蔡仲曦+干榮富

摘 要 目前國產(chǎn)藥品95%以上都是仿制藥，但這些仿制的原料藥生產(chǎn)并不比發(fā)達國家落后，而是制成制劑后這些藥品中的大部分無論從質(zhì)量及臨床療效與對照品相比差距頗大，其重要原因之一即在于國產(chǎn)藥用輔料品種開發(fā)上的落后。為了使患者能用上放心藥，國家政府部門對仿制藥的質(zhì)量提升設(shè)置了時間節(jié)點，國內(nèi)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的深入推進也給藥用輔料提出了更高要求，這些勢必會帶動醫(yī)藥工業(yè)提高對原輔料的品質(zhì)要求，勢必規(guī)范輔料行業(yè)整體的質(zhì)量控制與流程管理。沒有好的藥用輔料就沒有好的制劑也不會有好的藥品，而沒有好的藥品要想完成一致性評價以及走出國門融入國際市場也只是一種奢望，要想從用藥大國走向制藥強國更是一種空想，所以時下對于國內(nèi)藥用輔料行業(yè)發(fā)展的研究也成為業(yè)內(nèi)外的聚焦點。

關(guān)鍵詞 藥品質(zhì)量 一致性評價 藥用輔料 機遇與挑戰(zhàn)

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）05-0003-04

Study on the relationship between drug re-evaluation and pharmaceutical excipients

CAI Zhongxi*， GAN Rongfu**

（Sinopharm Group Co. Ltd.， Shanghai 200051， China）

ABSTRACT Nowadays， more than 95% domestic drugs are generic drugs. The quality of APIs in these generic drugs is not worse than those in developed countries. However， after preparations are manufactured， there is a huge gap between most of domestic producing drugs and reference substances in terms of quality and clinical efficacy. One of the important reasons is that the development of domestic pharmaceutical excipients falls behind. To ensure the drug safety of the public， the government has set deadline for the quality improvement of generic drugs. The deepening of quality re-evaluation of domestic generic drugs also raises higher demands for pharmaceutical excipients. It leads pharmaceutical industry to increase standard for the quality of raw materials， and to standardize the quality control and process management in excipient industry. There would be no good drugs and good preparations if there are no good excipients. It is a fantasy that we can pass quality re-evaluation and get into international market without good drugs. It is also a pipe dream to become a powerful country in pharmaceutical production without good drugs. Therefore， both inside and outside of the industry have been currently focus on the study of the development of domestic pharmaceutical excipients.

KEY WORDS drug quality； re-evaluation； pharmaceutical excipients； chance and challenge

據(jù)報道，目前我國批準上市的藥品共有1.6萬余種，大部分為仿制藥。有關(guān)部門針對多個品種的評價性抽驗發(fā)現(xiàn)，不少已上市制劑的體外多條溶出曲線與原研制劑相差較大，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距。國家希望通過藥品一致性評價這一工程，提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品的安全性和有效性，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，創(chuàng)造出新模式、新產(chǎn)品、新機遇、新發(fā)展，實現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)重構(gòu)與創(chuàng)新發(fā)展，打造產(chǎn)業(yè)發(fā)展新引擎。推動藥品一致性評價工程另一目的則是為了增強我國的醫(yī)藥制劑水平具有國際競爭能力。

1 簡述藥品一致性評價

1.1 我國藥品一致性評價政策

第一個階段是2012年到2015年上半年，國務(wù)院首次提出要開展藥品一致性評價，但并未持續(xù)推進。2012年1月20日，國務(wù)院發(fā)布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（國發(fā)〔2012〕5號）提出全面提高仿制藥質(zhì)量，分期分批開展仿制藥一致性評價，盡管當時規(guī)劃要求“國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成”，但直到2012年底，CFDA才由注冊司發(fā)布《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（征求意見稿）》，隨后2013年CFDA正式開始推進一致性評價，但因為無法得到合理的評價方法而爭執(zhí)不下，繼而擱淺。

