張澤輝，宋雪嬌，黃程程，金安妍，田春蓮，張德顯，劉明春

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

文獻(xiàn)綜述

細(xì)菌的獲得性耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

張澤輝，宋雪嬌，黃程程，金安妍，田春蓮，張德顯，劉明春*

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重，耐藥菌所致的感染給人類(lèi)健康及畜禽生產(chǎn)帶來(lái)巨大威脅。細(xì)菌耐藥可由多種機(jī)制所介導(dǎo)，研究細(xì)菌的耐藥機(jī)制對(duì)防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生具有重要意義。近年來(lái)，影響藥物與作用靶位結(jié)合及作用靶位結(jié)構(gòu)變化等機(jī)制介導(dǎo)的耐藥受到人們的關(guān)注。論文將對(duì)作用靶位變化導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問(wèn)題的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為防止和延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生提供理論依據(jù)。

細(xì)菌耐藥機(jī)制；作用靶位；阻止結(jié)合；外排作用；結(jié)構(gòu)改變

抗菌藥物是治療細(xì)菌性疾病的首選藥物。然而，多藥耐藥細(xì)菌所致的感染在全球范圍內(nèi)迅速增加，如何應(yīng)對(duì)細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題成為研究熱點(diǎn)。隨著研究的深入，逐漸被發(fā)現(xiàn)一些介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的新機(jī)制。如添加于食品、化妝品中用于抗菌的三氯生對(duì)細(xì)菌具有廣泛的殺滅作用，但是對(duì)革蘭陰性菌假單胞菌無(wú)效，起初認(rèn)為是該菌能夠?qū)⑷壬懦鼍w外，減少了三氯生和?；鵄CP還原酶的結(jié)合，而產(chǎn)生耐藥性；但是最新的研究表明，假單胞菌體內(nèi)能夠產(chǎn)生其他構(gòu)型的?；鵄CP還原酶，競(jìng)爭(zhēng)性與三氯生結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。因此，準(zhǔn)確掌握細(xì)菌的耐藥機(jī)制對(duì)臨床合理選用抗菌藥物及開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物具有重要意義。

1 阻止抗菌藥物與作用靶位蛋白結(jié)合

1.1 降低細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的通透性

細(xì)菌能夠降低自身細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的通透性，這是革蘭陰性菌產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制。除了一些水溶性的抗菌藥物能夠通過(guò)外膜孔蛋白進(jìn)入革蘭陰性菌菌體外，絕大多數(shù)抗菌藥物不能透過(guò)菌體外膜。大腸埃希菌的外膜孔蛋白(如外膜孔蛋白OmpF和OmpC等)對(duì)抗菌藥物的通透性具有非特異性，前期研究認(rèn)為抗菌藥物是能夠與孔蛋白內(nèi)的藥物結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而進(jìn)入菌體內(nèi)。近年研究表明，這些水溶性藥物水解后能夠與孔蛋白表面的H-鍵結(jié)合后進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[1]，因此，孔蛋白OmpF和OmpC空間結(jié)構(gòu)的改變不是介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的機(jī)制，而是由于孔蛋白OmpF和OmpC在細(xì)菌外膜表面的數(shù)量減少導(dǎo)致抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌的量減少而出現(xiàn)耐藥性。此外，有研究表明，假單胞菌和不動(dòng)桿菌等腸桿菌科能夠下調(diào)孔蛋白的表達(dá)量而增強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)等新藥的耐受性[2-4]。碳青霉烯類(lèi)藥物廣泛用于腸桿菌屬細(xì)菌引起的感染，在定向選擇的壓力下編碼孔蛋白基因的突變?cè)黾?，進(jìn)而使腸桿菌屬細(xì)菌對(duì)該類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。另外，肺炎克雷伯桿菌能夠產(chǎn)生孔蛋白OmpK35和OmpK36的異構(gòu)體而對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

