伍銀橋，李 軍，李英男

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化內(nèi)科，北京 100853)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是一種定植于人類胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，中國(guó)自然人群H.pylori平均感染率為54.76%[1]。H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素，并與胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤等疾病密切相關(guān)[2]，世界衛(wèi)生組織將其列為Ⅰ類致癌因子，其治療已日益引起人們關(guān)注。由于抗生素的廣泛應(yīng)用，H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)，導(dǎo)致患者依從性降低，H.pylori的根除率逐年下降，尤其在老年患者中更為突出。既往作為一線治療方案的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[3],并且抗生素可引起胃腸道功能紊亂及菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，因此，根除H.pylori的方案也應(yīng)隨之相應(yīng)調(diào)整。Maastricht Ⅳ 報(bào)告推薦的治療方案主要有伴同方案、序貫方案和含鉍劑四聯(lián)方案[4]；而最近微生態(tài)制劑的應(yīng)用為H.pylori感染的治療提供了新思路，有研究顯示聯(lián)合應(yīng)用益生菌可使H.pylori根除率提高5%～10%[5]。酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片也是目前臨床上常用的益生菌之一，但其作為根除H.pylori的輔助用藥報(bào)道不多，其療效和安全性并未得到完全證實(shí)，有必要進(jìn)一步開展臨床研究。為此，本研究采用酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法，以評(píng)估益生菌對(duì)根除老年人H.pylori感染的療效及安全性，為臨床選取更佳的根除治療方案提供一定的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至10月在解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化內(nèi)科門診就診，患有慢性活動(dòng)性胃炎、功能性消化不良的老年H.pylori陽性患者，共120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)經(jīng)13C尿素呼氣試驗(yàn)(13C urea breath test,13C-UBT)檢查明確為陽性者；(3)入組本研究前2周內(nèi)未接受過任何抗生素、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)、H2 受體拮抗劑或鉍劑治療；(4)血常規(guī)和肝腎功能檢查均正常。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)惡性腫瘤患者；(2)合并重要臟器(心、肺、肝、腎)嚴(yán)重疾?。?3)對(duì)試驗(yàn)方案中的藥物過敏；(4)依從性差。終止標(biāo)準(zhǔn)：(1)失訪；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(如死亡、嚴(yán)重生命危險(xiǎn)等)；(3)病情惡化或出現(xiàn)并發(fā)癥；(4)治療期間出現(xiàn)其他疾病，伴隨疾病的治療會(huì)干擾本研究的臨床觀察；(5)違背研究方案者。所有納入者對(duì)方案知情同意，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。入組患者按性別、年齡進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，分為治療組和對(duì)照組。治療組60例，其中男性58例，女性2例，年齡60～88(78.33±12.81)歲；對(duì)照組60例，其中男性57例，女性3例，年齡60～87(79.82±13.52)歲。

1.2 方法

對(duì)照組給予第四次Maastricht報(bào)告和《中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》推薦的根治H.pylori含鉍劑四聯(lián)方案：膠體果膠鉍膠囊(山西振東安特生物制藥有限公司，規(guī)格：0.1g/粒)0.2g/次，2次/d+雷貝拉唑腸溶片(商品名：波利特，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/片)10 mg/次，2次/d +阿莫西林膠囊(哈藥集團(tuán)制藥總廠，規(guī)格：0.25 g/粒)1 g/次，2次/d +克拉霉素片(商品名：克拉仙，上海雅培制藥有限公司，規(guī)格：250 mg/片)500 mg/次，2次/d。療程14 d。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(商品名：適怡，日本東亞藥品工業(yè)株式會(huì)社，規(guī)格：0.2 g/片)0.4 g/次，2次/d。療程14 d。因阿莫西林的半衰期約為61.3 min，克拉霉素每12 h口服500 mg的半衰期為4.5～4.8 h，酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片服用時(shí)間與抗生素間隔>4 h。所有患者在治療期間忌油膩、辛辣刺激性食物，忌大量飲酒和過度勞累。

1.3 療效評(píng)價(jià)

