李向陽 唐哲 高志強 任浩 汪俊峰

·綜 述·

吲哚菁綠試驗評估肝臟良惡性疾病肝臟儲備功能的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展前景

李向陽 唐哲 高志強 任浩 汪俊峰

吲哚菁綠清除試驗?zāi)軌蜉^為準確地反映肝臟儲備功能，可用于評估肝臟切除及介入術(shù)前肝臟損傷程度及儲備功能，并可預(yù)估術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生概率。本文對近年吲哚菁綠清除試驗在肝臟良惡性疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展前景做一綜述。

肝臟儲備功能； 吲哚菁綠； 肝硬化； 肝切除

目前治療肝臟占位性疾病首選且有效的方法為肝臟部分切除術(shù)。但肝臟切除術(shù)后并發(fā)癥，如不同程度的肝臟功能障礙甚至肝衰竭，是影響其預(yù)后的重要因素。因而術(shù)前應(yīng)準確評估肝臟儲備功能，以預(yù)測其能否代償手術(shù)以及術(shù)后出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥的概率。目前臨床上常用的肝臟功能評價方法如：血清生化學(xué)檢查、終末期肝病模型(MELD評分)及Child-Pugh分級等，均存在各自局限性，不能完全準確地將肝臟的損害程度和儲備功能反映出來。故臨床仍需探索出一條切實可行的方法，用以準確評估肝臟功能,該方法可以敏感判斷出肝臟疾病病人能否耐受手術(shù)或可以耐受何種程度的手術(shù)，對減少術(shù)后并發(fā)癥、降低術(shù)中及術(shù)后死亡率提供重要的臨床指導(dǎo)[1-2]。

一、肝臟儲備功能的評估方法

肝臟儲備功能是指所有正常工作的肝實質(zhì)細胞功能的總和[3]。臨床上常規(guī)依靠血清生化學(xué)結(jié)果來間接反映肝臟儲備功能，然而其存在著誤差，對于肝臟儲備功能的評價并不精確。實際上肝臟儲備功能還包括反映肝臟細胞生物學(xué)轉(zhuǎn)化、解毒能力、能量代謝狀態(tài)、肝臟體積、肝血流動力學(xué)變化以及代謝機制等的一系列相關(guān)指標(biāo)。

臨床上用于評估肝臟儲備功能的方法還有很多，如：①血清學(xué)檢測和定量肝功能試驗：包括血清前白蛋白(PA)，口服葡萄糖耐量試驗和胰高血糖素負荷試驗，動脈血酮體比測定(AKBR)，氨基比林呼氣試驗(ABT)，吲哚菁綠(ICG)試驗，利多卡因代謝試驗(MEGX)；②影像學(xué)手段：包括肝體積測定以及功能性肝臟體積測定；③肝功能的分級：包括Child-Pugh分級以及MELD評分[4]；不同的檢測方法可從不同方面進行評估，從側(cè)面反映出肝臟的生物學(xué)功能、代謝狀態(tài)，可作為血清學(xué)生化檢查之外的補充檢查，不同情況下可行不同檢測，進行綜合性評估[5]。

有研究認為，ICG清除試驗可作為評價肝臟儲備功能的可靠檢測方法，ICG 15 min內(nèi)滯留率(ICG R15)是評估肝臟儲備功能具有準確性和特異性的指標(biāo)，可作為傳統(tǒng)生化檢查、MELD評分及Child-Pugh分級的有利補充，并能夠在一定程度上對采取肝臟切除治療的病人預(yù)后進行相對準確的預(yù)判，因此在臨床上被廣泛應(yīng)用于肝切除術(shù)前肝臟儲備功能的評估[6]。