第二個階段是2015年8月份至今，國務(wù)院再次啟動藥品一致性評價并高效迅猛地執(zhí)行。2015年8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），文中明確指出加快仿制藥一致性評價進度，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。2016年4月1日，CFDA發(fā)布的《關(guān)于落實“國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見”的有關(guān)事項（征求意見稿）》標志著一致性評價工作將正式全面展開。

至今為止，CFDA已發(fā)布20多個仿制藥一致性評價的相關(guān)政策和文件，基本確定仿制藥一致性評價的工作流程、參比制劑的確定方法、生物等效性試驗的備案管理、第一批參比制劑目錄以及符合檢驗機構(gòu)名單等，仿制藥一致性工作已進入實質(zhì)性階段。高效迅猛的政策推進速度表明本次一致性評價實施力度顯著區(qū)別于第一次。

1.2 對藥品一致性評價文件的理解

CFDA轉(zhuǎn)發(fā)了國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》與原先的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》在措辭上有所不同，制藥企業(yè)必須對照幾個重要的變化點對自身一致性評價策略做戰(zhàn)術(shù)上的調(diào)整。此外《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）是一致性評價的指導(dǎo)精神。特別要關(guān)注的是2016年3月4日頒布的《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》對注冊分類進行了顛覆性的改變。此前將中國未上市的藥品定義為新藥，只有老6類被定義為仿制藥，而《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》新藥定義為“全球新”，原新3類、新4類定義為仿制藥，所以對實行一致性評價藥品范圍的時間節(jié)點應(yīng)理解為2016年3月4日前了，既然這么理解了，那么一致性評價的對象應(yīng)該是囊括了2016年3月4日之前批準的所有仿制藥，而2018年大限品種是指2007年10月1日前批準的屬于基本藥物的已公示的289個口服固體制劑，其它未規(guī)定大限之日的品種可以理解是采用制藥企業(yè)競爭的辦法——若首家通過，其他企業(yè)必須3年內(nèi)完成。由此可見國內(nèi)制藥企業(yè)所面臨的嚴峻形勢與任重道遠的壓力！

2 藥用輔料與藥品一致性評價的關(guān)聯(lián)性分析[1]

一致性評價過程中，藥用輔料對藥品的藥學(xué)研究和生物等效性（bioequivalency， BE）試驗研究均有重要影響。藥學(xué)研究的主要內(nèi)容就是制備工藝，輔料是制備時的重要一環(huán)，且體外溶出作為藥學(xué)研究的重要評價更是與藥用輔料的質(zhì)量和規(guī)格密切相關(guān)；在BE實驗中，藥用輔料對藥品在體內(nèi)的代謝吸收產(chǎn)生一部分的影響。因此制藥企業(yè)在選擇輔料時絕不能只考慮成本最小化，而應(yīng)該非常嚴謹?shù)乜疾旃?yīng)商生產(chǎn)是否規(guī)范、輔料的質(zhì)量特性、輔料在制劑中的作用由哪些理化指標決定、這些指標的變化會導(dǎo)致制劑性質(zhì)發(fā)生怎樣的變化、各企業(yè)生產(chǎn)的同名輔料有什么差異、輔料生產(chǎn)工藝中哪些參數(shù)變化會導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生何種變化等，因為這些都決定了質(zhì)量一致性評價的最終結(jié)果。

輔料的雜質(zhì)控制也決定了制劑雜質(zhì)水平是否與原研藥保持一致性，藥品溶出度與藥物本身在不同pH值的溶解度有關(guān)。這些都給輔料企業(yè)提出了更高的質(zhì)量控制要求，過去許多技術(shù)人員在處方設(shè)計時只重視選擇原研藥所用的原輔料的化學(xué)名稱，忽視相同化學(xué)名的原輔料不同企業(yè)產(chǎn)品間的理化性質(zhì)以及產(chǎn)品質(zhì)量上的差異，仿制藥質(zhì)量一致性評價帶動醫(yī)藥工業(yè)提高對原輔料的品質(zhì)要求，勢必規(guī)范輔料行業(yè)整體的質(zhì)量控制與流程管理。

