羅鵬輝，王湘萍，莫敦昌，劉艷萍，黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西南寧530031)

埃克替尼聯(lián)合放療治療EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移療效觀察

羅鵬輝，王湘萍，莫敦昌，劉艷萍，黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西南寧530031)

目的評價埃克替尼聯(lián)合放療在治療EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者中的作用。方法回顧性分析2012年1月至2015年6月廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院61例EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者的臨床資料，其中?？颂婺崧?lián)合放療(聯(lián)合組)23例，埃克替尼單藥治療(靶向治療組)38例。靶向治療第1、3、5個月及之后每3個月復查評價療效。χ2檢驗評價兩組客觀緩解率、疾病控制率，Kaplan Meier法和Log-rank法進行生存分析。結果在靶向治療第5個月，聯(lián)合組的總客觀緩解率和總疾病控制率分別為82.6%和95.7%，均明顯高于靶向治療組的55.3%和76.3%，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；聯(lián)合組的腦轉移瘤客觀緩解率和疾病控制率分別為95.7%和100.0%，均明顯高于靶向治療組的55.3%和81.6%，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；中位無進展生存時間聯(lián)合組14個月，靶向治療組8個月，差異亦有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；Ⅲ～Ⅳ級毒副反應中，聯(lián)合組疲乏、惡心、嘔吐明顯高于靶向治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但可耐受，皮疹、腹瀉、骨髓抑制差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結論?？颂婺崧?lián)合放療明顯提高EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者的治療效果，延長患者中位無進展生存時間，毒副反應可以耐受。

肺癌；肺腺癌；腦轉移；?？颂婺?；放療；靶向治療

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。腦轉移瘤的原發(fā)部位最常來源于肺癌，是肺癌患者主要死亡原因[2-3]。肺癌中最容易發(fā)生腦轉移(brain metastases，BM)的病理類型是腺癌和小細胞肺癌，即使采用放療、化療、手術等積極的治療方法，也難明顯延長肺癌腦轉移患者的生存時間[4-6]，因此探索肺癌腦轉移新的治療方法十分必要。厄洛替尼等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能明顯延長EGFR突變型晚期肺腺癌患者的生存時間，成為這類患者首選治療方法[7-9]。Weber等[10]研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs對EGFR突變型肺腺癌腦轉移病灶有明顯治療效果。Zeng等[11]和Fan等[12]在各自的研究中相繼發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療EGFR突變型肺癌腦轉移瘤的療效優(yōu)于單存放療或單存靶向治療。Lee等[13]研究中發(fā)現(xiàn)放療在EGFR突變型非小細胞肺癌腦轉移病灶的效果明顯優(yōu)EGFR野生型患者。但關于靶向治療、放療在EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移的療效報道罕見。因此，筆者回顧三年多在我院接受埃克替尼靶向治療聯(lián)合放療或單純?？颂婺岚邢蛑委煹腅GFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者的臨床資料，現(xiàn)將兩組的治療效果及副反應情況比較分析如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2012年1月至2015年6月61例在廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院住院治療的EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者的臨床資料，將其中接受靶向治療聯(lián)合放療的23例患者作為聯(lián)合組，38例單純靶向治療者作為靶向治療組。治療前經(jīng)病理確診為肺腺癌，MRI檢查明確存在腦轉移瘤，基因檢測確診EGFR基因突變，兩組患者的臨床資料比較見表1。

1.2 治療方法靶向治療采用口服鹽酸?？颂婺崞看?25 mg，3次/d，至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的副反應時停藥；放療采用全腦照射(兩側野對穿照射)30 Gy，局部病灶調(diào)強放療加量至60 Gy，1次/d，每周5 d，每次劑量200 cGy。

1.3 療效評價方法采用新版實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1版)[14]，在靶向治療第1、3、5個月及之后每3個月復查胸部CT、頭顱MRI，及療效評價。在靶向治療第5個月進行總體療效評價和腦轉移病灶的局部療效評價?？陀^有效率為(CR+PR)/(CR+PR+SD+ PD)×100%，疾病控制率為(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+ PD)×100%。統(tǒng)計分析兩組患者無進展生存時間。

表1 兩組患者的臨床資料比較(例)

1.4 不良反應評估方法采用美國國家癌癥研究所制定的毒副評價標準進行不良反應評估[15]。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組間計數(shù)資料比較采用Pearson χ2檢驗，采用Kaplan Meier法進行生存分析，并行Log-rank法檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的總體客觀有效率和疾病控制率比較兩組患者生存時間大于5個月，CR、PR、SD、PD在聯(lián)合組中分別為8例、11例、3例、1例，靶向治療組分別為3例、18例、8例、9例，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2= 9.522，P=0.023)。聯(lián)合組客觀有效率和疾病控制率分別為82.6%、95.7%，靶向治療組分別為55.3%、76.3%，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.746，P= 0.029；χ2=3.909，P=0.048)。

