覃強(qiáng)+陳雁秋+趙淑芬

【摘要】 目的 對(duì)比非手術(shù)食管癌患者采取mFOLFOX6方案同步放化療與傳統(tǒng)PF方案同步放化療的療效差異。方法 60例Ⅱ/ Ⅲ 期非手術(shù)食管鱗癌患者， 隨機(jī)分為試驗(yàn)組（27例）和對(duì)照組（33例）。兩組均采用三維適形放療（3D-CRT）。試驗(yàn)組放療期間予以mFOLFOX6方案同步化療， 對(duì)照組放療期間予以PF方案同步化療。分析兩組近期療效、治療毒性反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組近期總有效率為92.59%， 高于對(duì)照組的75.76%， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組主要毒性為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性反應(yīng)。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少， 其中試驗(yàn)組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為22.2%（6/27）， 對(duì)照組為27.3%（9/33）， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎、惡心、嘔吐。兩組均未發(fā)生Ⅲ度以上食管炎；試驗(yàn)組惡心、嘔吐發(fā)生率29.6%（8/27） 對(duì)照組為60.6%（20/33）， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017<0.05）。兩組外周神經(jīng)毒性均為輕度， 試驗(yàn)組發(fā)生率為66.7%（18/27）， 對(duì)照組為57.6%（19/33）， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解， 患者能良好耐受。結(jié)論 與傳統(tǒng)PF方案同步放化療比較， mFOLFOX6方案同步放化療治療非手術(shù)食管鱗癌患者近期總有效率較高， 近期療效好， 不良反應(yīng)可耐受， 值得進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 非手術(shù)食管癌；同步放化療；mFOLFOX6方案；PF方案

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.012

【Abstract】 Objective To compare difference of curative effects between mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy and PF regimen in concurrent radiochemotherapy for non-operative esophagus cancer patients. Methods A total of stage Ⅱ/Ⅲ non-operative esophagus squamous carcinoma patients were randomly divided into experimental group （27 cases） and control group （33 cases）. Both groups received three-dimensional conformal radiation therapy （3D-CRT）. The experimental group received mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy in treatment， and the control group received PF regimen in concurrent radiochemotherapy instead. Analysis was made on short-term curative effect and toxic reactions in treatment in the two groups. Results The experimental group had higher short-term total effective rate as 92.59% than 75.76% in the control group， while their difference had no statistical significance （P>0.05）. Main toxic reactions in both groups included myelosuppression， gastrointestinal reactions and neurotoxic reactions， with leucopenia as the main manifestation in myelosuppression. The experimental group had incidence of grade Ⅲ～Ⅳ myelosuppression as 22.2% （6/27）， which was 27.3% （9/33） in the control group， and the difference had no statistical significance （P>0.05）. Main manifestations of gastrointestinal reactions included radiation esophagitis， nausea and emesis. There was no case with oesophagitis over grade Ⅲ in the two groups. The experimental group had incidence of nausea and emesis as 29.6% （8/27）， which was 60.6% （20/33） in the control group， and their difference had statistical significance （P=0.017<0.05）. Both groups had mild peripheral neurotoxicity， and the experimental group had its incidence as 66.7% （18/27）， which was 57.6% （19/33） in the control group. Their difference had no statistical significance （P>0.05）. Symptomatic treatment showed remission in all adverse reactions， along with good tolerance in patients. Conclusion Comparing traditional PF regimen in concurrent radiochemotherapy， mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy provides high Short-term total effectiveness， excellent short-term curative effect and tolerable adverse reactions in the treatment of non-operative esophagus squamous carcinoma patients. This method is worth further research.

【Key words】 Non-operative esophagus cancer； Concurrent radiochemotherapy； mFOLFOX6 regimen； PF regimen

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家， 2003～2007年中國(guó)食管癌男、女性發(fā)病率和死亡率均居全球第一位[1]。對(duì)于非手術(shù)的食管癌患者， PF方案同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但療效欠理想。局控失敗為主要問(wèn)題， 局部或區(qū)域失敗和病灶未控制率高達(dá)47%， 中位生存期僅12.5個(gè)月。隨著化療藥物的更新， 尋找新的化療方案聯(lián)合放療提高非手術(shù)食管癌的治療效果成為研究熱點(diǎn)。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)含奧沙利鉑方案可能是非手術(shù)食管癌同期放化療方案選擇的新方向。本研究設(shè)計(jì)了mFOLFOX6方案與PF方案同步放療對(duì)比治療非手術(shù)食管癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 初步比較兩種方案同步放療的臨床療效與安全性， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2014年3月～2016年6月在佛山市順德區(qū)中醫(yī)院住院治療并經(jīng)病理學(xué)確診的60例Ⅱ/ Ⅲ 期非手術(shù)食管鱗癌患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)確診的食管鱗癌患者；②初治患者；③按AJCC第7版分期， 選?、?Ⅲ期非手術(shù)食管癌患者（包括不可手術(shù)患者及可手術(shù)但不愿手術(shù)患者）；④Karnofsky評(píng)分≥70分；⑤白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L， 血紅蛋白≥90 g/L， 血小板>100×109/L， 轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2.5倍， 血肌酐正常。按照隨機(jī)分組的原則分為試驗(yàn)組（27例）和對(duì)照組（33例）。