影響藥品療效的因素主要有藥物性質(zhì)、制劑性質(zhì)和生物因素，其中制劑性質(zhì)主要取決于劑型、輔料和制備工藝三個方面。輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運送到一定的組織部位，防止藥物在人體釋放之前失活，并使藥物在體內(nèi)按照一定的速度和時間釋放。劑型、輔料和工藝都對藥物療效有一定影響，而輔料對其他兩者則有著重要的影響（圖1）。

1） 輔料對制劑有賦形作用，加入輔料的不同，藥物制劑可被制備成不同劑型，繼而發(fā)揮不同療效，如胰酶制備成腸溶衣片口服可助脂肪消化，若制備成注射液則對胸腔積液、血栓性靜脈炎和毒蛇咬傷有明顯療效。

2） 藥用輔料的選擇也決定了必要的生產(chǎn)工藝過程從而對生產(chǎn)成本帶來長期影響，而不同的制備工藝會影響活性藥物晶型和活性，進而影響藥效。

在固體制劑中，藥用輔料對藥物溶出和吸收起到重要影響，尤其是輔料中的崩解劑對藥物溶出和吸收有著重要影響。固體制劑中的藥物只有在崩解后才能被釋放，采用不同功能和規(guī)格的輔料組合可影響崩解時間和程度，從而實現(xiàn)對藥物溶出和吸收的控制。例如在氫氯噻嗪片中采用不同種類和規(guī)格的崩解劑其崩解時間也發(fā)生變化，尤其是與未添加崩解劑的片劑相比，大大加快了崩解時間。

3 藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批[2]

2016年5月12日，CFDA發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（征求意見稿）》，使藥物管理檔案（drug master file， DMF）和關(guān)聯(lián)審評初現(xiàn)雛形。2016年8月10日，CFDA發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》稱，自公告發(fā)布起，將直接接觸藥品的包裝材料和容器、藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，標志著輔料管理從批文時代進入文檔管理時代。此前，輔料申報分兩部分，已有國家標準的由各省食藥監(jiān)局審批，新輔料則由國家食藥監(jiān)局審批，由于發(fā)達省份要求嚴格，其他省份的審批相對隨意，各省在審評過程中尺度不一，導(dǎo)致藥用輔料產(chǎn)品質(zhì)量相差較大、企業(yè)發(fā)展水平良莠不齊。國務(wù)院2017年1月12日簽發(fā)，1月21日頒布的《關(guān)于第三批取消中央指定地方實施行政許可事項的決定》取消中央指定地方實施的39項行政許可事項目錄中，涉及醫(yī)藥行業(yè)的3個重大項目中有一項是關(guān)于藥用輔料（不含新藥用輔料和進口藥用輔料）注冊審批，文件取消藥用輔料的省級注冊（不含新藥用輔料和進口藥用輔料），取消審批后，將藥用輔料注冊納入藥品審批一并辦理。

同時CFDA明確藥品注冊申請人所在地食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加強延伸監(jiān)管，將藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)納入正常監(jiān)管范圍，藥用輔料和包材與藥品的關(guān)聯(lián)審評政策塵埃落定。輔料供應(yīng)商和藥品生產(chǎn)企業(yè)將不再僅僅是賣方和買方的供應(yīng)鏈關(guān)系，而需要建立更為緊密的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。由于藥品質(zhì)量最終責任在藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)尤其需要慎重選擇合作伙伴。除了在研發(fā)階段的技術(shù)和樣品的大力支持，合作伙伴是否可以按時保質(zhì)保量提供所需要的資料，合作伙伴長期的供應(yīng)能力（避免各種原因的停產(chǎn)斷貨導(dǎo)致的麻煩）以及產(chǎn)品質(zhì)量長期保證能力等都需要制藥企業(yè)進行仔細評估。輔料的審評直接與制劑品種有關(guān)，輔料生產(chǎn)企業(yè)要隨時接受下游制劑企業(yè)的審計和監(jiān)管機構(gòu)的日常監(jiān)管，這對輔料技術(shù)和標準的提升是很大的促進。

4 藥用輔料行業(yè)的機遇與挑戰(zhàn)[3]

