析液聯(lián)合骨化三醇沖擊治療維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué), 2016,27(14):2286-2288.

[7]程小麗.骨化三醇沖擊療法治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)30例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(16):64-65.

[8]刁宗禮,劉莎,郭王,等.慢性腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(31):6186-6189.

[9]郭紅杰,肖躍飛.鈣敏感受體、擬鈣劑與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者心血管鈣化的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2015,43(11):22-25.

[10]郭世紱.骨質(zhì)疏松治療的新進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2003,14(5): 257-262.

[11]徐洪亮.骨化三醇聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素治療腎性骨病的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2012,33(16):3445-3446.

Comparative study of calcimimetics and calcitonin in the treatment of the patients with secondary hyperparathyroidism combined with hypercalcemia.

LIU Yong-heng,HUO Shi-yin,HUANG Ming-zhi,YUAN Ma-heng.Zhongshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University,Zhongshan 528400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the similarities and differences between calcimimetics and calcitonin in the treatment of secondary hyperparathyroidism(SHPT)combined with hypercalcemia.MethodsA total of 30 patients with SHPT combined with hypercalcemiain,who admitted to our hospital and received the treatment of active vitamin D from June 2012 to June 2016,were selected and randomly divided into the two groups according to random number table method,with 15 cases in each group.The observation group received active vitamin D with calcimimetics,and the control group was treated with active vitamin D with calcitonin.The treatment course of the two groups were 30 days. After the treatment,the levels of serum calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(IPTH),N-terminal propeptide of type I collagen(P1NP),C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen(CTX-1),neonatal bone alkaline phosphatase(NBAP)were detected and compared.The bone mineral density(BMD)of the two groups was measured by dual energy X-ray absorptiometry,and the metastatic calcification scores(CS)of the two groups were calculated and compared.ResultsThe level of IPTH in the observation group was(306.13±89.35)pg/mL,which was significantly lower than(376.73±46.46)pg/mL in the control group(P＜0.05).PIPN,CTX,BAP in the control group were (0.36±0.08)pg/mL,(62.66±12.50)pg/mL,(74.73±18.56)U/L,which were significantly lower than(0.44±0.10)pg/mL, (74.06±14.58)pg/mL,(104.67±44.23)U/L in the observation group(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups in CS and BMD(P＞0.05).ConclusionCalcimimetics and calcitonin have their own advantages in the treatment of SHPT with hypercalcemia.They both can effectively reduce the serum calcium.Calcimimetics has better performance in reducing the level of IPTH and calcification,and calcitonin has better performance in the treatment of renal bone disease and bone metabolism.

Calcimimetics;Calcitonin;Secondary hyperparathyroidism(SHPT);Hypercalcemia

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.011

R582+.1

A

1003—6350（2017）08—1239—03

2016-10-21)

劉永恒。E-mail：lyhiuen@126.com