周麗霞　溫曉薇++匡延平++柴蔚然　趙燁

[摘要] 卵泡的發(fā)育過程是一個(gè)異常復(fù)雜的現(xiàn)象。在這個(gè)過程中，雄激素、促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和雌二醇（estradiol，E2）起著至關(guān)重要的作用。然而，這四種激素間的相互作用到目前為止并沒有完全理解。深入理解它們之間的相互作用不僅能夠補(bǔ)充我們現(xiàn)有的知識，同時(shí)也為其在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。本文根據(jù)這四種激素在卵泡發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后順序分別闡明了非促性腺激素（gonadotropin，Gn）依賴期雄激素-FSH-AMH之間的相互作用及Gn依賴期 FSH-AMH-E2之間的相互作用。

[關(guān)鍵詞] 雄激素；促卵泡生成素；抗苗勒管激素；雌二醇；卵泡發(fā)育

[中圖分類號] R711.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）03-0157-04

Research progress on the interaction of hormones in different stages of follicular development

ZHOU Lixia1，2 WEN Xiaowei2 KUANG Yanping2 CHAI Weiran2 ZHAO Ye1

1.Department of Obstetrics and Gynecology， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Department of Assisted Reproduction， Shanghai Ninth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine， Shanghai 200011， China

[Abstract] The development of follicles is an unusually complicated phenomenon. In this process， androgen， follicle stimulating hormone （FSH）， anti-Müllerian hormone （AMH） and estradiol （E2） play vital roles. However， the interactions between these four hormones have not been fully understood so far. In-depth understanding of the interactions between them not only can complement our existing knowledge， but also can provide a theoretical basis for their application in the field of assisted reproduction. Based on the order of occurrence of these four hormones in follicular development， the article explains the interactions between androgen-FSH-AMH in gonadotropin（Gn）-independent stage and the interactions between FSH-AMH-E2 in Gn-dependent stage.

[Key words] Androgen； FSH； AMH； E2； Follicle development

卵泡發(fā)育的整個(gè)過程中仍然有很多未知，尤其是在卵泡發(fā)育不同階段激素之間的相互作用。“兩細(xì)胞，兩促性腺激素”學(xué)說的提出有重大意義，但是它僅反映了大卵泡在垂體促性腺激素的作用下，卵泡膜細(xì)胞合成的雄激素進(jìn)入顆粒細(xì)胞后轉(zhuǎn)換為雌激素的過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)[1]，AMH對卵泡的發(fā)育及類固醇激素的產(chǎn)生具有重要意義。因此越來越有必要清楚了解卵泡發(fā)育過程中AMH與FSH及類固醇激素間的相互作用，這不僅有助于我們對某些疾病如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）生理病理方面的認(rèn)識，更有助于為改善控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）中卵巢低反應(yīng)提供新的思路。本文現(xiàn)將非Gn依賴期雄激素-FSH-AMH之間的相互作用及Gn依賴期FSH-AMH-E2之間的相互作用綜述如下。

1 非Gn依賴期雄激素-FSH-AMH之間的相互作用

1.1雄激素通過增強(qiáng)FSH受體（FSH receptor，F(xiàn)SHR）表達(dá)放大FSH的效應(yīng)