1.2 外排泵的外排作用

革蘭陰性菌的外排泵系統(tǒng)可以將多種抗菌藥物外排至菌體外而產(chǎn)生耐藥性。外排蛋白產(chǎn)生的量越高，外排泵系統(tǒng)所介導(dǎo)的耐藥性也就越強(qiáng)。某些外排泵只能對(duì)特定的藥物有外排作用(如Tet外排泵)，而多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)外排泵可以對(duì)多種藥物有外排作用。在近3年中，發(fā)現(xiàn)了一些新的外排泵系統(tǒng)，包括突變鏈球菌的MdeA系統(tǒng)、嗜麥芽窄食單胞菌的FuaABC系統(tǒng)及肺炎克雷伯桿菌的KexD系統(tǒng)等[6-7]。細(xì)菌染色體上攜帶多個(gè)能夠編碼多藥耐藥外排泵的基因，但是一些細(xì)菌能夠?qū)⑦@些基因轉(zhuǎn)移至質(zhì)粒上而在細(xì)菌間進(jìn)行傳播。研究人員在弗氏枸櫞酸桿菌的質(zhì)粒IncH1中發(fā)現(xiàn)新型耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化家族(resistance nodulation division，RND)外排泵系統(tǒng)基因，該基因能夠編碼產(chǎn)生新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase1，NDM1)，這有可能導(dǎo)致該耐藥質(zhì)粒在其他病原菌中廣泛傳播，而引起針對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的廣泛耐藥[8]。

多藥耐藥外排泵系統(tǒng)中的RND家族蛋白是導(dǎo)致革蘭陰性菌耐藥的重要因子之一，RND家族蛋白高表達(dá)時(shí)能夠引起革蘭陰性菌的多重耐藥。RND家族蛋白介導(dǎo)的外排泵系統(tǒng)是位于菌體內(nèi)膜由3個(gè)相同多肽組成的三聚體，通過(guò)形成含有周質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白如AcrA或MexA和外膜通道如TolC或OprM的共聚物，來(lái)與抗菌藥物結(jié)合形成共結(jié)晶化物質(zhì)，阻止抗菌藥物進(jìn)入菌體內(nèi)[9]。一些研究表明，大腸埃希菌的周質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白AcrB含有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)來(lái)適應(yīng)藥物的結(jié)構(gòu)和分子質(zhì)量大小等，而介導(dǎo)多種抗菌藥物的耐藥性[10-11]。

多種細(xì)菌如假單胞菌、腸桿菌和金黃色葡萄球菌等通過(guò)高表達(dá)外排蛋白產(chǎn)生耐藥性[12]，明確外排蛋白高表達(dá)的機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)新藥具有重要意義。編碼外排蛋白的基因受到整個(gè)菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)的調(diào)控，常見(jiàn)的菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括AraC-XylS家族轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子MtrA和RamA等，前者能夠提高淋病奈瑟菌的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子mtrCDE的轉(zhuǎn)錄水平[13]，而后者則能激活沙門(mén)菌acrAB-tolC的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，菌體調(diào)節(jié)系統(tǒng)AraC-XylS家族的表達(dá)往往又受到抗菌藥物耐藥蛋白家族(MarR)的影響，如大腸埃希菌marA和鼠傷寒沙門(mén)氏菌的ramR都能影響抗生素耐藥蛋白家族(MarR)的表達(dá)；另外，腸桿菌屬中的MarA、SoxS、RamA或者Rob蛋白的高表達(dá)能夠誘導(dǎo)外排蛋白的表達(dá)水平升高，進(jìn)而引起細(xì)菌多重耐藥性的產(chǎn)生。

外排蛋白表達(dá)量的增加也可能是菌體對(duì)外界環(huán)境的刺激而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)。如大腸埃希菌和沙門(mén)菌感染過(guò)程中產(chǎn)生吲哚類(lèi)物質(zhì)能夠刺激的acrAB基因的高表達(dá)，然而，淋病奈瑟菌的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子MtrCDE和金黃色葡萄球菌的多重耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NorA的表達(dá)量跟宿主內(nèi)環(huán)境中的鐵離子濃度有關(guān)[14-15]。目前普遍認(rèn)為，外排泵基因的表達(dá)跟轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白密切相關(guān)，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)的研究對(duì)了解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制具有重要意義。通過(guò)分析結(jié)核分支桿菌TetR家族中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白R(shí)v1219c的結(jié)構(gòu)和功能，證實(shí)Rv1219c能夠調(diào)節(jié)ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)V1217c-Rv1218c的表達(dá)，而RV1217c-Rv1218c與異煙肼和利福平的外排有關(guān)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究人員正深入研究Rv1219c，期待以其作為新的藥物結(jié)合靶點(diǎn)研制新藥。此外，沙門(mén)氏菌的負(fù)調(diào)控蛋白R(shí)amR能夠調(diào)節(jié)ramA基因的表達(dá)，采用抑制物抑制RamR和菌體DNA的結(jié)合后，ramA基因的表達(dá)量增加，進(jìn)而降低外排蛋白的表達(dá)[16]。研究影響外排泵蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子有利于臨床開(kāi)發(fā)具有抑制外排泵表達(dá)的新型藥物，為臨床使用新型藥物和抗菌藥物提供可能。