二、ICG排泄試驗基本原理

ICG(三羧花菁系紅外感光染料)進入人體血液后可快速與血清中白蛋白及α1脂蛋白結(jié)合，并隨血液循環(huán)系統(tǒng)進入肝臟，肝實質(zhì)細胞可將其快速攝取，后不經(jīng)代謝以及再循環(huán)，直接進入膽道系統(tǒng)并隨膽汁排至腸道進而排出體外。肝實質(zhì)細胞損害可使ICG滯留于肝臟，引起滯留率的升高。ICG排泄的速度取決于肝細胞受損的程度和肝細胞功能，從而可間接預(yù)估肝實質(zhì)細胞總量，并以此反映肝臟儲備功能。通常臨床上評價肝臟儲備功能的指標(biāo)為ICG R15或ICG最大清除率(K值)[7]。

三、ICG清除試驗在肝臟疾病外科治療領(lǐng)域的應(yīng)用

1.在肝臟切除術(shù)中的應(yīng)用 現(xiàn)階段研究表明，肝臟選擇性部分或分段切除術(shù)是治療肝臟良惡性腫瘤的有效手段。術(shù)前多方面綜合評估肝臟代謝、儲備、合成能力，對術(shù)中掌握適當(dāng)?shù)母吻谐?，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有著重要臨床意義。有學(xué)者認為[8]，肝臟良性腫瘤(如血管瘤)、轉(zhuǎn)移性腫瘤或無肝炎肝硬化的原發(fā)性肝癌病人在血清生化學(xué)指標(biāo)無異常的前提下，一般不存在肝儲備功能不足的問題，若肝臟切除面積較大，仍建議行ICG清除試驗來評估肝臟整體功能，以掌握合適的肝臟切除體積。合并活動性肝炎或肝硬化的病人，Child-Pugh分級被評為A級或B級經(jīng)相關(guān)內(nèi)科保守治療后可轉(zhuǎn)為A級，血清前白蛋白小于100 mg/L，手術(shù)應(yīng)慎重，對于這類病人而言，術(shù)前常規(guī)進行肝臟儲備功能檢測是必要的，對評估手術(shù)風(fēng)險及預(yù)后有積極意義。

莢衛(wèi)東等[9]根據(jù)肝切除術(shù)后病人是否出現(xiàn)肝衰竭，將其分為肝衰竭組和無肝衰竭組，術(shù)前常規(guī)評估有效肝血流量及行ICG清除試驗，肝衰竭組與無肝衰竭組相比較，ICG R15、肝功能Child-Pugh評分及HAI評分較高。兩組病人年齡、PLT、ALT、ALB、前白蛋白、PT、TBIL、手術(shù)時間、術(shù)中失血量及腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)論表明ICG R15與EHBF(有效肝血流量)相結(jié)合，可有效評估肝臟儲備功能并預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生的可能性。Zhang等[10]在將行肝臟占位切除術(shù)的50例病人根據(jù)手術(shù)方式不同分為兩組，一組術(shù)前行ICG造影術(shù)中沿腫瘤大小邊緣進行切除，另一組為在手術(shù)過程中注射ICG適時導(dǎo)航來評估肝切除量，根據(jù)術(shù)中肝臟影像及術(shù)后病理學(xué)結(jié)果來評估，該研究表明術(shù)中行ICG實時導(dǎo)航方法保留了術(shù)前行ICG造影的實時、準確、立體的優(yōu)點，更能對無法攝取ICG的腫瘤細胞腫瘤進行標(biāo)記，表明了ICG還可用于肝臟切除術(shù)中區(qū)分肝腫瘤及肝硬化結(jié)節(jié)，提高手術(shù)準確度。羅皓等[11]對原發(fā)性肝癌行肝切除術(shù)的病人進行研究，術(shù)前對病人進行Child-Pugh分級及ICG清除試驗，測定ICG R15值，術(shù)后進行Child-Pugh分級，結(jié)果顯示，術(shù)后Child-Pugh 分級由A級變?yōu)锽級或由B級變?yōu)镃級的病人術(shù)前ICG R15均明顯高于術(shù)前、術(shù)后Child-Pugh分級不變的病人，且其變化具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明Child-Pugh分級對于肝切除術(shù)前肝臟功能的評估具有局限性，ICG R15是預(yù)測肝臟儲備功能的敏感指標(biāo)。萬春等[12]將大或巨大肝癌病人功能性殘肝體積比聯(lián)合ICG試驗評估術(shù)前肝儲備功能，術(shù)前Child-Pugh評分均為A或B級，術(shù)后1、3、7 d常規(guī)查肝功能、血凝、血氨及Child-Pugh分級，術(shù)后ICG R15及殘肝體積比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，該試驗結(jié)論得出ICG R15聯(lián)合功能性殘肝體積比提高了術(shù)前肝臟儲備功能及術(shù)后肝臟恢復(fù)功能評估的準確性。Morris-Stiff等[13]研究認為當(dāng)ICG R15<10%，則理論上可將對任意肝段切除;若ICG R15 10%～19%，可將肝左葉或肝右葉肝段切除;若ICG R15 20%～29%，則可行部分肝段切除；若R15 30%～39%，可行較小部分肝切除術(shù)，但手術(shù)風(fēng)險將大大增加；若ICG R15>40%,則建議盡量避免行肝臟切除術(shù)。

