陳顏強，李軍霞，張雪萍，白洪忠，鄭立恒，李 雯(.河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 0500；.河北省胸科醫(yī)院婦產(chǎn)科,河北 石家莊 0500；.河北省胸科醫(yī)院醫(yī)務(wù)處,河北 石家莊 0500；.河北省石家莊市第五醫(yī)院檢驗科,河北 石家莊 0500；5.河北省胸科醫(yī)院影像科,河北 石家莊 0500)

·論 著·

難治性結(jié)核性腦膜炎的影響因素分析

陳顏強1，李軍霞1，張雪萍2，白洪忠3，鄭立恒4，李 雯5*
(1.河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院婦產(chǎn)科,河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫(yī)院醫(yī)務(wù)處,河北 石家莊 050041；4.河北省石家莊市第五醫(yī)院檢驗科,河北 石家莊 050024；5.河北省胸科醫(yī)院影像科,河北 石家莊 050041)

目的探討難治性結(jié)核性腦膜炎的影響因素。方法將99例結(jié)核性腦膜炎患者分為普通結(jié)核性腦膜炎組和難治性結(jié)核性腦膜炎組，對2組患者的臨床特點、腦脊液指標、影像學(xué)分型、抗結(jié)核藥物方案、激素應(yīng)用、椎管注藥等方面進行分析。結(jié)果難治組病程>3個月、院外抗結(jié)核藥物、弱方案、腦膜強化比例高于普通組，初治強四化比例低于普通組，腦脊液白細胞數(shù)高于普通組，腦脊液氯、腺苷脫氨酶水平低于普通組(P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,院前抗結(jié)核治療、氯化物<120 mmol/L、治療方案是結(jié)核性腦膜炎的影響因素。結(jié)論腦脊液低氯是難治性結(jié)核性腦膜炎的預(yù)測因素，抗結(jié)核方案的強弱對結(jié)核性腦膜炎預(yù)后有很大影響。

結(jié)核，腦膜；影響因素分析；治療結(jié)果

結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,是結(jié)核病最嚴重的類型之一，結(jié)核性腦膜炎是結(jié)核病死亡的最主要原因[1-2]。結(jié)核性腦膜炎患者給予同樣的抗結(jié)核方案，有些患者治療效果很好，而有些患者出現(xiàn)病情波動、進展甚至死亡，后者稱為難治性結(jié)核性腦膜炎。本研究通過分析99例結(jié)核性腦膜炎患者的治療經(jīng)過，尋找難治性結(jié)核性腦膜炎的影響因素，旨在為提高結(jié)核性腦膜炎的治療效果提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月—2015年5月河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)科、結(jié)核科住院的結(jié)核性腦膜炎患者99例。所有患者入院后均進行頭顱磁共振平掃、強化檢查，反復(fù)腦脊液檢查。結(jié)核性腦膜炎的入選標準：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的證據(jù)包括顱內(nèi)壓>180 mmH2O，腦脊液白細胞數(shù)>5×106/L，糖<2.25 mmol/L，氯化物<120 mmol/L，蛋白>0.5 g/L；②活動性肺結(jié)核、肺外結(jié)核的證據(jù)包括結(jié)核菌培養(yǎng)、涂片、病理發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染；③腦脊液發(fā)現(xiàn)結(jié)核證據(jù)包括結(jié)核菌培養(yǎng)陽性、各種腦脊液抗酸染色發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌、腦脊液結(jié)核分枝桿菌-DNA陽性；④排除化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎、真菌性腦膜炎、寄生蟲顱內(nèi)感染、腫瘤、脫髓鞘疾病、自身免疫病等，治療隨訪未滿1個月者。需至少滿足3條標準。

本研究共收集病例134例，排除5例結(jié)核性腦膜炎，30例因住院時間短、轉(zhuǎn)院、死亡未完成調(diào)查，合格結(jié)核性腦膜炎患者99例,男性 49例，女性50例，年齡12～77歲，平均(37.78±17.90)歲，根據(jù)治療效果分為難治性結(jié)核性腦膜炎組(難治組)30例和普通結(jié)核性腦膜炎組(普通組)69例。難治組：經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核方案治療1個月以上病情不穩(wěn)定，包括臨床癥狀無改善、腦脊液指標異常波動、影像學(xué)病變進展；其他病例為普通組。