雄激素在竇前卵泡中具有特殊作用，且這種作用先于作為合成大卵泡中雌激素的前體物質(zhì)[2]。研究表明[3]，在人類小竇卵泡中，顆粒細(xì)胞上雄激素受體（androgen receptor，AR）mRNA表達(dá)及卵泡液中雄激素水平均與FSHR mRNA表達(dá)呈正相關(guān)。Luo W等[4]發(fā)現(xiàn)雄激素與AR結(jié)合后促進(jìn)FSHR mRNA的表達(dá)，而AR特異性拮抗劑比卡魯胺可抑制上述現(xiàn)象，他們還發(fā)現(xiàn)用不同濃度的雌激素處理顆粒細(xì)胞后FSHR mRNA水平并沒有增加，這就說明雄激素并不是通過轉(zhuǎn)換成雌激素間接促進(jìn)FSHR基因的轉(zhuǎn)錄。然而，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，無論是睪酮還是雙氫睪酮均沒有影響FSHR mRNA的表達(dá)，而是顯著促進(jìn)了FSHR蛋白的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，雄激素是通過非基因組機(jī)制促進(jìn)FSHR蛋白，該機(jī)制可能是由莊蛋白介導(dǎo)，但是雄激素及其受體是如何通過莊蛋白調(diào)控FSHR蛋白的表達(dá)目前仍是個(gè)謎，尚需要進(jìn)一步的研究。以上結(jié)果均提示，雄激素可能是通過基因組或非基因組效應(yīng)或兩者之間存在的某種整合或交互對話的途徑促進(jìn)FSHR的表達(dá)進(jìn)而放大了FSH促卵泡生長和發(fā)育的作用。

1.2 AMH抑制FSH促卵泡生長的作用

AMH也稱為苗勒氏管抑制物質(zhì)（müllerian inhibiting substance，MIS），屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，是由卵泡顆粒細(xì)胞分泌的同源二聚體糖蛋白，主要表達(dá)于卵巢初級卵泡、次級卵泡和小的竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞，其分泌量在小竇卵泡階段達(dá)到高峰。隨著小竇狀卵泡長大發(fā)育為優(yōu)勢卵泡，AMH的分泌逐漸減少，卵泡閉鎖或形成黃體后就完全不再有AMH的分泌。

AMH抑制竇前卵泡對FSH的敏感性，負(fù)性調(diào)控卵泡的生長。Durlinger AL等[6]利用卵泡體外培養(yǎng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，在AMH存在的情況下，F(xiàn)SH促進(jìn)竇前卵泡生長的作用減弱。此外，他們還發(fā)現(xiàn)給予外源性FSH后，AMH基因敲除的小鼠比同窩出生的野生型小鼠有更多的卵泡生長，而FSHβ基因敲除小鼠，體內(nèi)雖仍具有低水平的FSH，但FSHβ/AMH基因雙敲小鼠比FSHβ基因敲除小鼠擁有更多的生長卵泡。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7]，在體外培養(yǎng)的人顆粒細(xì)胞培養(yǎng)基中添加AMH后，F(xiàn)SHR mRNA表達(dá)下降。上述研究均提示，AMH可降低卵泡對FSH的敏感性，抑制竇前卵泡的生長。然而，未來仍需更多的基礎(chǔ)研究深入的闡明AMH降低卵泡對FSH敏感性的分子機(jī)制。

1.3 FSH促進(jìn)AMH的分泌

多項(xiàng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)AMH的分泌是促性腺激素依賴性的。Hagen CP等[8]發(fā)現(xiàn)性早熟女孩在接受促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH agonist，GnRHa）治療后血清中AMH的水平明顯下降。女性服用避孕藥抑制促性腺軸后血清AMH水平也明顯下降[9]。另外，妊娠期間血清中FSH處于低水平，而AMH在妊娠期間也顯著性下降，分娩后則恢復(fù)正常[10]。特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退患者的血清AMH水平低，這可能是由于其體內(nèi)FSH水平較低導(dǎo)致的，當(dāng)給予外源性促性腺激素治療后，AMH水平上升[11]。以上結(jié)果提示，在垂體受抑制的情況下，如使用GnRHa類藥物、口服避孕藥、妊娠等，血清AMH的水平明顯下降，這說明AMH的分泌受到中樞性腺軸的調(diào)控。