那么，我們能否能夠就此得出結(jié)論：ICG清除試驗就能很好地預(yù)測肝臟切除手術(shù)安全性呢？Ishii等[14]學(xué)者報告了1例病例，原發(fā)性肝癌并伴嚴重的動靜脈漏(APS)以及門靜脈高壓病人，其在術(shù)前Child-Pugh分級評分中為B級(7分)，術(shù)前行ICG R15結(jié)果為30%，最終順利實施右半肝臟切除手術(shù)，并且術(shù)后恢復(fù)良好，并發(fā)癥較少。隨后Li等[15]也報道了1例病例，病人為原發(fā)性肝癌，病灶位于尾狀葉，其在術(shù)前Child-Pugh分級中評為A級，術(shù)前行ICG R15結(jié)果為5.9%，后實施尾狀葉切除術(shù)(未行肝門血流阻斷)，在術(shù)后并發(fā)了急性肝衰竭，術(shù)后再次檢測的ICG R15為29%，最終因多器官功能聯(lián)合衰竭而死亡。張貫啟等[16]根據(jù)原發(fā)性肝癌病人肝切除術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的嚴重程度以及對術(shù)前血清生化學(xué)檢測、ICG R15、手術(shù)時間、肝門阻斷時間、肝切除量及術(shù)中出血量進行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)ICG R15、肝門阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)中肝門阻斷時間和肝切除量是影響術(shù)后肝功能不全程度的獨立危險因素。因此，在臨床工作中ICG清除試驗雖然能夠作為肝臟儲備功能一個重要參考指標(biāo)，但并不能以此作為衡量手術(shù)能否安全完成的指標(biāo)，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)實際情況，包括病人一般情況、肝臟切除體積、有無活動性肝炎及肝硬化狀態(tài)等情況，并結(jié)合其他評價肝臟功能的方法進行綜合分析，同時還應(yīng)將手術(shù)時間、肝門阻斷時間、術(shù)中出血量及術(shù)后有無合并感染等相關(guān)因素考慮在內(nèi)，簡化手術(shù)操作，避免術(shù)中創(chuàng)傷，采用半肝血流阻斷或不阻斷肝門進行肝臟切除術(shù)可有效減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[17]。

2.在肝硬化門靜脈高壓癥治療中的應(yīng)用 潘潔等[18]對肝硬化門靜脈高壓癥病人術(shù)前常規(guī)行ICG清除試驗，并根據(jù)ICG R15結(jié)果將病人分為ICG R15<20%及ICG R15>20%兩組，在行脾切斷流術(shù)后常規(guī)檢測肝臟血清生化學(xué)指標(biāo)(包括ALT、ALB、TBIL)，結(jié)果表明，術(shù)后ALT、TBIL、ALB變化在不同時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1～3)。關(guān)于ICG清除實驗評估門靜脈高壓手術(shù)治療中尚未見到更多報道，有待進一步的研究。