住院時間30～155 d，平均(55.09±18.77) d，費用1.156～14.329萬元，平均(4.560±3.022)萬元。就診時病程3 d～2年，病程<1個月29例，1～3個月31例，>3個月39例；2組結(jié)核性腦膜炎患者發(fā)病1個月內(nèi)到我院就診的僅1/3左右(普通組33.33%，難治組20.00%)，發(fā)病6個月以上就診的仍有1/3左右(普通組24.63%，難治組30.00%)。

2組患者含結(jié)核性腦膜炎57例，結(jié)核性腦膜腦炎18例，腦實質(zhì)結(jié)核24例；合并血行播散型肺結(jié)核33例，繼發(fā)性肺結(jié)核31例，結(jié)核性漿膜炎26例，脊柱結(jié)核12例，其他部位結(jié)核11例。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)指標異常 87例；顱內(nèi)壓高 44例；細胞數(shù)1～2 603×106/L，升高 77例；蛋白0.08～3.38 mmol/L，升高69例；糖0.18～5.5 mmol/L，降低40例；氯化物96～127.8 mmol/L，降低 60例；腺苷脫氨酶(adenosine deamianse,ADA)0～23 U/L，升高39例。

1.2 觀察指標 患者的性別、年齡、既往病史(糖尿病、自身免疫病等)、院前激素應(yīng)用情況、院前抗結(jié)核方案治療情況、住院時間、住院費用等，就診時病程；臨床特點調(diào)查患者發(fā)熱、腦膜刺激征情況，CSF指標如顱內(nèi)壓、細胞數(shù)、糖、氯化物、蛋白、ADA、細胞學(xué)、抗酸染色、結(jié)核菌培養(yǎng)加藥物敏感試驗、結(jié)核分枝桿菌-DNA等。顱外結(jié)核分為肺結(jié)核和其他部位結(jié)核：肺結(jié)核分為Ⅱ型粟粒型肺結(jié)核、Ⅲ型浸潤型肺結(jié)核、Ⅳ型慢性纖維空洞型肺結(jié)核、Ⅴ型結(jié)核性胸膜炎；肺外結(jié)核分為脊柱結(jié)核、腎結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核。影像學(xué)分型[3]為腦膜強化、腦實質(zhì)結(jié)核、陰性型；抗結(jié)核藥物方案分類：強四化方案(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、對氨基水楊酸中的4種及以上聯(lián)合)、復(fù)治方案(抗結(jié)核方案增加對氨基水楊酸、喹諾酮、氨基糖苷類等2種以上)、弱方案(抗結(jié)核藥物應(yīng)用3種及以下)。激素應(yīng)用分為地塞米松靜脈滴注>10 mg/d、<10 mg/d；鞘內(nèi)注射分為頻率>2次/周、<2次/周。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進行數(shù)據(jù)分析。計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組各指標比較 難治組病程>3個月、院外抗結(jié)核藥物、弱方案、腦膜強化比例高于普通組，初治強四化比例低于普通組，CSF白細胞數(shù)高于普通組，CSF液氯、ADA水平低于普通組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組其余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Patients' general data between two groups

2.2 Logistic多因素回歸分析 以結(jié)核性腦膜炎(普通型=0，難治型=1)為因變量,以病程分類(<1個月=0，1～3個月=1，>3個月=2)、院前抗結(jié)核(否=0，是=1)、是否合并自身免疫病(否=0，是=1)、頭顱MRI(腦膜強化=0，腦實質(zhì)強化=1，腦膜腦炎=2，陰性=3)、細胞數(shù)>5×106/L(否=0，是=1), 蛋白>0.5 g/L(否=0，是=1),糖<2.25 mmol/L(否=0，是=1),氯化物<120 mmol/L(否=0，是=1),ADA>5 U/L(否=0，是=1)、治療方案分類(弱方案=0，強四化方案=1)、激素應(yīng)用(否=0，是=1),鞘內(nèi)注射>2次/周(否=0，是=1)為自變量,進行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示院前抗結(jié)核治療、氯化物<120 mmol/L、治療方案是結(jié)核性腦膜炎的影響因素，見表2。

表2 普通型結(jié)核性腦膜炎與難治性結(jié)核性腦膜炎危險因素的Logistic多因素分析Table 2 Multiple Logistic regression analysis of the influence factors between ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group

