曾春梅

（玉林市第一人民醫(yī)院,廣西玉林537000）

二氫吡啶鈣離子拮抗劑在高血壓病的臨床運(yùn)用

曾春梅

（玉林市第一人民醫(yī)院,廣西玉林537000）

鈣離子拮抗劑是高血壓病治療的一線用藥，本文分析討論了二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的作用機(jī)制和藥理作用，就其在高血壓病中的臨床運(yùn)用進(jìn)行綜述，重點(diǎn)分析了硝苯地平、氨氯地平、非洛地平在臨床中的運(yùn)用情況，并闡述了其可能存在的不良反應(yīng)。

鈣離子拮抗劑；二氫吡啶；高血壓病

高血壓病是一種最常見(jiàn)的慢性病之一，能顯著增加心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前我國(guó)高血壓病的知曉率、治療率、控制率偏低，高血壓病的防治需要引起公眾的關(guān)注。目前WHO推薦的治療高血壓病的一線用藥主要包括六類：利尿劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、β-受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和α-受體阻滯劑［1]。本文對(duì)二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在高血壓病中的臨床運(yùn)用情況進(jìn)行綜述，并提出自己的一些感受，具體如下。

1 鈣離子拮抗劑的作用機(jī)制和藥理作用

鈣離子拮抗劑主要分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。臨床上常用的硝苯地平、氨氯地平等地平家族的降壓藥物屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是一種選擇性鈣通道阻滯藥，選擇性作用于L型鈣通道，主要與細(xì)胞膜上失活狀態(tài)的鈣通道蛋白結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻礙失活態(tài)的通道恢復(fù)，從而抑制了鈣離子的內(nèi)流。維拉帕米、地爾硫卓類非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑主要作用于開(kāi)放狀態(tài)的鈣通道，具有頻率依賴性，單位時(shí)間內(nèi)處于開(kāi)放狀態(tài)的鈣通道越多，則藥物發(fā)揮的阻滯作用越強(qiáng)。由于L型鈣通道在心血管系統(tǒng)密度較高，故鈣離子拮抗劑對(duì)心血管系統(tǒng)的作用顯著。

1.1 舒張血管平滑肌血管平滑肌的收縮主要依靠細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流發(fā)揮作用，鈣通道阻滯劑舒張血管的作用顯著，主要舒張動(dòng)脈血管，包括冠狀動(dòng)脈和腎、腦、腸系膜和肢體動(dòng)脈，可增加冠狀動(dòng)脈血流及側(cè)枝循環(huán)，改善心絞痛的癥狀，尤其對(duì)痙攣性收縮的血管擴(kuò)張作用明顯。由于二氫吡啶類舒張血管平滑肌的作用強(qiáng)大，能夠顯著降壓，可反射性加快心率，這也是其不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因。

1.2 負(fù)性肌力作用鈣通道阻滯藥使得心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，使心肌收縮力下降，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。

1.3 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用鈣離子拮抗劑能減慢竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜的0相除極和4相除極，既降低了心肌細(xì)胞的自律性，減慢心率，又延長(zhǎng)了房室傳導(dǎo)時(shí)間，使有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，起到負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。

1.4 保護(hù)缺血心肌作用鈣通道阻滯劑能減少缺血心肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，減少ATP消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，起到保護(hù)缺血心肌的作用。

1.5 其他鈣通道阻滯劑能擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，改善腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率，同時(shí)能減少水、鈉的重吸收，具有一定的排鈉利尿作用。此外，它還能減少血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素I等內(nèi)源性物質(zhì)的產(chǎn)生，起到抑制心肌肥厚的作用。鈣通道阻滯劑通過(guò)阻斷Ca2+內(nèi)流減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制氧化應(yīng)激和血管壁的損傷，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

2 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在高血壓病中的運(yùn)用

2.1 硝苯地平臨床上常用的硝苯地平制劑有心痛定（短效）、硝苯地平緩釋片（中長(zhǎng)效）、硝苯地平控釋片（長(zhǎng)效），擴(kuò)張動(dòng)脈血管的作用強(qiáng)大，降壓快速、強(qiáng)效，是臨床上常用的降壓藥物。常規(guī)劑型硝苯地平的半衰期為1.7～3.4 h，由于半衰期短，血壓波動(dòng)明顯，臨床上已不適用于血壓的長(zhǎng)期控制，僅適用于臨時(shí)降壓。在急性冠脈綜合征的患者中，短效硝苯地平可使動(dòng)脈血壓明顯下降，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，誘發(fā)心絞痛。緩釋劑型藥效可維持12 h，要求每天2次用藥?？蒯寗┬驮谖者^(guò)程中血漿藥物濃度呈平臺(tái)樣，24 h藥效緩慢釋放，平穩(wěn)降壓。硝苯地平降壓作用強(qiáng)大，研究表明，連續(xù)用藥8周，硝苯地平控釋片60 mg可使收縮壓下降（27.1±16.5）mmHg，與纈沙坦相比，降壓更強(qiáng)效［2]。隨訪12周，硝苯地平控釋片30 mg，血壓達(dá)標(biāo)率57.4%［3]，隨訪1年，硝苯地平的降壓達(dá)標(biāo)率達(dá)96.0%，與氨氯地平、非洛地平相比具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4]。對(duì)于控釋片1天1次用藥血壓不達(dá)標(biāo)的患者，可增加藥物劑量，1天2次用藥是安全的［5]，亦可聯(lián)合用藥，不僅能提高降壓達(dá)標(biāo)率，還可以減少頭痛、顏面潮紅、心悸、外周水腫等不良反應(yīng)［6]。另一項(xiàng)多中心研究也證實(shí)了，即使在低劑量下硝苯地平與坎地沙坦聯(lián)用也能起到良好的降壓作用，且隨著劑量增大降壓效果增強(qiáng)，與單用硝苯地平相比，聯(lián)合用藥能改善頭痛、外周水腫等不良反應(yīng)［7]，并且能減少蛋白尿，提高腎小球?yàn)V過(guò)率［8]。