1. 2 治療方法

1. 2. 1 放療 兩組患者采用相同的放療計(jì)劃設(shè)計(jì)。設(shè)備采用6MV-X高能直線加速器。體位固定采用體膜固定。所有患者CT模擬定位， 根據(jù)CT圖像結(jié)合食管鏡和食管鋇餐檢查， 在計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)（GTV）， 包括掃描所見(jiàn)的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）為GTV前后左右四周外放0.8 cm， 外放后將解剖屏障包括在內(nèi)時(shí)需作調(diào)整。上下兩端各放3～5 cm， 或在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移層面的上下各放1.5～2 cm。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在CTV的基礎(chǔ)上外放0.5 cm。95%PTV為處方劑量。95%PTV 50 Gy/25F。

1. 2. 2 化療 試驗(yàn)組采用mFOLFOX6同步放化療治療。放療期間予以?shī)W沙利鉑85 mg/m2， i.v.drip d1+亞葉酸鈣400 mg/m2，

i.v.drip d1+氟尿嘧啶400 mg/m2， i.v. d1+氟尿嘧啶2.4 g/m2， 微泵持續(xù)灌注46 h。14 d為1個(gè)療程， 連續(xù)2周期。對(duì)照組采用PF同步放化療治療。放療期間予以順鉑25 mg/m2， i.v.drip d1～3+氟尿嘧啶500 mg/m2， i.v.drip d1～5， 28 d為1個(gè)療程， 連續(xù)2周期。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 放療后1個(gè)月分別對(duì)兩組患者療效評(píng)價(jià)及毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床療效：同步放化療結(jié)束后及結(jié)束后4周通過(guò)食管CT評(píng)價(jià)腫瘤消退情況， 腫瘤近期療效按WHO頒布的可測(cè)量病灶WHO療效測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)治療期間血常規(guī)、肝腎功能、皮膚黏膜反應(yīng)、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等方面評(píng)價(jià)急性毒副反應(yīng)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 近期療效 隨訪至2016年10月， 全部患者按計(jì)劃完成治療， 隨訪率100%。試驗(yàn)組患者CR18例， PR7例， SD2例， PD0例， 近期總有效率為 92.59%， 對(duì)照組患者 CR15例， PR10 例， SD8例， PD0例， 近期總有效率為75.76%。比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 毒副反應(yīng) 兩組主要毒性為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及神經(jīng)毒性反應(yīng)。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少， 其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制試驗(yàn)組6例（22.2%）， 對(duì)照組9例（27.3%）， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎、惡心、嘔吐。兩組均未發(fā)生Ⅲ度以上食管炎；試驗(yàn)組惡心、嘔吐發(fā)生率29.6%（8/27） 對(duì)照組為60.6%（20/33）， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017<0.05）。兩組外周神經(jīng)毒性均為輕度， 試驗(yàn)組發(fā)生率為66.7%（18/27）， 對(duì)照組為57.6%（19/33）， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解， 患者能良好耐受。

3 討論

中國(guó)是世界上食管癌的高發(fā)國(guó)家， 男女合計(jì)的世界調(diào)整死亡率為23.53/10萬(wàn)[1]。同期放化療是非手術(shù)的食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。1992年Herskovic 等[3]在新英格蘭雜志發(fā)表了RTOG8501的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果， 同步放化療可明顯改善患者局部控制率及總生存率。1999年Cooper等[4]報(bào)道了RTOG8501的最終報(bào)告， 確立了同步放化療作為不能手術(shù)治療食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但局控失敗仍為主要問(wèn)題。為改善局控率， RTOG9405對(duì)不同劑量的同步放化療進(jìn)行了比較， 結(jié)果顯示放療劑量>50.4 Gy沒(méi)有能夠改善生存和提高局控率， 增加同步放化療的放療劑量并不能增加獲益[5-12]。因此， 尋找更優(yōu)化同步放化療方案成為研究熱點(diǎn)。

奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣組成的FOLFOX方案目前有7種， 臨床最為常用的是mFOLFOX6[13-17]?；贜9741試驗(yàn)[6]， 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）將FOLFOX方案推薦為晚期結(jié)直腸癌的一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案。不少學(xué)者將該方案應(yīng)用于晚期食管癌， 同樣取得了滿(mǎn)意的效果[7， 8]。本研究對(duì)比mFOLFOX6同步放化療與傳統(tǒng)PF同步放化療治療不可手術(shù)食管癌的近期療效。試驗(yàn)組近期總有效率為92.59%， 高于對(duì)照組的75.76%， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組主要治療毒性表現(xiàn)為骨髓抑制和神經(jīng)毒性， 而惡心嘔吐等消化道反應(yīng)的發(fā)生率較對(duì)照組低（P<0.05）， 治療毒性可良好耐受。

綜上所述， mFOLFOX6同步放化療治療非手術(shù)食管癌， 近期總有效率較高， 不良反應(yīng)可耐受， 值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。由于隨訪時(shí)間尚短， 1年無(wú)進(jìn)展生存率及對(duì)遠(yuǎn)期生存獲益影響仍有待進(jìn)一步隨訪觀察。

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[收稿日期：2017-02-21]