王勇+趙雅娟+符浩+吳彥

摘 要 雙相障礙是一種慢性復(fù)發(fā)性的致殘性疾病，現(xiàn)識別率低、治療率低、治療不規(guī)范、治療療效也不令人滿意。本文介紹雙相障礙的診療現(xiàn)狀及相關(guān)研究的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 雙相障礙 診斷 治療 研究進(jìn)展

中圖分類號：R749.41 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）07-0003-04

Research progress in diagnosis and treatment for bipolar disorder*

WANG Yong**， ZHAO Yajuan， FU Hao， WU Yan***（Outpatient Department， Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Bipolar disorder is a chronic， relapsing and disabling disease and has low recognition and treatment rate， nonstandard treatment and poor efficacy. This article introduces the status of diagnosis and treatment for bipolar disorder and the research progress in its diagnosis and treatment.

KEY WORDS bipolar disorder； diagnosis； treatment； research progress

雙相障礙是一種嚴(yán)重精神疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率、高共病率和低齡化的特點(diǎn)。目前，臨床上對雙相障礙的認(rèn)識還不一致，其流行病學(xué)數(shù)據(jù)也有較大差異。隨著“雙相譜系障礙”的概念日益獲得精神科醫(yī)師的認(rèn)可，除傳統(tǒng)意義上的Ⅰ型和Ⅱ型雙相障礙外，有學(xué)者提出了“軟雙相障礙”和“閾下雙相障礙”的概念，甚至情緒不穩(wěn)或煩躁等亦被歸入了雙相譜系障礙。從雙相障礙所致疾病負(fù)擔(dān)來看，在世界衛(wèi)生組織1993年報(bào)告的傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life years， DALY）減少最多的前10種疾病中，精神疾病占5種，雙相障礙列第3位；中國數(shù)據(jù)顯示，在DALY減少1%的前25種疾病中，雙相障礙列第13位[1]。因此，雙相障礙的臨床診療研究亟待重視與加強(qiáng)。

1 診療現(xiàn)狀

1.1 識別率低

雙相障礙的識別率低。歐美國家的資料顯示，患者自首次出現(xiàn)肯定的雙相障礙臨床癥狀后，平均要經(jīng)8年才能得到確診；在現(xiàn)癥雙相障礙患者中，69%曾被誤診為單相抑郁、焦慮障礙、精神分裂癥、人格障礙和物質(zhì)依賴/濫用等[1]。

1.2 治療率低

美國1994年的調(diào)查顯示，雙相障礙患者發(fā)病后平均要經(jīng)10年才能得到首次治療，50%以上的現(xiàn)癥患者在長達(dá)5年以上的時(shí)期內(nèi)未接受過治療，其中36%甚至在長達(dá)10年以上的時(shí)期內(nèi)未接受過治療[2]。

1.3 治療不規(guī)范

臨床醫(yī)師治療雙相障礙時(shí)“亂拳迭出”，難言規(guī)范。對雙相抑郁的治療方法包括藥物治療（心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物、抗抑郁藥物）、改良的電休克治療（modified electroconvulsive therapy， MECT）和心理健康教育等[3]。面對多樣治療選擇，臨床醫(yī)師往往表現(xiàn)為無所適從，導(dǎo)致多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用的不合理和治療方法的頻繁更替，影響患者的預(yù)后。一項(xiàng)對歐洲精神科醫(yī)師的調(diào)查顯示，超過60%的雙相障礙患者在病情穩(wěn)定前至少經(jīng)歷了2次治療方法變更，平均治療方法變更次數(shù)為2.4次[4]。

1.4 療效不令人滿意

雙相障礙急性期的治療療效仍然不能令人滿意，尤其是雙相抑郁的治療，患者的各種殘留癥狀和社會功能損害往往較單相抑郁更常見，抗抑郁藥物的不當(dāng)使用也非常普遍。由于多種藥物的聯(lián)用和更替，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)問題更為突出，患者的治療依從性亦差。而雙相障礙的臨床特征決定了對其維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)同等重要，但此卻未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，全病程管理措施的缺失往往導(dǎo)致患者病情多次反復(fù)、頻繁發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的社會功能。此外，雙相障礙在特殊人群（如兒童、老年人、孕產(chǎn)婦、絕經(jīng)期婦女、同時(shí)患有軀體或其他精神疾病患者）中的臨床癥狀常不典型，影響因素也更復(fù)雜，臨床識別和治療的難度都趨增加，需要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的重要性。