圖1 不同時間ALT變化

圖2 不同時間TBIL變化

圖3 不同時間ALB變化

四、ICG清除試驗在肝臟疾病介入治療領(lǐng)域的應(yīng)用

對于手術(shù)不能切除的巨大肝臟腫瘤或切除效果不佳的病人，介入治療是可選的治療方案。介入治療術(shù)后常見的并發(fā)癥也包括肝功能損傷及肝衰竭，因此在介入術(shù)前對肝臟儲備功能的評估有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并可根據(jù)不同病人制定個性化治療方案。戚誠等[19]將肝癌病人行肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)前后血清生化學(xué)指標(biāo)(包括ALB、凝血酶原、TBIL等)及ICG R15指標(biāo)相比較，得出結(jié)論：ALB水平與ICG R15水平呈顯著負相關(guān)，凝血酶原時間和TBIL水平與ICG R15水平呈顯著正相關(guān)，由此得出ICG排泄試驗是評價肝癌TACE術(shù)后肝臟功能的靈敏指標(biāo)，與肝衰竭具有良好的相關(guān)性。郭宏偉等[20]對原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)的病人相關(guān)指標(biāo)進行分析，根據(jù)手術(shù)前后的ICG R15、Child-Pugh分級及血清生化學(xué)檢測對比,手術(shù)前常規(guī)檢測ICG R15并進行Child-Pugh分級，術(shù)后根據(jù)肝功能回復(fù)情況將其分為良好組、肝功能代償輕度不全組、肝功能代償重度不全組具，其結(jié)論為：ICG R15、Child-Pugh分級及術(shù)中碘油劑量對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；手術(shù)前后ALT、ALB、PT、TBIL檢驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明ICG R15結(jié)合肝功能Child-Pugh分級更能對肝臟介入術(shù)前進行良好的評估，量化術(shù)后風(fēng)險。但同時，ICG R15<10%亦不能作為行介入治療的絕對安全指征，還要取決于治療方案的選擇、圍術(shù)期準備及手術(shù)精細程度[21]。

ICG清除試驗可較為準確地反映肝臟儲備功能，對肝臟良惡性疾病的外科及介入治療均有較好的指導(dǎo)意義，但不能作為衡量手術(shù)安全與否的唯一方法，還需根據(jù)病人個體差異，從不同角度制定個性化治療方案，綜合評估。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，ICG清除試驗可成為臨床上肝臟疾病術(shù)前常規(guī)的檢測手段，將在肝臟外科領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

1 Greco E,Nanji S,Bromberg IL,et al.Predictors of peri-opertative morbidity and liver dysfunction after hepatic resection in patients with chronic liver disease.HPB(Oxford),2011,13:559-565.DOI:10.1111/j.1477-2574.2011.00329.X.

2 Ren Z,Xu Y,Zhu S.Indocyanine green retention test avoiding liver failure after hepatectomy for hepatolithiasis.Hepatogastroenterology, 2012,59:782-784.DOI:10.5754/hge11453.

3 賴瑞敏,王明芳,朱月永.吲哚菁綠清除試驗對乙型肝炎肝硬化病人肝臟儲備功能的評估價值.臨床肝膽病雜志,2016,9:1739-1742.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2016.09.021.

4 易亞陽,李德衛(wèi).肝臟儲備功能的評估方法研究進展.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2016,32:2193-2195.DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.027.

5 Feng HL,Li Q,Wang L,et al.Indocyanine green clearance test combined with MELD score in predicting the short-term prognosis of patients with acute liver failure.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2014,13: 271-275.DOI:10.1016/s1499-3872(14)60040-0.

6 Mizuguchi T,Kawamoto M,Meguro M,et al.Preoperative liver function assessments to estimate the prognosis and safety of liver resections.Surg Today,2014,44:1-10.DOI:10.1007/s00595-013-05 34-4.

7 黃文琪,許金超,閔峰,等.吲哚菁綠清除試驗對肝硬化病人肝臟儲備功能的評估價值.實用肝臟病雜志,2015,20:468-471.DOI:10.3969/j.issn. 1672-5069.2015.05.006.

