呂 灝，吳高峰，楊建成，林樹(shù)梅，楊群輝，馮 穎，胡建民

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

?；撬釋?duì)酒精性肝病的防治作用

呂 灝，吳高峰，楊建成，林樹(shù)梅，楊群輝，馮 穎，胡建民*

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

長(zhǎng)期大量的酒精攝入可以引發(fā)肝臟損傷。隨著經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)，酒精性肝病(ALD)的發(fā)病率逐年遞增。然而，對(duì)于ALD的治療，醫(yī)學(xué)臨床上并沒(méi)有高效滿意的治療方法。?；撬崾且环N天然的游離氨基酸，大量存在于動(dòng)物體內(nèi)且具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。論文對(duì)牛磺酸的生物學(xué)作用、乙醇對(duì)肝細(xì)胞的損傷機(jī)制及?；撬釋?duì)酒精性肝損傷的防治進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步探究ALD的防治機(jī)制及臨床上應(yīng)用?；撬嶂委烝LD提供參考。

酒精性肝??；?；撬?；生物學(xué)效應(yīng)

酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是指過(guò)度飲入酒精而造成的肝臟疾病。根據(jù)發(fā)病程度的不同，可將ALD分為4個(gè)類型，分別是酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。當(dāng)動(dòng)物機(jī)體攝入酒精后，首先經(jīng)過(guò)肝臟進(jìn)行生物代謝，然而當(dāng)機(jī)體攝入的酒精超過(guò)肝臟代謝能力時(shí)，造成機(jī)體穩(wěn)態(tài)失調(diào)，肝臟代謝物排出障礙并在肝臟內(nèi)蓄積，最后導(dǎo)致肝損傷[1]。目前，臨床上除戒酒和支持性治療外，尚無(wú)令人滿意的防治酒精性肝損傷的方法。因而，開(kāi)發(fā)安全有效的防治藥物或功能性食品具有重要的臨床意義。本文就乙醇對(duì)肝臟損傷機(jī)制及?；撬釋?duì)肝損傷的防治作用做如下闡述。

1 乙醇誘導(dǎo)肝損傷的作用機(jī)制

乙醇作為一種肝損傷的誘導(dǎo)劑，對(duì)肝臟的損傷機(jī)制包括影響糖類代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)合成從而導(dǎo)致代謝紊亂。乙醇在體內(nèi)主要通過(guò)乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)、過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的微粒體乙醇氧化代謝系統(tǒng)3種途徑轉(zhuǎn)化為乙醛。生成的乙醛可導(dǎo)致機(jī)體肝細(xì)胞內(nèi)活性氧(active oxygen species,ROS)增多，促進(jìn)肝臟纖維化，改變肝細(xì)胞膜的通透性，造成肝臟脂肪蓄積，損傷線粒體[2]。

1.1 活性氧及自由基對(duì)肝臟的損傷

乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)有3種代謝方法，其中一個(gè)是ADH通路，但此過(guò)程使肝細(xì)胞內(nèi)耗氧量增加，NAD+還原成NADH，造成兩者比值失衡，影響肝細(xì)胞的正常代謝，抑制了三羧酸循環(huán)(krebs cycle,TCA)。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase,SDH)等酶活性降低，減少氧化磷酸化，抑制細(xì)胞呼吸，最后對(duì)肝細(xì)胞造成不同程度的損傷。與此同時(shí)，乙醛的氧化代謝造成ROS增多，增加巰基的消耗，導(dǎo)致微管聚合力下降使得脂肪酸不能排出，脂肪在細(xì)胞內(nèi)蓄積形成脂肪肝。有研究顯示，乙醛毒性作用導(dǎo)致肝臟谷胱甘肽(gutathione,GSH)水平降低，促使氧自由基生成造成肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化[3]。GSH作為體內(nèi)重要的解毒劑、抗氧化劑和自由基清除劑，它的降低加重了肝細(xì)胞的損傷和壞死。

肝臟代謝最主要的酶系之一的細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)是存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上具有混合功能的氧化酶，其中CYP2E1參與乙醇代謝[4]。吳黎艷等[5]研究表明，在ALD動(dòng)物組織中CYP2E1的活性較高，CYP2E1可使乙醇氧化生成羥乙基根，可產(chǎn)生大量ROS導(dǎo)致肝細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，引起肝細(xì)胞的損傷甚至凋亡。

1.2 乙醇及代謝產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞線粒體的損傷

進(jìn)入機(jī)體的乙醇在ADH和乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)的作用下氧化成乙酸。然而,當(dāng)ALDH不能將乙醛全部氧化時(shí)，乙醛擴(kuò)散到機(jī)體血液中，從而損傷肝細(xì)胞線粒體。線粒體是儲(chǔ)存分子氧和生產(chǎn)ATP的場(chǎng)所，內(nèi)含豐富的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，攝入過(guò)量乙醇可使線粒體過(guò)度增生改變線粒體結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致線粒體功能性障礙使脂肪酸的排出，氧化磷酸化和TCA受到抑制，分解脂肪酸能力下降，導(dǎo)致肝臟內(nèi)大量脂肪蓄積，形成脂肪肝[6]。同時(shí)，線粒體中脂質(zhì)過(guò)氧化物增加，還原型GSH活性降低，造成線粒體的功能進(jìn)一步受到影響，引發(fā)肝細(xì)胞損傷[7]。