卵泡體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[12]，外源性FSH可促進(jìn)生長卵泡分泌AMH。研究發(fā)現(xiàn)15 ng/mL重組FSH作用于卵泡后AMH的分泌逐漸增加，3周時(shí)達(dá)到高峰，5周后開始下降。在此實(shí)驗(yàn)中，AMH的分泌也有可能是FSH間接促進(jìn)的，這是因?yàn)镕SH與卵母細(xì)胞上FSHR結(jié)合后促進(jìn)卵母細(xì)胞因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）的分泌，而BMPs可促進(jìn)AMH的表達(dá)和分泌[13]。由于卵泡體外培養(yǎng)的模型無法解決卵母細(xì)胞是否對AMH的分泌產(chǎn)生影響，因而目前需要更加理想的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿ミM(jìn)一步證實(shí)FSH促進(jìn)AMH分泌的具體機(jī)制。

1.4 AMH與雄激素之間的關(guān)系

目前AMH與雄激素之間的關(guān)系仍無定論。通過研究PCOS患者血清中AMH水平及其與雄激素的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCOS組血清AMH顯著升高，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高雄激素的PCOS患者較正常雄激素的PCOS患者血清AMH水平更高[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AMH與雄激素的相關(guān)性只在PCOS組內(nèi)表現(xiàn)出來，而正常對照組中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性，多重回歸分析后PCOS組內(nèi)的這種相關(guān)性消失，與AMH相關(guān)的只是2～5 mm的卵泡數(shù)[15]。也有學(xué)者通過分析血清AMH水平與PCOS的不同亞型之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)升高的AMH與PCOS的排卵障礙密切相關(guān)，這是因?yàn)闊o排卵型PCOS患者的顆粒細(xì)胞存在固有的功能失調(diào)，導(dǎo)致其單個(gè)卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH較排卵型PCOS增多[16]。

最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[17]，在用高劑量的雄激素治療易性病女轉(zhuǎn)男型患者時(shí)，血清中的AMH水平顯著下降。這與以往的研究結(jié)論不一致[18]?？赡苁窃谶@項(xiàng)研究中患者接受了GnRHa的治療，GnRHa抑制了內(nèi)源性FSH的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致了AMH的分泌減少。這個(gè)結(jié)果提示我們雄激素可能通過促進(jìn)顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性間接調(diào)節(jié)AMH的分泌[19]。因此，雄激素到底是否影響AMH的分泌及可能通過的作用機(jī)制仍有待更多的研究加以證實(shí)。

2 Gn依賴期FSH-雌二醇-AMH之間的相互作用

2.1 FSH促進(jìn)芳香化酶的表達(dá)

FSH與顆粒細(xì)胞上FSHR結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC），產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），引起蛋白激酶A的磷酸化。磷酸化的蛋白激酶A可直接激活cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），活化的CREB與芳香化酶基因（cytochrome P450 19，CYP19）的調(diào)控序列相結(jié)合，啟動CYP19基因的轉(zhuǎn)錄，活化P450芳香化酶系統(tǒng)[20]。膜細(xì)胞合成的雄激素透過基膜彌散轉(zhuǎn)運(yùn)至顆粒細(xì)胞，然后在活化的P450芳香化酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)镋2。

2.2 AMH抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的表達(dá)

在人類的小竇狀卵泡的卵泡液中觀察到AMH和雌二醇水平之間呈負(fù)相關(guān)，這提示在每個(gè)卵泡中AMH和FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活性密切相關(guān)[21]。Grossman MP等[22]通過體外培養(yǎng)人黃素化顆粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)外源性加入AMH抑制了FSH誘導(dǎo)的E2的合成，同時(shí)也抑制了CYP19 mRNA的表達(dá)及蛋白的合成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[23]，AMH與其Ⅱ型受體結(jié)合后抑制FSH誘導(dǎo)的AC的激活，進(jìn)而使CYP19基因的表達(dá)下降，E2的合成減少。最近有研究表明[24]，AMH不影響芳香化酶的基礎(chǔ)表達(dá)而是特異性抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的表達(dá)，故推測AMH在卵巢局部通過抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的表達(dá)而降低顆粒細(xì)胞E2的合成。