2 抗菌藥物作用靶位結(jié)構(gòu)的改變

2.1 基因突變引起的作用靶位的改變

抗菌藥物能夠特異性的與菌體內(nèi)的作用靶位結(jié)合，從而阻止細(xì)菌正常的生命活動(dòng)，而發(fā)揮抗菌作用。作用靶位結(jié)構(gòu)的改變能夠影響抗菌藥物的抗菌活性。細(xì)菌感染是1個(gè)包括大量病原菌參與的過(guò)程，藥物的作用靶位往往是由多個(gè)等位基因編碼產(chǎn)生的，但是如果其中1個(gè)編碼作用靶位的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生耐藥性，該突變可以很快轉(zhuǎn)移至其他等位基因。利奈唑胺是本世紀(jì)初應(yīng)用于臨床的一種抗菌藥物，主要作用于革蘭陽(yáng)性菌的23S rRNA核糖體亞單位，該藥廣泛用于治療肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌所引起的感染，但是最近發(fā)現(xiàn)編碼利奈唑胺作用靶位的某個(gè)基因的核苷酸序列突變引起耐藥，而這種突變迅速在其他等位基因上出現(xiàn)并加劇了利奈唑胺耐藥。

細(xì)菌通過(guò)轉(zhuǎn)化從外界直接整合外源DNA形成嵌合基因而導(dǎo)致作用靶位蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。肺炎鏈球菌能夠嵌合青霉素結(jié)合蛋白基因(penicillin-binding protein gene，pbp)而產(chǎn)生青霉素滅活酶，對(duì)青霉素類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性，通常認(rèn)為肺炎鏈球菌的pbp基因從緩癥鏈球菌中轉(zhuǎn)化到肺炎鏈球菌的DNA中的。淋病奈瑟菌轉(zhuǎn)化獲得的penA基因能夠編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein,PBP)，能夠?qū)︻^孢菌素類(lèi)抗生素產(chǎn)生高水平耐藥。

外源等位基因的獲得是細(xì)菌獲得耐藥性的一個(gè)重要方面，如對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌通常是獲得了葡萄球菌染色體mec基因盒元件(staphylococcal cassette chromosome mec,SCCmec)而產(chǎn)生對(duì)甲氧西林的耐藥性。mec基因盒的組成包括mec基因的復(fù)合結(jié)構(gòu)、染色體核重組基因ccr以及J區(qū)。mecA基因是SCCmec上的重要基因，它屬于耐藥基因，區(qū)別于同在mec基因復(fù)合體上的抑制基因mecI和主管調(diào)節(jié)的mecRl基因。攜帶mecA基因的細(xì)菌可以編碼產(chǎn)生能夠耐受β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的PBP2a，而使細(xì)菌在含有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的環(huán)境中繼續(xù)合成細(xì)胞壁[17-18]。鏈球菌屬中已發(fā)現(xiàn)了多種SCCmec元件，并且證明mecA等位基因可在鏈球菌屬種不斷轉(zhuǎn)移。起初研究認(rèn)為，包含有SCCmec元件的mecA基因是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的重要標(biāo)志，但是，在奶牛和人的臨床分離株中已經(jīng)檢測(cè)到mecA的突變體mecC，而mecC可能與mecA都是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的標(biāo)志。mecC的核苷酸序列與mecA的同源性為70%，并攜帶SCCmec Ⅺ型元件。臨床檢測(cè)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌中mecA的PCR方法不適用mecC的檢測(cè)，因此可能給臨床檢測(cè)帶來(lái)一定的困難[19]。含有mecC的甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的耐藥譜與含mecA的菌株也呈現(xiàn)一定的差異：含有mecC的菌株比含有mecA的菌株對(duì)苯甲異噁唑青霉素敏感性要高，但是對(duì)頭孢西丁的耐受性更強(qiáng)[10,20]。國(guó)內(nèi)有相關(guān)報(bào)道表明，對(duì)頭孢西丁和苯甲異噁唑青霉素耐藥表型和mecA的基因型存在不一致，這可能由于環(huán)境因子影響，而對(duì)于mecC基因?qū)?xì)菌耐藥性的產(chǎn)生還有待進(jìn)一步探索。