2 原因分析

2.1 疾病自身特點(diǎn)

雙相障礙的臨床表現(xiàn)復(fù)雜、癥狀多種多樣，既有各種情感癥狀，又有精神病性癥狀、軀體癥狀、認(rèn)知癥狀等，且往往與多種疾病同時(shí)存在，因此臨床識別和治療的難度較高。從縱向病程來看，雙相障礙呈現(xiàn)躁狂、輕躁狂、抑郁、輕抑郁、混合狀態(tài)、正常情緒等多種極性的無規(guī)律交替起伏變化，尤其是輕躁狂、輕抑郁與正常情緒之間很難區(qū)分，導(dǎo)致臨床識別困難。然而，無論是躁狂發(fā)作、還是抑郁發(fā)作，都無法改變雙相障礙的“永不穩(wěn)定”和“反復(fù)搖擺”的疾病性質(zhì)[5]。

2.2 醫(yī)療相關(guān)因素

由于雙相障礙的復(fù)雜性、相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)及概念處于動態(tài)變化中和臨床醫(yī)師專業(yè)背景及經(jīng)驗(yàn)的差異，綜合醫(yī)院和基層醫(yī)院的臨床醫(yī)師對雙相障礙的基礎(chǔ)知識、尤其是最新進(jìn)展的了解不足。即使在?？漆t(yī)院，不同亞?？坪筒煌Y歷背景的臨床醫(yī)師對雙相障礙的認(rèn)識也有很大差異。此外，由于對雙相障礙危害的認(rèn)識不足、缺乏相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)和受到時(shí)間緊、工作量大等客觀因素的制約，雙相障礙早期識別和規(guī)范化治療的重要性往往被臨床醫(yī)師忽視。醫(yī)療機(jī)構(gòu)對雙相障礙等精神疾病知識的宣傳及普及也不夠。

2.3 患者相關(guān)因素

目前，精神衛(wèi)生醫(yī)療資源的分布不均衡，主要集中于三級精神疾病?？漆t(yī)院和綜合醫(yī)院的精神或心身科，這些醫(yī)院的臨床醫(yī)師或有雙相障礙早期識別和規(guī)范化治療的能力，但其他醫(yī)院臨床醫(yī)師的專業(yè)水平不足。同時(shí)，客觀條件也使得精神衛(wèi)生服務(wù)的可及性受到限制。對上海地區(qū)社區(qū)居民精神衛(wèi)生知識知曉率和服務(wù)需求狀況的調(diào)查結(jié)果顯示，盡管逾70%的居民認(rèn)為精神衛(wèi)生知識很重要，但近90%的居民對精神衛(wèi)生信息來源渠道的便利性表示不滿意。由于時(shí)間、地域、交通、經(jīng)濟(jì)狀況等客觀條件的制約，患者對精神衛(wèi)生服務(wù)的需求往往得不到滿足。而且，患者對雙相障礙的認(rèn)識往往不足，多在抑郁發(fā)作時(shí)才可能主動求醫(yī)，嚴(yán)重躁狂發(fā)作時(shí)往往就需家屬強(qiáng)制送醫(yī)，而輕躁狂發(fā)作時(shí)又往往不認(rèn)為自己有病。此外，病恥感、癥狀不典型（尤是雙相抑郁時(shí)）、個(gè)體就醫(yī)偏好（首診于綜合醫(yī)院或基層醫(yī)院）等因素也阻礙了雙相障礙的早期識別和規(guī)范化治療。