2.2 兩組患者腦轉移病灶的客觀有效率和疾病控制率比較兩組患者腦轉移病灶CR、PR、SD、PD在聯(lián)合組中分別為17例、5例、1例、0例，靶向治療組分別為6例、15例、10例、7例，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2= 22.283，P=0.000)。聯(lián)合組客觀有效率和疾病控制率分別為95.7%、100%，靶向治療組分別為55.3%、81.6%，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=11.236，P=0.001；χ2= 4.786，P=0.029)。

2.3 兩組患者嚴重不良反應比較在嚴重不良反應表現(xiàn)中，聯(lián)合組疲乏、惡心、嘔吐發(fā)生率均高于靶向治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而皮疹、腹瀉、骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。所有不良反應經(jīng)對癥處理后患者均能耐受。

表2 嚴重不良反應發(fā)生率(例)

2.4 兩組患者無進展生存時間比較隨訪5～29個月，聯(lián)合組中位無進展生存時間14個月(95%CI：8.690～19.310)，靶向治療組中位無進展生存時間8個月(95%CI：5.738～10.262)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 5.753，P=0.016)。見圖1。

圖1 兩組無進展生存曲線

3 討論

EGFR-TKIs是晚期EGFR突變型非小細胞肺癌一線治療藥物，在疾病控制率和總體生存率方面明顯優(yōu)于化療[14-15]。由于血腦屏障的原因，化學藥物等大分子、親水性物質很難進入顱內(nèi)，而EGFR-TKIs等小分子靶向藥物能通過血腦屏障、進入顱內(nèi)殺滅腦轉移瘤。Miller等[16]用厄洛替尼聯(lián)合放療治療腦膠質瘤，進行藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)7%的厄洛替尼可透過血腦屏障，作用于腦膠質瘤，最大穩(wěn)態(tài)腦脊液濃度達130 ng/mL，證實EGFR-TKIs可通過血腦屏障、治療顱內(nèi)腫瘤。

目前也有研究證實EGFR-TKIs對非小細胞肺癌腦轉移瘤治療有效。Weber等[10]用[11C]標記厄洛替尼，治療EGFR基因突變型(19外顯子缺失)非小細胞肺癌腦轉移患者，用PET/CT檢測顱內(nèi)被[11C]標記的厄洛替尼的聚集情況，發(fā)現(xiàn)厄洛替尼能滲透過血腦屏障，在腦轉移病灶中濃聚，經(jīng)厄洛替尼治療后腦轉移瘤明顯縮小。Fan等[12]對20例已有腦轉移的非小細胞肺癌患者采用埃克替尼靶向治療聯(lián)合全腦放療(其中EGFR突變型18例，EGFR野生型2例)，同時檢測腦脊液和血漿中?？颂婺岬臐舛?，中位隨訪20個月，結果總反應率為80%，中位無進展生存時間7個月，中位生存時間14.6個月，其中EGFR突變型患者中位生存時間22個月，野生型7.5個月，腦脊液中?？颂婺釢舛葹?11.6±9.1)ng/mL，?？颂婺嵬ㄟ^血腦屏障的滲透率為(1.4±1.1)%。這兩項研究均證實EGFR-TKIs藥物厄洛替尼、埃克替尼能透過EGFR突變型非小細胞肺癌患者的血腦屏障，對肺癌患者的腦轉移病灶有治療作用。本組61例EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者接受?？颂婺岚邢蛑委熀箫B內(nèi)病灶均得到控制，聯(lián)合組腦轉移病灶疾病控制率為100%，靶向治療組腦轉移病灶疾病控制率為81.6%。