2.2 修飾/保護(hù)作用靶位

細(xì)菌修飾/保護(hù)作用靶位是產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌保護(hù)抗菌藥物作用靶位是臨床多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的重要作用機(jī)制，如紅霉素核糖體甲基化蛋白(Erm)家族能夠改變16 S rRNA的藥物結(jié)合位點(diǎn)，阻止大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和林可胺類(lèi)抗生素與16 S rRNA的結(jié)合。氯霉素-氟苯尼考甲基化轉(zhuǎn)移酶(chloramphenicol-florfenicol resistance methyltransferase,Cfr)能夠使23 S rRNA的A2503發(fā)生甲基化，并由此而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)多種藥物如林可胺類(lèi)、酰胺醇類(lèi)和截短側(cè)耳素類(lèi)抗生素的耐藥性。這種保護(hù)抗菌藥物作用靶位的機(jī)制可以和外排泵協(xié)同介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物高水平耐藥[21]。

在多種病原菌的質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)喹諾酮耐藥基因qnr，qnr基因能夠編碼產(chǎn)生能夠結(jié)合并保護(hù)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA回旋酶的五肽重復(fù)蛋白(pentapeptide repeat proteins,PRPs)，五肽重復(fù)蛋白能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶-喹諾酮復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致喹諾酮跟拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)合性降低，降低了喹諾酮類(lèi)藥物的抗菌活性。

達(dá)托霉素能夠作用于革蘭陽(yáng)性菌表面的磷脂陰離子，在鈣離子的參與下，由于細(xì)胞去極化而致使細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)外流而呈現(xiàn)殺菌作用[22]。金黃色葡萄球菌的mprF基因突變可引起菌體細(xì)胞膜中磷脂分子的重組，進(jìn)而改變細(xì)胞膜的電位，從而對(duì)抗達(dá)托霉素的去極化作用。達(dá)托霉素主要用于治療腸球菌特別是屎腸球菌的嚴(yán)重感染，但是耐藥菌株已經(jīng)迅速出現(xiàn)，雖然具體的耐藥機(jī)制還不清楚，但是有研究認(rèn)為某些基因的存在跟達(dá)托霉素的抗菌活性密切相關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的廣泛傳播，也給疾病治療、人體健康以及畜禽生產(chǎn)帶來(lái)了極大的威脅。細(xì)菌耐藥性特別是關(guān)于其機(jī)制的探討受到人們的廣泛關(guān)注，細(xì)菌耐藥的新機(jī)制也不斷被發(fā)現(xiàn)，基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的應(yīng)用將有利于新的耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究有利于消除已存在的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的創(chuàng)新。

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Progress on Antimicrobial Resistance Mediated by Changes of Target Protein in Bacteria

ZHANG Ze-hui，SONG Xue-jiao，HUANG Cheng-cheng，JIN An-yan，TIAN Chun-lian， ZHANG De-xian，LIU Ming-chun

(CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Antimicrobial resistance in bacteria has been an increasing threat to human and animals.Many factors,including extensive use and unreasonable use in curing infection caused by bacteria,may contribute to the emergence of antimicrobial resistance.It is essential to control or delay the antimicrobial resistance for studying on the resistance mechanisms.Recently,many new mechanisms,for examples, the prevention of access to drug targets and changing in the structure and protection of a8ntimicrobial targets,have drawn public attention.In this paper,the latest progress on antimicrobial resistance caused by changing target as reviewed,it is beneficial for controlling or delaying the antibiotic resistance.

antimicrobial-resistant mechanism; target; prevention of combination between antimicrobial agent and target; effect of efflux pump; structural change

2016-04-11

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31201954,31272601)

張澤輝(1992-)，男，遼寧本溪人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*通訊作者

S859.7

A

1007-5038(2017)01-0074-04