3 討 論

結(jié)核性腦膜炎是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核菌感染引起的慢性炎癥，對腦組織損傷嚴重，治療周期長，治療手段復(fù)雜。本研究有30例患者明確診斷結(jié)核性腦膜炎后因為費用高、疾病嚴重、死亡等原因在住院10 d內(nèi)自動出院。目前結(jié)核性腦膜炎全程規(guī)范治療仍是家庭、社會的重要負擔，因此采取有效治療措施降低患者住院費用，制定統(tǒng)一的結(jié)核性腦膜炎診治規(guī)范，是各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)、行政機關(guān)亟待解決的問題。

本研究2組患者病程、癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，病程角度看，2組結(jié)核性腦膜炎患者發(fā)病1個月內(nèi)到我院就診的僅1/3左右(普通組33.33%，難治組20.00%)，提示結(jié)核性腦膜炎發(fā)病的早期診斷早期治療者很少[4]；發(fā)病6個月以上就診的仍有1/3左右(普通組24.63%，難治組30.00%)，延誤就診必定增加結(jié)核性腦膜炎診治的難度和費用，分析原因可能是大眾對結(jié)核性腦膜炎的認識不足，其次為結(jié)核性腦膜炎的癥狀不典型，本研究患者表現(xiàn)為典型腦膜刺激征者不足1/2(普通組50.72%，難治組43.33%)。另外，結(jié)核性腦膜炎早期診斷困難[5]。有研究顯示CSF抗酸染色檢測結(jié)核桿菌的陽性率為15%，結(jié)核菌培養(yǎng)陽性率僅為6.7%[6]，而后者耗時長，導(dǎo)致病情延誤，因此臨床醫(yī)生要提高結(jié)核性腦膜炎的診斷意識，懷疑結(jié)核性腦膜炎時，可以試驗性治療[7]，避免延誤診治。

結(jié)核性腦膜炎患者院前用藥分析發(fā)現(xiàn)，難治性結(jié)核性腦膜炎患者院前抗結(jié)核治療的概率高，分析原因：①本研究患者多由基層醫(yī)院或其他綜合性醫(yī)院轉(zhuǎn)來，大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員對結(jié)核性腦膜炎的認識不足，抗結(jié)核方案不規(guī)范可能造成難治性結(jié)核性腦膜炎；②本研究沒有對患者院前抗結(jié)核藥物的劑量強度進一步分析，以后研究應(yīng)予彌補。

治療結(jié)核的藥物很多，通常按照殺菌作用與抑菌作用將抗結(jié)核藥物分為殺菌藥和抑菌藥，殺菌藥又分為全效殺菌藥和半效殺菌藥，經(jīng)過近50年探索，聯(lián)合用藥確定為我國的化療原則[8]。聯(lián)合用藥一般主張強化階段選用3種及以上藥物聯(lián)合方案治療，病情重者可選用四聯(lián)或五聯(lián)方案治療[9-11]，既能發(fā)揮藥物的聯(lián)合作用又能減少耐藥性的產(chǎn)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期聯(lián)合應(yīng)用強四化抗結(jié)核方案是結(jié)核性腦膜炎良好預(yù)后的重要因素，難治性結(jié)核性腦膜炎患者弱抗結(jié)核方案的比率高，分析原因多是出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，如肝損傷、粒細胞減少、皮疹等，以及患者身體狀況差。因此，對結(jié)核性腦膜炎患者在應(yīng)用抗結(jié)核方案時盡量應(yīng)用強四化抗結(jié)核方案，以及在抗結(jié)核的同時積極預(yù)防藥物不良反應(yīng)并給予支持治療，不要等到出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時再減弱方案補救，容易導(dǎo)致難治性結(jié)核性腦膜炎的出現(xiàn)。

對于CSF氯化物這個問題需要重視，CSF氯化物是保持CSF滲透壓的重要因素，與蛋白含量有一定關(guān)系，當CSF中蛋白含量增高，氯化物可降低；結(jié)核性腦膜炎時CSF氯化物和糖的降低被認為是診斷結(jié)核性腦膜炎的重要依據(jù)[12-13]。韓雄等[14]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性腦膜炎患者氯化物降低發(fā)生率為72.1%,CSF生化異常項目越多,其臨床癥狀越嚴重,但與預(yù)后無明顯相關(guān)性。本研究60例(60.6%)患者CSF氯化物降低，難治組CSF氯化物低于普通組，提示CSF氯化物越低，治療越困難，預(yù)后越差。難治性結(jié)核性腦膜炎時氯化物降低更明顯，可能是抗利尿激素分泌不良造成的血清氯濃度降低所致，也可能與持續(xù)腦膜刺激癥引起頻繁嘔吐導(dǎo)致血氯下降有關(guān)。

綜上所述，結(jié)核性腦膜炎治療周期長，治療成本大，早期診斷困難，根據(jù)結(jié)核性腦膜炎治療效果的影響因素，腦脊液低氯是難治性結(jié)核性腦膜炎的預(yù)測因素，抗結(jié)核方案的強弱對結(jié)核性腦膜炎預(yù)后有很大影響。

[1] Zielonka TM. Epidemiological situation of tuberculosis in the world based on a report of the World Health Organization 2013[J]. Przegl Epidemiol，2015，69(4):687-691，837-840.