2.2 氨氯地平氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑，是一種長(zhǎng)效制劑，臨床上不僅用于高血壓的控制，同時(shí)也可運(yùn)用于慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛的治療和預(yù)防。與其他鈣通道阻滯劑相比，氨氯地平有如下特點(diǎn)：（1）半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50 h，是鈣通道阻滯劑中最長(zhǎng)者，能確保24 h的有效血藥濃度，很好的控制夜間血壓，避免清晨高血壓。（2）吸收較慢，血藥濃度峰值波動(dòng)小，因此產(chǎn)生反射性交感神經(jīng)興奮的副作用較輕，少有因血管快速舒張而引起的心悸、頭痛、顏面潮紅等。薈萃分析表明，與其他類型降壓藥相比，氨氯地平能明顯降低血壓變異性，起到平穩(wěn)降壓、保護(hù)靶器官的作用［9]。（3）起效緩慢，連續(xù)每天給藥7～8 d后，氨氯地平的血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)。在實(shí)際臨床工作中，需向患者做好解析工作，鼓勵(lì)患者堅(jiān)持連續(xù)用藥才能達(dá)到良好的降壓目標(biāo)。（4）負(fù)性肌力作用小，適用于慢性充血性心力衰竭的長(zhǎng)期治療［10]。

左旋氨氯地平是具有藥理活性的氨氯地平成分，其藥效是右旋體的1 000倍，且不良反應(yīng)較右旋明顯減少。目前臨床上常用的有苯磺酸左旋氨氯地平片、馬來(lái)酸左旋氨氯地平片等，其運(yùn)用于高血壓病已經(jīng)比較成熟，并逐漸拓寬治療領(lǐng)域，在治療心絞痛、左心室肥厚、腦血管疾病、腎小球原發(fā)疾病等方面也逐漸被認(rèn)可［11]。

2.3 非洛地平非洛地平屬于中長(zhǎng)效制劑，藥物半衰期為10～22 h，降壓作用相對(duì)平穩(wěn)，不良反應(yīng)少，比較適用于輕、中度高血壓的控制。同時(shí)，由于外周血管的選擇性較心臟明顯升高（118：1），其主要藥理作用是舒張靶血管起到降壓作用，而心臟負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用微弱，這也是非洛地平可以運(yùn)用于慢性充血性心力衰竭患者的原因［10]。一項(xiàng)針對(duì)輕-中度高血壓患者的研究表明，非洛地平可明顯降低患者血壓，使用8周，收縮壓下降19 mmHg，舒張壓下降14 mmHg，患者血壓達(dá)標(biāo)率87.2%［12]。在重度高血壓患者中，非洛地平的研究則相對(duì)較少。另外，由于半衰期較氨氯地平短，故其在控制夜間血壓及清晨高血壓方面略遜于氨氯地平，但其起效較氨氯地平快，可以使血壓盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。

2.4 其他其他的二氫吡啶類降壓藥物還包括尼群地平、尼卡地平、尼莫地平等，臨床上運(yùn)用較前面幾種相對(duì)少見(jiàn)，也缺乏大型臨床研究成果。需要指出的是，尼莫地平能選擇性舒張腦血管平滑肌，可明顯減輕腦血管痙攣，有效治療腦缺血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等腦血管疾病。

3 不良反應(yīng)

3.1 常見(jiàn)二氫吡啶類鈣離子拮抗劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、顏面潮紅、心悸、踝部水腫，尤其是在治療初期，這種不良反應(yīng)更為常見(jiàn)，甚至可能需要停藥。硝苯地平由于舒張血管的作用強(qiáng)大，可反射性引起交感神經(jīng)興奮，因此上述不良反應(yīng)最為常見(jiàn)，一般不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，通過(guò)藥物減量、停藥或與其他降壓藥物聯(lián)用可使副作用明顯減少［6]。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈、疲勞，藥物過(guò)量可引起低血壓。氨氯地平、非洛地平降壓作用平緩，不良反應(yīng)相對(duì)少見(jiàn)。

3.2 少見(jiàn)少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀及皮疹、瘙癢等皮膚系統(tǒng)癥狀。

3.3 罕見(jiàn)極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)牙齦增生、肝功能損害、感覺(jué)異常、關(guān)節(jié)疼痛等。

在臨床工作中使用二氫吡啶類鈣離子拮抗劑進(jìn)行降壓治療時(shí)，建議盡量選擇長(zhǎng)效制劑，要對(duì)血壓的達(dá)標(biāo)情況及不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)血壓情況調(diào)整鈣離子拮抗劑的劑量或種類，正確評(píng)估不良反應(yīng)，使鈣離子拮抗劑在高血壓病的治療領(lǐng)域發(fā)揮更好的效用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.097