于治療前記錄患者消化道癥狀，化驗(yàn)肝腎功能，治療期間每周復(fù)診，記錄病情變化以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。按患者對(duì)藥物的耐受程度不同分為4級(jí)：1級(jí)，沒有不良反應(yīng)；2級(jí)，輕度不適，對(duì)工作、生活無影響；3級(jí)，中度不適，對(duì)工作、生活無明顯影響；4級(jí)，嚴(yán)重不適，嚴(yán)重影響工作、生活。所有患者均于治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-UBT，評(píng)估根除效果，結(jié)果陰性者判定為H.pylori根除成功。復(fù)查肝腎功能。1年后再次復(fù)查13C-UBT，觀察H.pylori根除情況。H.pylori根除率按意向治療(intention to treat，ITT)和方案(per-protocol，PP)分析表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者H.pylori根除情況

治療組有58例、對(duì)照組有59例患者按計(jì)劃完成治療。服藥后，兩組治療方案均能有效改善患者上腹不適、返酸、燒心等癥狀。治療組H.pylori成功根除50例，對(duì)照組根除43例，治療組PP根除率、ITT根除率均顯著高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PP：χ2=3.185，P=0.074；ITT: χ2=2.342，P=0.126；表1)。治療組和對(duì)照組共有5例根除治療失敗，經(jīng)胃鏡取活檢組織行H.pylori培養(yǎng)，結(jié)果4例培養(yǎng)陰性，僅1例培養(yǎng)陽性，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗生素治療后轉(zhuǎn)為陰性。

表1 兩組H.pylori根除療效比較

PP: pre-protocol; ITT: intention to treat

2.2 兩組患者1年根除率比較

兩組患者均成功隨訪1年，隨訪結(jié)束后對(duì)兩組H.pylori根除率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：治療組58例中有49例13C-UBT結(jié)果仍為陰性，對(duì)照組59例中有40例結(jié)果陰性，治療組和對(duì)照組H.pylori根除率分別為84.48%和67.80%，治療組顯著高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.473，P=0.034)。

2.3 藥物不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)有腹痛、惡心、食欲不振、便秘、腹瀉、味覺異常等，治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.34%(6例)和27.12%(16例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.39，P=0.02；表2)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 兩組患者耐受程度比較

對(duì)照組中1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、腹痛，還有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、納差，耐受程度為4級(jí)。藥物的耐受程度治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019；表3)。

表3 兩組患者藥物耐受程度比較

3 討 論

H.pylori是胃十二指腸疾病的重要致病菌。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球半數(shù)以上的自然人群存在H.pylori感染，發(fā)展中國(guó)家的感染率一般高于發(fā)達(dá)國(guó)家[6]。我國(guó)為H.pylori感染高發(fā)國(guó)之一，感染率為55%[1]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)加兩種抗生素(阿莫西林、克拉霉素和硝基咪唑類藥物等)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法從上世紀(jì)90年代開始用于根治幽門螺桿菌；然而，其療效隨幽門螺桿菌對(duì)抗生素的耐藥性增加而逐漸下降，H.pylori根除失敗率差異很大，約10%～45%。2012年，第四次Maastricht報(bào)告推薦的治療方案主要有伴同方案、序貫方案和含鉍劑四聯(lián)方案[4]，建議使用大劑量PPI(2次/d)和抗生素應(yīng)用14 d根除H.pylori可這也導(dǎo)致藥物副反應(yīng)的發(fā)生率增加，如抗生素相關(guān)性腹瀉、惡心嘔吐等?？股氐膽?yīng)用可破壞腸道正常微生態(tài)平衡，致使腸道對(duì)抗致病菌定植能力減弱，致病菌形成優(yōu)勢(shì)菌群定植于腸道大量繁殖。PPI的應(yīng)用可減少胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，增加抗生素的藥效，同時(shí)也可明顯降低胃酸對(duì)過路菌的殺滅作用，使致病菌過度繁殖，進(jìn)一步破壞腸道正常菌群。本研究結(jié)果表明，對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為27.12%，主要有腹痛、惡心、食欲不振、便秘、腹瀉、味覺異常等，按耐受程度不同分級(jí)，大多患者為輕、中度不適，但有2例出現(xiàn)嚴(yán)重不適。