[2] Ho Dang Trung N,Le Thi Phuong T,Wolbers M,et al. Aetiologies of central nervous system infection in Viet Nam:a prospective provincial hospital-based descriptive surveillance study[J]. PLoS One，2012，7(5):e37825.

[3] 袁愛梅,徐鵬,尹建華.結(jié)核性腦膜炎各期磁共振表現(xiàn)及分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，5(33)：73-74.

[4] 鄒月麗.結(jié)核性腦膜炎早期診斷的相關(guān)性研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2015.

[5] 崔會娟,何俊瑛；腦脊液檢測診斷結(jié)核性腦膜炎[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,27(5):498-500.

[6] 何紅彥,鄭立恒,李軍霞,等.腦脊液細胞學(xué)與改良抗酸染色在結(jié)核性腦膜炎早期診斷中的價值探討[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,36(11):1250-1253.

[7] 何紅彥,邵艷新,殷智曄,等.結(jié)核性腦膜炎臨床特點觀察與治療分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,36(8):878-880.

[8] 高官聚,李登瑞.實用結(jié)核病學(xué)[M].石家莊：河北人民出版社，2004：249-252.

[9] 張春曉,張崇,曹建璽,等.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(8):2085-2086.

[10] 白英姝.利奈唑胺治療結(jié)核性腦膜炎的效果研究[J].中國衛(wèi)生標準管理,2016,7(5):67-68.

[11] 吳福蓉,唐神結(jié),肖和平.高劑量異煙肼與延長強化期對結(jié)核性腦膜炎的療效研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,22(6):1259-1261.

[12] 郭章寶,于淼,付佩彩,等.新型隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液比較分析[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2012,7(6):457-458.

[13] 張峰,郭洪志.腦脊液與血漿的蛋白、糖、氯化物不同比值鑒別診斷結(jié)核性腦膜炎與病毒性腦膜炎的意義[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,24(1):18-20.

[14] 韓雄,李森,索愛琴.腦脊液生化異常與結(jié)核性腦膜炎患者病情的關(guān)系[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2004,12(4):381-384.

(本文編輯：趙麗潔)

Analysis of influencing factors of refractory tuberculous meningitis

CHEN Yan-qiang1, LI Jun-xia1, ZHANG Xue-ping2, BAI Hong-zhong3, ZHENG Li-heng4, LI Wen5*
(1.DepartmentofNeurology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 2.DepartmentofObstetricsandGynecology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 3.DepartmentofMedical,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFifthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiProvince,Shijiazhuang050024，China; 5.DepartmentofMedicalImaging,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China)

Objective To investigate the influencing factors of refractory tuberculous meningitis. Methods Ninety-nine patients with tuberculous meningitis were divided into ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group. The clinical features, cerebrospinal fluid index, image credits, anti-tuberculosis drugs, hormone application and vertebral canal injection medicin were analyzed of 2 groups. Results Univariate analysis showed that disease progression(>3 months), applied anti-tuberculosis drugs outside the hospital, difference of anti-tuberculosis program, cerebrospinal fluid indicators(number of cells, chlorine value, adenosine deamianse), meninges strengthening in the 2 groups of patients were significantly different(P<0.05). The results of Logistic regression analysis showed that pre-hospital anti-tuberculosis treatment and chloride<120 mmol/L, anti-tuberculosis program were the influencing factors of tuberculous meningitis. Conclusion Low chlorine of cerebrospinal fluid is an independent predictor of refractory tuberculous meningitis, the strength of the chemotherapy scheme has a great influence on tuberculous meningitis.

tuberculosis, meningeal； root cause analysis； treatment outcome

2016-11-21；

2016-12-14

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20150139)

陳顏強(1976-)，男，河北元氏人，河北省胸科醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:chenyanqiang497@126.com.

R529.3

A

1007-3205(2017)04-0378-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.002