2.3 雌二醇抑制AMH的表達(dá)

體內(nèi)研究表明[25-26]，E2抑制AMH的分泌。有不少研究發(fā)現(xiàn)，女性控制性超排卵過程中血清AMH水平逐漸降低，在HCG日達(dá)到最低水平，取卵后逐漸增加。Lee JR等[25]通過分析促排卵開始到HCG日血清中AMH水平與HCG日血清E2水平的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，高水平的E2與促排卵過程中低水平的AMH顯著相關(guān)，這提示我們HCG日超生理劑量的E2對血清AMH的分泌產(chǎn)生抑制作用。Liberty G等[27]比較了不同治療方案患者血清AMH的縱向變化：自然周期、克羅米酚促排卵、COH、大劑量雌激素口服或陰道給藥用于凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在COH組AMH水平明顯下降，而其他組中AMH水平均保持在穩(wěn)定的水平。這可能是由于COH組中較多的卵泡生長，導(dǎo)致體內(nèi)E2處于高濃度，而高濃度的E2顯著抑制了AMH的分泌。然而，最近Gnoth C等[28]觀察到在女性自然周期排卵前5 d到排卵后2 d內(nèi)AMH顯著下降。分析造成這個(gè)結(jié)果的差異可能是由于其使用了更靈敏的檢測AMH的方法。

體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)E2抑制AMH的分泌。近年研究發(fā)現(xiàn)[29]，E2與其α受體結(jié)合后促進(jìn)AMH的分泌，而與β受體結(jié)合后則抑制AMH的分泌。眾所周知，生長卵泡周圍的顆粒細(xì)胞主要表達(dá)ERβ，而ERα主要表達(dá)于黃體細(xì)胞[30]。晚卵泡期FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞分泌的E2抑制AMH的分泌，而FSH促進(jìn)AMH分泌。因此，E2是FSH影響AMH分泌的一個(gè)主要混雜因素，它使非Gn依賴期FSH對AMH的分泌起直接促進(jìn)作用，而在Gn依賴期則表現(xiàn)為間接抑制AMH的分泌。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，在非Gn依賴期，AMH通過降低卵泡對FSH的敏感性抑制卵泡的生長，而雄激素則通過促進(jìn)FSHR的表達(dá)放大FSH促卵泡生長和發(fā)育的作用，在這一期，顆粒細(xì)胞還不具有分泌雌激素的能力，因而，F(xiàn)SH對AMH的分泌起直接促進(jìn)作用。雄激素對AMH分泌的影響及作用機(jī)制目前仍不明確，需要進(jìn)一步的研究。在Gn依賴期，F(xiàn)SH活化了顆粒細(xì)胞中P450芳香化酶系統(tǒng)，促進(jìn)了顆粒細(xì)胞中E2的合成，合成的E2抑制顆粒細(xì)胞中AMH的分泌，而AMH反過來通過抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活性減少E2的合成。近年來，Dewailly D等[19]提出了一個(gè)“兩三角形假說”，這個(gè)假說是由兩個(gè)按時(shí)間順序相互追隨的三角形組成（圖1），形象地展現(xiàn)了在卵泡發(fā)育不同階段上述四種激素間的相互作用，可以幫助我們直觀地了解激素間的相互作用及其對卵泡發(fā)育的重要作用。

然而，本文并不盡完善，僅談及了上述四種激素間的相互關(guān)系，卵泡發(fā)育過程涉及到諸多的激素及卵源性因子，未來需要進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步完善卵泡發(fā)育過程中激素及各種因子間的相互作用，補(bǔ)充我們現(xiàn)有的理論知識，這不僅有助于我們深刻理解卵泡發(fā)育過程，而且能夠?yàn)镻COS及卵巢早衰等疾病的治療提供新思路。

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（收稿日期：2016-11-14）