放射治療是腦轉移瘤的主要治療模式。腦轉移瘤的放療方式包括全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)和立體定向放療(stereotactic radiosurgery，SRS)，腦轉移瘤患者WBRT的中位生存期(median overall survival，mOS)3～6個月，SRS可延長至10個多月，但SRS主要適用于腦轉移灶數(shù)目較少、體積較小的患者[4,17]，因此靠單純放療明顯延長腦轉移瘤患者的生存時間可能性不大。EGFR-TKIs問世以后，研究者們不斷嘗試用EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療腦轉移瘤，來提高腦轉移瘤患者的生存時間。如Olmez等[18]采用全腦放療聯(lián)合厄洛替尼治療8例非小細胞肺癌腦轉移患者，結果所有患者顱內(nèi)轉移病灶得到有效控制，但出現(xiàn)明顯的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應；Welsh等[19]用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療40例出現(xiàn)腦轉移的非小細胞肺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)總反應率為86%，無神經(jīng)毒性及Ⅳ級毒副反應發(fā)生，中位隨訪28.5個月，中位生存時間11.8個月。其中17例進行了EGFR基因檢測，EGFR野生型患者中位生存時間9.3個月，EGFR突變患者中位生存時間19.1個月。提示EGFR-TKIs聯(lián)合放療可協(xié)同放射線作用，增加放療對EGFR突變型非小細胞肺癌患者腦轉移病灶治療效果，使非小細胞肺癌腦轉移患者獲得更長的生存時間。本研究回顧性分析61例EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者的臨床資料，其中埃克替尼聯(lián)合放療(聯(lián)合組)23例、單純?？颂婺岚邢蛑委?靶向治療組)38例，隨訪時間大約5個月，經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組比靶向治療組有效，聯(lián)合組總客觀緩解率、總疾病控制率、腦轉移病灶客觀緩解率、腦轉移病灶疾病控制率比靶向治療組均高，聯(lián)合組的中位無進展生存時間比靶向治療組長，聯(lián)合組Ⅲ～Ⅳ毒副反應如疲乏、惡心、嘔吐等發(fā)生率高于靶向治療組，但可耐受。

綜上所述，EGFR突變型肺腺癌無癥狀腦轉移患者能從EGFR-TKIs靶向治療聯(lián)合放療的治療方案中獲益，副反應能耐受。但是放療后腦轉移瘤進展時如何選擇治療方案，是否可以繼續(xù)放療，還是換用新的靶向治療藥物，及治療時機如何確定，值得我們進一步探討。本研究為回顧性研究，入組病例較少，未能將化療聯(lián)合放療進行對比，未將EGFR基因不同突變類型進行分層分析，隨訪時間較短，且未對比患者的總生存時間，值得在今后的研究中不斷深入分析。

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Clinical effect of icotinib combined with radiotherapy for asymptomatic brain metastasis in patients with epidermal growth factor receptor mutant non-small cell lung cancer.

LUO Peng-hui,WANG Xiang-ping,MO Dun-chang,LIU Yan-ping,HUANG Chang-jie.Department of Oncology,the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530031,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo assess the efficacy of icotinib combined with radiotherapy for asymptomatic brain metastasis(BM)in patients with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutant non-small cell lung cancer(NSCLC). MethodsSixty-one patients diagnosed as EGFR mutant NSCLC with asymptomatic BM treated in the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2012 to June 2015 were retrospectively reviewed.Twenty-three of them were treated with icotinib and brain radiotherapy(joint therapy group).Thirty-eight of them were treated with Icotinib only(targeting treatment group).The curative effect in target therapy after 1,3,5 months and every 3 months(including cranial MRI examination),and at the end of radiotherapy were evaluated.χ2test between two groups was carried out to evaluate the objective response rate(ORR),disease control rate(DCR),and the Kaplan Meier method and the Log-rank method were used for survival analysis.ResultsIn the fifth month of targeted therapy,the overall ORR and DCR in the joint therapy group were 82.6%and 95.7%,which in the targeting treatment group were 55.3%and 76.3%,showing the differences were statistically significant(P＜0.05).The levels of ORR and DCR about brain metastasis in the joint therapy group were 95.7%and 100.0%,which were significantly higher than those in the targeting treatment group(55.3%and 81.6%),showing the differences were statistically significant(P＜0.05).The median progression-free survival time in the joint therapy group was 14 months,but which in the targeting therapy group was 8 months,showing the differences were statistically significant(P＜0.05).Regarding theⅢ～Ⅳdegree of toxicity,the incidence of fatigue, nausea and vomiting in the joint therapy group were significantly higher than those in the targeting treatment group, which could be tolerated(P＜0.05).But no difference existed in the occurrence of erythra,diarrhea and myelosuppression(P＞0.05).ConclusionIcotinib combined with radiotherapy could obviously improve the outcome and the median progression-free survival time of the asymptomatic BM in patients with EGFR mutant NSCLC,and side effects are tolerable.

Lung carcinoma;Adenocarcinoma of lung;Brain metastasis;Icotinib;Radiotherapy;Targeted therapy

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.005

R734.2

A

1003—6350（2017）08—1219—04

2016-11-13)

廣西科學研究與技術開發(fā)計劃（編號：桂科攻14124004-1-21）

黃昌杰。E-mail：youyougu23@sina.com