4.1 關(guān)聯(lián)審評的推行對藥用輔料行業(yè)的影響

4.1.1 市場環(huán)境更加規(guī)范，行業(yè)規(guī)模有望快速擴大

參考歐美發(fā)達國家的藥用輔料市場在整個藥品市場的占比，加上關(guān)聯(lián)審評新政實施，促進了行業(yè)規(guī)范化，也提高了行業(yè)內(nèi)部對藥用輔料的重視。預(yù)計輔料占國內(nèi)制劑行業(yè)的比值將快速提升，行業(yè)市場規(guī)模將快速擴大，整個藥用輔料市場達到千億的時代將很快到來。

4.1.2 藥用輔料市場重新分配，大型企業(yè)將迎來新的一輪擴張

就制劑企業(yè)來說，新政下為避免生產(chǎn)停滯的風險以及規(guī)避因輔料不合格而造成的轉(zhuǎn)換成本，會優(yōu)先選擇正規(guī)化的輔料企業(yè)。就藥用輔料企業(yè)自身來說，公告中要求國產(chǎn)藥用輔料在2018年1月1日前按照新的申報資料向食品藥品監(jiān)督管理部門提交資料，參照新的申報資料，最低質(zhì)量標準是2015版藥典且需提供穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝。為此，輔料企業(yè)需加強與下游制劑企業(yè)的溝通，不斷推出適應(yīng)新劑型要求的新輔料或者更加適合制劑企業(yè)個性化要求的輔料，而目前國內(nèi)具有研發(fā)和技術(shù)優(yōu)勢的藥用輔料企業(yè)數(shù)量并不多?？偟膩碚f，關(guān)聯(lián)審評政策的實施將會導(dǎo)致藥用輔料市場重新分配，行業(yè)集中度得到提高，利好大型企業(yè)。

4.1.3 促進國內(nèi)藥用輔料企業(yè)的國際化

新政提高門檻后，國內(nèi)化工企業(yè)若要繼續(xù)拓展藥用輔料市場，需配備專門的藥學(xué)研發(fā)人員以及符合GMP的生產(chǎn)車間和質(zhì)量管理體系才能搶占市場先機。一致性評價加快行業(yè)整合，一致性評價及關(guān)聯(lián)審評等利好政策的出現(xiàn)，藥用輔料行業(yè)市場份額將重新劃分。藥物制劑行業(yè)要去產(chǎn)能，對能提供定制化服務(wù)并參與預(yù)實驗、藥學(xué)研究、調(diào)整生產(chǎn)工藝過程和質(zhì)量體系，同時能滿足客戶個性化需要的藥用輔料企業(yè)有望在此次一致性評價中脫穎而出。預(yù)計國內(nèi)會產(chǎn)生一批真正能與進口輔料企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量相媲美的國際化輔料企業(yè)。

4.2 藥品一致性評價對藥用輔料生產(chǎn)的影響

一致性評價提高了對輔料質(zhì)量技術(shù)的要求，將藥用輔料提升到與主藥相同的地位，扭轉(zhuǎn)以前“重原料、輕輔料”的現(xiàn)狀。藥品生產(chǎn)企業(yè)在進行藥學(xué)研究的處方考察和工藝研究過程中還需要深入了解輔料的特性，進入生產(chǎn)后，更需要藥用輔料企業(yè)保障生產(chǎn)的持續(xù)和穩(wěn)定。一致性評價過程中，藥用輔料對藥品的藥學(xué)研究和BE研究均有重要影響，因此制藥企業(yè)在選擇輔料時絕不能只考慮成本最小化，而應(yīng)該非常嚴謹?shù)乜疾旃?yīng)商生產(chǎn)是否規(guī)范、輔料來源是否有保障、質(zhì)量是否穩(wěn)定等，以順利完成仿制藥一致性評價的工作。

4.3 藥用輔料市場分析[4-5]