3 相關(guān)研究進(jìn)展

3.1 識別與評估

雙相障礙是一種慢性致殘性疾病，《中國雙相障礙防治指南（第二版）》強(qiáng)調(diào)了充分評估、量化監(jiān)測和全病程治療原則，建議臨床上采用“基于評估的治療（measurement-based care， MBC）”策略[2]。MBC的實(shí)施流程應(yīng)當(dāng)包括篩查、初始治療、監(jiān)測疾病進(jìn)展并調(diào)整治療方案、長期監(jiān)測及維持治療4個(gè)步驟[6]。MBC應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在雙相障礙全病程的管理中，其中對疾病的量化評估是MBC實(shí)施的基礎(chǔ)。目前，一些雙相障礙的篩查量表已在臨床上得到廣泛使用，包括《32項(xiàng)輕躁狂癥狀清單》、《心境障礙問卷》、《雙相抑郁指數(shù)量表》、《雙相譜系診斷量表》、《雙極性指數(shù)》和簡版《氣質(zhì)評定量表》等[7-14]，有助于提高雙相障礙的識別率與正確診斷率。

但是，服務(wù)對象多、成本高、流程繁瑣、對臨床醫(yī)師要求高等因素在很大程度上制約了MBC在臨床上的推廣實(shí)施。近年來“移動健康（mobile health）”發(fā)展迅速，其整合了即時(shí)通訊、互聯(lián)網(wǎng)和移動傳感3項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)[15]，可即時(shí)提供各種服務(wù)和信息資源，尤其適用于醫(yī)療資源不足的地區(qū)。隨著新媒體技術(shù)的快速發(fā)展，電子化精神衛(wèi)生服務(wù)成為對公眾健康教育的主要形式之一。上海市精神衛(wèi)生中心于2014年發(fā)布、上線了手機(jī)應(yīng)用軟件“心情溫度計(jì)”，可篩查焦慮、抑郁情緒以及早期識別雙相障礙，幫助心境障礙高危人群或患者自我監(jiān)測情緒變化并提供醫(yī)學(xué)指導(dǎo)或建議，宣傳、普及心境障礙疾病知識，對提高公眾對情緒問題和雙相障礙的認(rèn)識、規(guī)范臨床診療行為將起到良好的促進(jìn)作用[16]。

3.2 診斷與治療

有關(guān)雙相障礙的診療問題一直備受關(guān)注。自2007年中國《雙相障礙防治指南（第一版）》發(fā)布以來，雙相障礙的臨床診斷和治療水平有了一定的改善，但與國際水準(zhǔn)和現(xiàn)實(shí)需求還有相當(dāng)?shù)牟罹唷?010年9月—2011年2月，中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會發(fā)起、組織了一項(xiàng)“中國雙相障礙患者診斷評估服務(wù)”調(diào)查，對在全國13家精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（6家綜合醫(yī)院的精神/心身科和7家精神疾病專科醫(yī)院）中的1 487例被診斷為抑郁癥并正按抑郁癥治療的住院或門診成年患者重新應(yīng)用《簡明國際神經(jīng)精神訪談》予以診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙相障礙總體及Ⅰ、Ⅱ型雙相障礙被誤診為抑郁癥的比例分別為20. 8%、7. 9%、12. 8%[17]。美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會出版的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第五版）》中除將雙相障礙與精神分裂癥、抑郁癥等并列為大類疾病外，還有以下4個(gè)方面的變化：①納入了物質(zhì)/藥物（包括抗抑郁藥物）及其他醫(yī)學(xué)狀況引起的雙相及相關(guān)障礙，而不再作為排除標(biāo)準(zhǔn)；②將活動增加或精力旺盛與心境高漲、易激惹并列為A類核心癥狀；③明確了“其他特定的雙相及相關(guān)障礙”的含義，包括有抑郁發(fā)作史的短暫輕躁狂發(fā)作（2 ～ 3 d）、有抑郁發(fā)作史的不充分輕躁狂發(fā)作癥狀、無抑郁發(fā)作史的輕躁狂發(fā)作和短暫環(huán)性心境（<24個(gè)月）；④以“伴混合特征”的標(biāo)注替代混合發(fā)作，并增加了“伴焦慮困擾特征”等標(biāo)注。隨著腦科學(xué)的發(fā)展，今后雙相障礙的分類診斷會更趨向于病因?qū)W診斷，會更細(xì)化和精確，與精神分裂癥和抑郁癥等疾病的界線會更明晰、鑒別更科學(xué)化，由此治療也會相應(yīng)地更精準(zhǔn)[18]。

