姬明利，趙奎卿

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema,DME）是糖尿病引發(fā)的黃斑中心細(xì)胞外液聚集導(dǎo)致的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出沉積，是糖尿病患者視力受損的常見原因[1-2]。近年來，DME發(fā)病率和致盲率明顯上升，已成為我國及西方發(fā)達(dá)國家主要致盲眼病之一[3]。目前治療DME的方法主要是激光治療和藥物治療，包括球內(nèi)注射曲安奈德或雷珠單抗。曲安奈德是腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎及降低血管滲透性等作用，能減輕黃斑水腫。雷珠單抗是一種血管生成抑制劑，可以抑制眼內(nèi)新生血管的生成以及炎癥反應(yīng)，有助于恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障功能，近年來亦被用于治療DME。本研究中，我們以單純玻璃體腔注射雷珠單抗為對照，觀察了曲安奈德聯(lián)合雷珠單抗注射對DME的治療效果，以及對患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

研究對象為2015年1月—2016年12月在本院經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描 （optical coherence tomography,OCT）和熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）檢查確診為DME的患者，共166例（235 只眼）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 DME 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）無需進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝，且OCT檢測黃斑中心視網(wǎng)膜厚度超過400 μm；（3）3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過激光等眼部治療，也未經(jīng)歷過內(nèi)眼手術(shù)；（4）空腹血糖≤8.00 mmol/L，眼壓≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常者；角膜病、青光眼等其他眼部疾病者；心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等嚴(yán)重疾病者。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均已進(jìn)行知情告知并簽署知情同意書。

采用隨機(jī)數(shù)字法將受試者隨機(jī)分為兩組，A組83例（116只眼），男 49例（67只眼），女 34例（49只眼），年齡（64.58±8.16）歲，糖尿病病程（11.04±1.03）年；B 組 83例（119只眼），男 46例（69只眼），女 37例（50 只眼），年齡（64.79±8.32）歲，糖尿病病程（11.15±1.12）年。兩組患者的各項(xiàng)基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 試劑

曲安奈德注射液 （意大利Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.P.A.； 規(guī)格 1 ml：40 mg；批號 H20090853）；雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG；規(guī)格10 mg/ml；批號S20110085）；血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、 白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8,IL-8）酶聯(lián)免疫試劑盒（Sigma-Aldrich公司）。

1.3 治療方法

A組采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療：局部麻醉后從角膜緣后4 mm平坦睫狀體位置進(jìn)針，至患者玻璃體后向內(nèi)注射0.05 ml雷珠單抗，注射后以無菌棉簽輕壓注射點(diǎn)3 s，防止出血和藥物反流，每4周注射1次，共注射3次。B組在A組治療基礎(chǔ)上加用曲安奈德進(jìn)行治療，注射完雷珠單抗后以相同方式向患者玻璃體內(nèi)注射0.05 mg曲安奈德，注射后同樣以無菌棉簽輕按注射點(diǎn)3 s，防止出血和藥物反流，每4周注射1次，共注射3次。兩組均配合左氧氟沙星滴眼液等進(jìn)行治療，完成最后一次注射后4周進(jìn)行療效評價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前后對兩組患者行OCT檢查，測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度；ELISA法測定VEGF、IL-6、IL-8水平。治療完畢后對所有患者隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)治療及隨訪期間的并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清VEGF、IL-6、IL-8水平比較

治療前兩組患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平無明顯差異（P＞0.05），完成治療后兩組各指標(biāo)水平均較治療前下降（P＜0.05），B組治療后的血清VEGF明顯低于A 組（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平與 A 組相當(dāng)（P＞0.05）。

表1 兩組DME患者玻璃體腔注射治療前后血清VEGF、IL-6、IL-8 水平比較（xˉ±s，ng/L）

2.2 兩組患者治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較

治療前兩組患者的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度較高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），完成治療后兩組黃斑中心視網(wǎng)膜厚度均較治療前降低 （P＜0.05），B組的厚度低于 A 組（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組DME患者玻璃體腔注射治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（xˉ±s，μm）

2.3 兩組患者隨訪并發(fā)癥情況

治療完畢后對所有患者隨訪6個(gè)月，隨訪完整率為100%，隨訪期間，A、B組均有不同程度的并發(fā)癥發(fā)生，具體數(shù)據(jù)見表3所示。研究發(fā)現(xiàn)，A組并發(fā)癥發(fā)生率為6.03%，B組并發(fā)癥發(fā)生率為8.40%，兩組并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組DME患者玻璃體腔注射治療后并發(fā)癥情況比較[眼只數(shù)（%）]

3 討論

隨著社會的老齡化及人類飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國DME的發(fā)病率也愈來愈高，給患者生活帶來極大的不便和困擾[5]。激光是治療DME的主要方法之一，能有效改善患者視力情況，但對于黃斑水腫面積縮小效果并不理想[6-7]。DME的發(fā)病機(jī)制主要是血-視網(wǎng)膜屏障受到破壞，有研究表明，患者視網(wǎng)膜發(fā)生病變時(shí)，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)管堵塞而使組織缺血缺氧，繼發(fā)性引起VEGF高表達(dá)，使血管通透性增加，細(xì)胞外液異常聚集于神經(jīng)纖維層與內(nèi)核層間，造成黃斑水腫[5]。IL-6和IL-8均屬于趨化因子家族，在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，DME患者IL-6和IL-8含量會明顯上升，可能與VEGF高表達(dá)有關(guān)，間接導(dǎo)致血管通透性的增加[10]。雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，是一種血管生成抑制劑，能緊密結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A），從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而抑制新生血管的生成[8]。曲安奈德是一種糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、降低血管滲透性、抗血管生成等作用，注射后藥效可維持2～3周[9]。本研究選擇曲安奈德與雷珠單抗聯(lián)合注射，探究其對于患者黃斑視網(wǎng)膜厚度以及上述炎癥細(xì)胞因子的影響。

研究結(jié)果顯示，治療前兩組DME患者的血清VEGF、IL-6、IL-8因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），治療后兩組各細(xì)胞因子水平均較治療前降低（P＜0.05），B組治療后的血清 VEGF明顯低于A組（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平略低于 A 組（P＞0.05），這可能與曲安奈德的抗炎作用有關(guān)。黃斑中心視網(wǎng)膜厚度方面，治療前 A、B 組數(shù)值接近（P＞0.05），治療后兩組視網(wǎng)膜厚度均有下降，B組下降更明顯，低于同期的A組（P＜0.05）。兩組患者的VEGF水平及黃斑中心視網(wǎng)膜厚度變化差異提示，血清VEGF水平可能與黃斑水腫嚴(yán)重程度正相關(guān)，這與艾華等人[11]的研究相一致。治療完成后隨訪6個(gè)月，A組出現(xiàn)并發(fā)癥共7例（6.03%），B組出現(xiàn)并發(fā)癥共10例（8.40%），兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但B組有5例眼壓升高者，A組未見眼壓升高，考慮是曲安奈德的不良反應(yīng)，與相關(guān)報(bào)道一致[12]。

綜上所述，與單獨(dú)玻璃體腔注射雷珠單抗相比，聯(lián)合應(yīng)用曲安奈德對DME的治療效果更好，雖有眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，但通過降眼壓滴眼液均可控制，總體上安全性與單純應(yīng)用雷珠單抗相當(dāng)，可以根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇使用。兩種治療方法均可以降低DME患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平，聯(lián)合用藥對VEGF的影響更大，這可能是聯(lián)合兩種藥物治療效果更好的原因。

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