1.3 乙醇對(duì)肝細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用

有研究表明，ALD患者的TNF-α、TNF-R、Bcl-2活性增高，肝細(xì)胞表面Fas受體表達(dá)增加，這意味著增大了肝細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞上FasL的結(jié)合率，同時(shí)TNF與TNFR1結(jié)合激活NF-κB，二者都能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。另一方面，乙醇在體內(nèi)代謝，損傷線粒體，使肝細(xì)胞對(duì)TNF-α敏感性升高，同時(shí)TNF-α與caspase-8蛋白酶的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)激活caspase-3，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。而且，乙醇對(duì)肝臟造成氧化應(yīng)激作用，影響DNA分子導(dǎo)致細(xì)胞凋亡基因被激活，如ROS活化NF-κB和P53等。

2 牛磺酸的生物學(xué)功能

?；撬峄瘜W(xué)式為H2N-CH2-CH2-SO3H,這種Β氨基酸存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物的易興奮組織中，比如心臟、骨骼肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)，并且對(duì)肝細(xì)胞損傷具有一定的修護(hù)作用[10]。已有研究表明，?；撬岵徽撛隗w內(nèi)還是體外都能作為一種保護(hù)劑，其功能多樣，包括抗氧化應(yīng)激、提高免疫、維持細(xì)胞鈣離子水平、滲透壓及抗炎等[11-13]。

2.1 牛磺酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

?；撬崮艽龠M(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖及發(fā)育。有試驗(yàn)表明，給抑郁癥大鼠補(bǔ)充?；撬?，可改善抑郁情況，并改變癥狀相關(guān)信號(hào)[14]?？赡苁怯捎谂；撬崾鼓X組織中SOD活性增加，提高組織抗氧化應(yīng)激能力，從而保護(hù)腦神經(jīng)不受損傷。

2.2 牛磺酸對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

?；撬岷托牧λソ?、心律失常、心肌損傷、高血壓、心肌炎等多種心血管疾病關(guān)系密切。有研究表明對(duì)大鼠高血壓模型飼喂?；撬?，能明顯抑制內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ的增加，并且能提高血液中降鈣素的含量[15]。這表明牛磺酸有降壓作用。

2.3 ?；撬釋?duì)免疫系統(tǒng)的影響

?；撬崮芴岣邫C(jī)體免疫能力主要是通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖并促進(jìn)免疫器官的發(fā)育來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Wang Lei等[16]研究表明，?；撬峥蓪?duì)Th細(xì)胞和Tc細(xì)胞的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)也能提高血液中B細(xì)胞的含量。?；撬嶙鳛橐环N細(xì)胞保護(hù)劑，可保護(hù)中性粒細(xì)胞的內(nèi)外均不受氧化物的損傷，從而提高免疫能力。

3 牛磺酸對(duì)酒精性肝病的防治作用

目前，許多學(xué)者均已證實(shí)牛磺酸對(duì)ALD有一定的預(yù)防和治療作用。牛磺酸主要通過(guò)加速體內(nèi)乙醇代謝、抑制乙醇對(duì)肝臟的氧化應(yīng)激、影響肝臟脂肪代謝、維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性及抑制肝細(xì)胞凋亡相關(guān)因子等方面來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)酒精性肝病的防治作用。

3.1 加速體內(nèi)乙醇代謝

ALD動(dòng)物模型中ADH和ALDH活性降低，使乙醇代謝的有害物質(zhì)在肝臟中沉積。研究表明，對(duì)ALD大鼠補(bǔ)充牛磺酸，能明顯提高肝臟中ADH和ALDH的活性，說(shuō)明?；撬崮芗铀袤w內(nèi)乙醇的代謝，降低乙醇在肝臟蓄積并減輕乙醇對(duì)肝臟的損傷作用[17]。

3.2 抗氧化應(yīng)激作用

SOD和GSH作為天然的清除自由基的化合物，能反映機(jī)體的抗氧化能力,也能判斷出細(xì)胞受自由基的損傷程度。?；撬岬目寡趸饔檬峭ㄟ^(guò)穩(wěn)定電子傳遞鏈、抑制活性氧產(chǎn)生從而改善線粒體功能，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，抑制細(xì)胞凋亡。通過(guò)補(bǔ)充牛磺酸可以使呼吸鏈恢復(fù)活性，同時(shí)促使ATP合成并且加快清除超氧陰離子，明顯減少氧化自由基的生成，防止ROS對(duì)肝細(xì)胞的損傷。白劍等[18]研究證實(shí)，給鼠持續(xù)喂養(yǎng)含牛磺酸的日糧，可提高SOD和GSH-PX的活性。研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崮芤种浦|(zhì)過(guò)氧化作用，減少丙二醛的生成、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的釋放，有效保護(hù)肝細(xì)胞[19]。Wu Gaofeng等[17]研究表明，ALD大鼠體內(nèi)GSH含量減少，但添加?；撬岬拇笫罂寡趸锬芰︼@著增強(qiáng)。這表明牛磺酸可通過(guò)抗氧化作用保護(hù)肝臟免受酒精引起的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。