在傳統(tǒng)三聯(lián)或四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用益生菌可顯著提高H.pylori根除率，并減少治療期間的不良反應(yīng)。益生菌作為抗H.pylori治療的一個(gè)選項(xiàng)，正引起大量的關(guān)注。既往研究表明，微生態(tài)制劑(主要包括乳酸菌、酵母菌和雙歧桿菌)在體外和H.pylori感染動(dòng)物模型中均具有抗H.pylori活性[7]，聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑有助于提高H.pylori的根除率。Song等[8]對(duì)991例H.pylori感染患者的治療研究表明，在三聯(lián)7d療法的基礎(chǔ)上加用布拉氏酵母菌4 周能顯著提高H.pylori根除率(ITT: 80.0%vs71.6%)。Emara等[9]應(yīng)用三聯(lián)療法輔以乳桿菌治療H.pylori感染患者，根除率提高8.6%。蔣永愛等[10]應(yīng)用地衣芽孢桿菌聯(lián)合PPI三聯(lián)療法根除H.pylori，根除率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組(85.0%vs70.0%)。本研究顯示，四聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片，明顯提高了H.pylori根除率：PP根除率從72.88%提高至86.21%，ITT根除率從71.67%提高至83.33%。雖然治療結(jié)束時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨訪1年后，治療組H.pylori根除率仍顯著高于對(duì)照組，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

益生菌抑制H.pylori活性的機(jī)制尚不十分明確，可能是由于免疫及非免疫機(jī)制：(1)在胃黏膜上皮競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)[11]；(2)產(chǎn)生抗H.pylori的物質(zhì)，如乙酸、丙酸、丁酸[12]；(3)調(diào)節(jié)免疫功能和分泌免疫球蛋白A，提高黏膜防御能力[13-15]；(4)加強(qiáng)上皮細(xì)胞之間的緊密連接[15，16]。益生菌不僅具有抗H.pylori活性，還可改善腸道黏膜表面微生物菌群，減少致病菌毒素分泌，降低根除H.pylori治療中的不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐和上腹部疼痛等[17,18]。酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片主要成分是酪酸梭菌、乳酸菌和糖化菌，其在人體腸道內(nèi)增殖，能阻止有害菌的生長(zhǎng)，并對(duì)雙歧桿菌有助長(zhǎng)作用，從而發(fā)揮使腸道菌群正?；恼{(diào)整作用。本研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，且耐受程度也明顯優(yōu)于對(duì)照組。

老年人組織器官衰老、血管硬化，致使胃腸黏膜上皮腺體萎縮、血供減少、蠕動(dòng)清除功能下降，腸道菌群老化，機(jī)體消化免疫功能下降。在選用經(jīng)典三聯(lián)或四聯(lián)H.pylori治療后，其腸道菌群失調(diào)和耐藥菌株的優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)(并呈多重耐藥)較年輕人更為明顯，從而導(dǎo)致老年人H.pylori根除率明顯下降，不良反應(yīng)發(fā)生率上升。益生菌可提高消化道內(nèi)有益菌的數(shù)量和活性，并通過免疫及非免疫機(jī)制預(yù)防或減少H.pylori定植、減輕黏膜炎癥，通過營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、生物奪氧、產(chǎn)酸抑制等途徑拮抗H.pylori的生長(zhǎng)，提高H.pylori根除率；益生菌還可改善腸道黏膜表面微生物菌群，在腸黏膜表面形成具有保護(hù)作用的生物學(xué)屏障，抑制致病菌的生長(zhǎng)，減少致病菌毒素的產(chǎn)生和吸收，改善腸功能，從而降低抗H.pylori藥物引起的相關(guān)胃腸道副反應(yīng)。針對(duì)老年H.pylori感染患者這一特殊群體，在根除H.pylori治療過程中加用益生菌，不僅能夠提高H.pylori根除率，而且還可以穩(wěn)定胃腸道微生態(tài)環(huán)境[19]，防止一些常見的抗生素相關(guān)性不良反應(yīng)，臨床療效優(yōu)勢(shì)明顯，值得在臨床上推廣應(yīng)用。然而益生菌抗H.pylori的作用機(jī)制尚未完全明確，添加益生菌的時(shí)機(jī)以及應(yīng)用多長(zhǎng)時(shí)間等很多臨床問題尚有待于進(jìn)一步的研究解決。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 張萬岱, 胡伏蓮, 蕭樹東, 等. 中國(guó)自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2010, 15(5): 265-270.

Zhang WD, Hu FL, Xiao SD,etal. Prevalence ofHelicobacterpyloriinfection in China[J]. Mod Dig Intervention, 2010,15(5): 265-270.

[2] Ahn HJ, Lee DS.Helicobacterpyloriin gastric carcinogenesis[J]. World J Gastrointest Oncol, 2015, 7(12): 455-465. DOI: 10.4251/wjgo.v7.i12.455.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J].中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(10): 832-837.