過去很長一段時間我國醫(yī)藥工業(yè)對輔料行業(yè)不重視，自從毒膠囊等藥用輔料質(zhì)量安全事件發(fā)生后，我國對藥用輔料標準的重視程度一直在提升。藥典收納的輔料標準已從2010年版的132種增加到2015版的270種，目前我國正在使用的藥用輔料數(shù)量為543種。藥典收納的標準占到總數(shù)的49.72%，接近于美國和歐洲50%的比例，但整體來說我國藥用輔料行業(yè)正在使用和被藥典收錄的品種數(shù)量方面遠遠落后于歐美。國內(nèi)市場規(guī)模前十大種類分別為明膠膠囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉、1，2-丙二醇、PVP、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、微晶纖維素、HPC、乳糖。

我國藥用輔料行業(yè)呈“散、小、差”的狀態(tài)。我國現(xiàn)有內(nèi)資的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)約400家。其中，以藥用輔料為主要產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)有294家（含133家空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)，17家明膠生產(chǎn)企業(yè)，42家化工企業(yè)）；注冊藥用輔料140余個品種，進口藥用輔料70余個品種。CFDA共下發(fā)187份注冊證，分別由40余家企業(yè)持有，包括卡樂康、美劑樂、巴斯夫、瑞登梅爾、凱瑞、陶氏化學(xué)、信越化學(xué)、羅蓋特、國際特品、羅姆、曹達、羅門哈斯等國際知名藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)。目前國內(nèi)主要輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥股份有限公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司、天津紅日藥業(yè)股份有限公司（2015年收購湖州展望藥業(yè)）及蘇州膠囊有限公司、山西廣生膠囊有限公司、安徽黃山膠囊股份有限公司和青島益青藥用膠囊有限公司等，總體而言競爭激烈，行業(yè)格局混亂。

發(fā)達國家藥用輔料占整個藥品制劑產(chǎn)值的5%～10%，而我國藥用輔料起步較晚，整體水平較低，因此國內(nèi)藥用輔料在整個藥品制劑中占比較低，僅占我國藥品制劑總產(chǎn)值的2%～3%。隨著我國醫(yī)藥行業(yè)的藥品一致性評價深入實施，藥用輔料行業(yè)也將迅速發(fā)展。按照占藥品制劑總產(chǎn)值的2.5%（取2%和3%的平均數(shù)）進行計算。根據(jù)醫(yī)藥終端市場規(guī)模的數(shù)據(jù)（2014年我國醫(yī)藥終端市場規(guī)模12 802億元，2015年醫(yī)藥終端市場數(shù)據(jù)為13 775.2億元），2014年國內(nèi)藥用輔料的市場規(guī)模約為320.05億元，2015年約為344.38億元。隨著一致性評價及關(guān)聯(lián)審評等利好政策的出現(xiàn)，藥用輔料行業(yè)市場份額將重新劃分，迎來黃金增長期，可以推斷我國藥用輔料行業(yè)未來可達700～1 300億元規(guī)模。

4.4 藥用輔料發(fā)展方向

世界藥劑輔料發(fā)展極為迅速，除了傳統(tǒng)輔料質(zhì)量不斷提高外，新輔料不斷問世。優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進劑與適合各種藥物劑型的復(fù)合材料，都將是發(fā)展方向。例如，長效緩釋劑專用輔料、帕洛沙姆、可將油狀液體加工成微囊劑的新型藥用明膠、非離子型表面活性劑、藥用甘油系列液態(tài)藥用輔料、高分子聚合物類藥物新輔料、多糖類新型藥用輔料、纖維素酯系列產(chǎn)品等。

5 結(jié)語

沒有好的藥用輔料就沒有好的制劑也不會有好的藥品，而沒有好的藥品要想完成一致性評價以及走出國門融入國際市場也只是一種奢望，要想從用藥大國走向制藥強國更是一種空想，所以時下對于國內(nèi)藥用輔料行業(yè)發(fā)展的研究也成為業(yè)內(nèi)外的聚焦點。

藥用輔料行業(yè)正處于歷史的拐點，能夠?qū)Ξa(chǎn)品的質(zhì)量嚴格把關(guān)，能夠提供技術(shù)支持的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)；具備一定的科研水平，能夠與藥劑企業(yè)合作并開發(fā)新型輔料的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)；有能力獲得歐美國家認可、引進第三方認證的企業(yè)將會獲益并發(fā)展壯大。

參考文獻

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