3.3 對(duì)肝臟脂類代謝的影響

肝臟是脂質(zhì)代謝的主要器官，擔(dān)負(fù)著脂肪酸、膽固醇、磷脂合成的主要功能。?；撬崮芡ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)肝臟中脂肪代謝相關(guān)酶的活性，使肝臟攝入的大部分脂肪酸不用來(lái)合成甘油三酯(triglyceride，TG)，將脂肪酸直接氧化供能，或轉(zhuǎn)化為酮體從血液排出，被肝外組織利用供能從而降低血清中TG的合成[20]。Wu Gaofeng等發(fā)現(xiàn)在大鼠酒精性脂肪肝病模型中添加?；撬幔娠@著降低血清中總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和TG含量，并能提高血清中高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量[21]。這表明，牛磺酸能減少酒精對(duì)肝臟脂肪變性和脂肪沉積，對(duì)酒精性脂肪肝有一定的防治作用。

3.4 維護(hù)肝細(xì)胞線粒體膜的穩(wěn)定性

乙醇通過(guò)破壞線粒功能造成肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積、ATP合成降低及TCA循環(huán)障礙導(dǎo)致肝損傷。Ashak K等[22]試驗(yàn)證明，牛磺酸可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)線粒體Ca2+平衡，并穩(wěn)定線粒體膜電位從而保護(hù)線粒體。從而使細(xì)胞線粒體內(nèi)ATP穩(wěn)定合成，恢復(fù)肝功能從而減輕乙醇對(duì)肝臟的損傷。

3.5 對(duì)肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的影響

谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase，GOT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，GPT)在肝臟中主要分布于線粒體和胞漿中。當(dāng)乙醇致機(jī)體肝臟發(fā)生一定程度損傷時(shí)，機(jī)體細(xì)胞則會(huì)發(fā)生腫脹，使其細(xì)胞膜通透性增高，最終轉(zhuǎn)氨酶大量擴(kuò)散到血清中。故在臨床治療中，將GPT和GOT作為肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)。有研究表明，在ALD的大鼠模型飼料中添加?；撬幔珿PT和GOT在血清中的含量明顯降低[23]。其機(jī)制可能是保護(hù)線粒體及維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定，證明?；撬釋?duì)ALD有治療作用。

3.6 抑制細(xì)胞凋亡

Bcl-2家族作為細(xì)胞凋亡相關(guān)基因，其中Bcl-2基因表達(dá)增高可抑制細(xì)胞凋亡，且不影響細(xì)胞的增殖。其機(jī)制是與Bax結(jié)合成異源二聚體，來(lái)抑制細(xì)胞凋亡[24]。Yalcinkaya S等[25]研究表明，牛磺酸可通過(guò)下調(diào)Bax表達(dá)及上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡中，caspase家族的作用不可小覷，其中caspase-3是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的核心蛋白酶[26]。?；撬嵴{(diào)節(jié)Bcl-2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞色素C進(jìn)而調(diào)控caspase-3的活化[25]，所以?；撬徇€可以間接的抑制caspase-3的合成，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞凋亡的抑制作用。

4 小結(jié)

在世界范圍內(nèi)，隨著經(jīng)濟(jì)水平的大幅度增長(zhǎng)，飲酒者逐漸增多，由此導(dǎo)致的社會(huì)及健康問(wèn)題也日益凸顯。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者致力于研究ALD的治療，尋找高效可行的臨床治療方案。?；撬嵘碜饔脧V泛且無(wú)毒副作用，價(jià)格優(yōu)廉。同時(shí)?；撬嵋驯淮罅垦芯繉W(xué)者通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)肝臟具有保護(hù)作用，且在ALD的治療中具有一定的療效。因此，探究牛磺酸對(duì)ALD的防治作用及其機(jī)理，將為臨床上防治酒精肝提供有價(jià)值的參考。

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Preventive and Curative Effects of Taurine on Alcoholic Liver Disease

Lü Hao,WU Gao-feng,YANG Jian-cheng,LIN Shu-mei,YANG Qun-hui,FENG Ying,HU Jian-min

(CollegeofVeterinaryandAnimalScience,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Long term alcohol intake can lead to liver damage,and the incidence of alcoholic liver disease is increasing year by year with the development of economy.However,as for the treatment of alcoholic liver disease,there is no efficient and effective method.Taurine is a kind of natural free amino acid,which is widely existed in animals and has a wide range of biological effects.This paper summarized the biological effects of taurine,injury mechanisms of alcohol on the liver cells,and the preventive and curative effects of taurine on the liver injury caused by alcohol in order to further explore the preventive and curative mechanisms of taurine on alcoholic liver disease and provide references for clinical treatment of alcoholic liver disease.

Alcoholic liver disease; taurine; biological effect

2016-06-15

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31172285)

呂 灝(1990-)，男，天津人，碩士研究生，主要從事基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)研究。*通訊作者

S852.33

A

1007-5038(2017)01-0104-04