The Collaboration Group ofHelicobacterpyloriResearch, Chinese Society of Gastroenterology. The 4th National Consensus onHelicobacterpyloriInfection Treatment[J]. Chin J Intern Med, 2012, 51(10): 832-837.

[4] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA,etal. European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012,61(5): 646-664. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302084.

[5] 胡可偉,張振玉,劉順英,等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌[J]. 臨床薈萃, 2012, 27(7): 610-611.

Hu KW, Zhang ZY, Liu SY,etal. Bifidobacterium triple viable capsule combined with triple therapy forHelicobacterpylorieradication[J]. Clin Focus, 2012, 27(7): 610-611.

[6] Go MF. Review article: natural history and epidemiology ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16(Suppl 1): 3-15.

[7] Hsieh PS, Tsai YC, Chen YC,etal. Eradication ofHelicobacterpyloriinfection by the probiotic strainsLactobacillusjohnsoniiMH-68 andL.salivariusssp salicinius AP-32[J]. Helicobacter, 2012, 17(6): 466-477. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00992.x.

[8] Song MJ, Park DI, Park JH,etal. The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication ofHelicobacterpylori[J]. Helicobacter, 2010, 15(3): 206-213. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2010.00751.x.

[9] Emara MH, Mohamed SY, Abdel-Aziz HR. Lactobacillus reuteri in management ofHelicobacterpyloriinfection in dyspeptic patients: a double-blind placebo-controlled randomized clinical trial[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2014, 7(1): 4-13. DOI: 10.1177/1756283X13503514.

[10] 蔣永愛, 歐希龍, 王建寧. 地衣芽孢桿菌聯(lián)合PPI三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床療效[J].世界華人消化雜志, 2013, 21(9): 840-844.

Jiang YA, Ou XL, Wang JN. Efficacy ofBacilluslicheniformiscombined with PPI triple therapy in eradication ofHelicobacterpylori[J]. World Chin J Digestol, 2013, 21(9): 840-844.

[11] Mukai T, Asasaka T, Sato E,etal. Inhibition of binding ofHelicobacterpylorito the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri[J]. FEMS Immunol Med Microbiol, 2002, 32(2): 105-110.

[12] Gotteland M, Brunser O, Cruchet S. Systematic review: are pro-biotics useful in controlling gastric colonization byHelicobacterpylori?[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23(8): 1077-1086.

[13] Yang YJ, Sheu BS. Probiotics-containing yogurts suppressHelicobacterpyloriload and modify immune response and intestinal microbiota in theHelicobacterpylori-infected children[J]. Helicobacter, 2012, 17(4): 297-304. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00941.x.

[14] Kwon HK, Kim GC, Kim Y,etal. Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by probiotic mixture is mediated by a shift in T helper cell immune response[J]. Clin Immunol, 2013, 146(3): 217-227. DOI: 10.1016/j.clim.2013.01.001.

[15] Sultana R, McBain AJ, O’Neill CA. Strain-dependent augmentation of tight-junction barrier function in human primary epidermal keratinocytes by Lactobacillus and Bifidobacterium lysates[J]. Appl Environ Microbiol, 2013, 79(16): 4887-4894. DOI: 10.1128/AEM.00982-13.

[16] Yeung CY, Chiang Chiau JS, Chan WT,etal.Invitroprevention of Salmonella lipopolysaccharide-induced damages in epithelial barrier function by various Lactobacillus strains[J]. Gastroenterol Res Pract, 2013, 2013: 973209. DOI: 10.1155/2013/973209.

[17] Ahmad K, Fatemeh F, Mehri N,etal. Probiotics for the treatment of pediatricHelicobacterpyloriinfection: a randomized double blind clinical trial[J]. Iran J Pediatr, 2013, 23(1): 79-84.

[18] Bekar O, Yilmaz Y, Gulten M. Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in eradicatingHelicobacterpylori[J]. J Med Food, 2011, 14(4): 344-347. DOI: 10.1089/jmf.2010.0099.

[19] Oh B, Kim BS, Kim JW,etal. The effect of probiotics on gut microbiota during theHelicobacterpylorieradication: randomized controlled trial[J]. Helicobacter, 2016, 21(3): 165-174. DOI: 10.1111/hel.12270.