盡管國內(nèi)外發(fā)布的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的雙相障礙治療指南數(shù)不少，但臨床實(shí)踐與治療指南推薦的不一致現(xiàn)象仍很普遍?？傮w上看，臨床醫(yī)師治療雙相抑郁時(shí)與治療指南推薦的符合率明顯低于治療躁狂發(fā)作時(shí)，治療疾病嚴(yán)重程度較輕者時(shí)與治療指南推薦的符合率也較低。中國雙相障礙協(xié)作組開展的“中國雙相躁狂路徑調(diào)查”結(jié)果顯示，在3 906例雙相障礙患者中，11. 1%的輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作患者的藥物治療與加拿大的雙相障礙治療指南推薦不符，而雙相抑郁患者藥物治療的不符率更高達(dá)50. 2%，雙相障礙維持期藥物治療的不符率也達(dá)35. 6%[19-21]。2015年8月，《中國雙相障礙防治指南（第二版）》正式問世，其更新內(nèi)容參考了國際上最新的雙相障礙治療指南并結(jié)合了我國的實(shí)際情況及最新研究成果。

3.3 病因與發(fā)病機(jī)制

雙相障礙的病因不明。自從全球“腦計(jì)劃”研究啟動以來，神經(jīng)科學(xué)工作者對雙相障礙、孤獨(dú)癥（自閉癥）等被認(rèn)為是最具生物學(xué)基礎(chǔ)的精神疾病開展了全方位、多層面的病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制探索。研究表明，遺傳和環(huán)境因素對雙相障礙發(fā)病均有重要影響[22]。

但是，雙相障礙的遺傳方式尚不明晰，普遍認(rèn)為是一種復(fù)雜的多基因遺傳病。近年來，國內(nèi)學(xué)者積極開展雙相障礙的遺傳學(xué)機(jī)制探索，多聚焦于神經(jīng)營養(yǎng)失衡假說和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂假說。相關(guān)研究結(jié)果顯示：①雙相障礙的易患性和臨床特征與miRNA 206基因的多態(tài)性及表達(dá)水平無關(guān)；②雙相障礙的易患性和治療療效與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）基因的多態(tài)性rs6265相關(guān)，但與BDNF血漿濃度的相關(guān)性不明顯；③雙相障礙的易患性與神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體-2（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2， NTRK2）基因的多態(tài)性rs1387923相關(guān)，Ⅰ型雙相障礙的治療療效與NTRK2基因的多態(tài)性rs2769605相關(guān)；④miRNA 206與BDNF/NTRK2基因的多態(tài)性及外周表達(dá)無關(guān)[23-26]。

隨著神經(jīng)影像學(xué)從結(jié)構(gòu)影像學(xué)向功能影像學(xué)發(fā)展，我們對精神疾病的認(rèn)識不再僅限于神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面的顯著異常，而可更多地關(guān)注各個(gè)腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路中的更為細(xì)微的功能異常。近期，雙相障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究主要聚焦于雙相抑郁和單相抑郁、雙相躁狂和雙相抑郁、雙相障礙和精神分裂癥之間在各個(gè)與情緒和認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)以及不同腦區(qū)之間連接的異同點(diǎn)[27-29]。

此外，人們在繼續(xù)研究神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等）系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（如下丘腦—垂體—腎上腺軸、下丘腦—垂體—甲狀腺軸等）與雙相障礙發(fā)病間的關(guān)聯(lián)。近年來，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及與此相關(guān)的神經(jīng)免疫學(xué)標(biāo)志物（如炎性細(xì)胞因子α-腫瘤壞死因子、白介素類物質(zhì)等）與雙相障礙的關(guān)系成為新的研究熱點(diǎn)。

4 小結(jié)

綜上所述，雙相障礙發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，是生物學(xué)因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果。隨著研究的技術(shù)手段的不斷發(fā)展以及對雙相障礙臨床現(xiàn)象學(xué)的深入研究，人們正在逐漸歸納并整理出一些相對集中的線索，這些線索的相互借鑒及驗(yàn)證可能有助于我們不斷接近雙相障礙發(fā)病的真諦，而此對臨床上更規(guī)范化、個(gè)體化地治療雙相障礙也具有重要的指導(dǎo)意義。雙相障礙治療指南往往是基于最新的研究成果和專家建議制定出來的，因此也是現(xiàn)階段最有借鑒價(jià)值的雙相障礙診療工具，值得更好地推廣應(yīng)用。

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