8 劉婷,郭曉林,樸云峰,等.吲哚菁綠排泄試驗在肝病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用.中國老年學(xué)雜志,2010,30:3215-3217.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202. 2010.21.090.

9 莢衛(wèi)東,許戈良,李建生,等.吲哚菁綠排泄試驗預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能衰竭的價值.中華消化外科雜志,2011,10:60-63.DOI:10.3760/ cma.j.issn.1673-9752.2011.01.017.

10Zhang YM,Shi R,Hou JC,et al.Liver tumor boundaries identified intraoperatively using real-time indocyanine green fluorescence imaging.J Cancer Res Clin Oncol,2017,143:51-58.DOI:10.1007/ s00432-016-2267-4.

11羅皓,王瑞豐,陳濤,等.吲哚氰綠測定與Child-Pugh分級在肝儲備評估中的價值.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2011,18:1314-1316.

12萬春,戴兵,萬品文,等.功能性殘肝體積比聯(lián)合ICG R15對選擇性出入肝血流阻斷肝切除術(shù)肝儲備功能評估分析.腹部外科,2016, 29:214-217.DOI:10.3969/j.issn.1003-5591.2016.03.015.

13Morris-Stiff G,Gomez D,Prasad R.Quantitative assessment of hepatic function and its relevance to the liver surgeon.J Gastrointest Surg,2009,13:374-385.DOI:10.1007/s11605-008-0564-1.

14Ishii H,Sonoyama T,Nakashima S,et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with severe intratumoral arterioportal shunt. World J Gastroenterol,2010,16:3211-3214.

15Li H,Li B,Wei Y.Potential factors dedicated to postoperative liver dysfunction in patients with normal preoperative ICG R15 clearance rate.Dig Dis Sci,2012,58:1163-1164.

16張貫啟,張志偉,李常海,等.原發(fā)性肝細胞癌切除術(shù)后肝功能不全的危險因素分析.臨床外科雜志,2014,22:160-162.DOI:10.3969/j.issn. 1005-6483.2014.03.007.

17董家鴻,鄭樹森,陳孝平,等.肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版).中華消化外科雜志,2011,10:20-25.DOI:10.3760/cma.j.issn. 1673-9752.2011.01.006.

18潘潔,唐哲,李捷,等.吲哚菁綠試驗術(shù)前評估脾切斷流術(shù).中華實驗外科雜志,2013,30:839-841.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2013.04. 066.

19戚誠,劉博,胡寧,等.吲哚菁綠排泄試驗與肝癌病人肝動脈化療栓塞術(shù)后肝衰竭的相關(guān)性分析.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,56:1400-1403. DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.010.

20郭宏偉,高鵬,劉小北,等.原發(fā)性肝癌化療栓塞風(fēng)險的多因素分析.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10:56-57.DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r. 2016.16.039.

21張正宇,鄧燕賢,徐軍紅,等.肝癌病人化療栓塞后肝功能嚴重失代償?shù)南嚓P(guān)因素分析.實用放射學(xué)雜志,2015,31:287-291.DOI:10.3969/j.issn. 1002-1671.2015.02.030.

Application status and development prospect of indocyanine green test for evaluation of liver reserve function in liver benign and malignant diseases

LiXiangyang,Tangzhe,GaoZhiqiang,RenHao,WangJunfeng.

DepartmentofHepatobiliaryPancreaticSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

TangZhe,Email:tang.zhe@126.com

Indocyanine green clearance test in liver disease surgery and interventional therapy can accurately reflect the liver reserve function and can be used to assess the degree of liver injury and reserve function before liver resection and interventional therapy and predict the probability of postoperative complications. In this paper, the recent application and prospects of indocyanine green scavenging test in the liver benign and malignant diseases are reviewed.

Liver reserve function; Indocyanine green test; Hepatocirrhosis; Hepatectomy

河南省教育廳科技研究重點項目(13A32041)

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科

唐哲，Email：tang.zhe@126.com

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.02.020

2016-10-16)