顧曄綜述；黎衛(wèi)平，邢陳，宋倫審閱

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所軍事應(yīng)激醫(yī)學(xué)研究室，北京 100850；

2.蘭州大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理研究室，甘肅 蘭州 730000

生物鐘基因系統(tǒng)功能異常與心血管疾病和消化疾病的關(guān)聯(lián)性機(jī)制研究

顧曄1,2綜述；黎衛(wèi)平2，邢陳1，宋倫1審閱

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所軍事應(yīng)激醫(yī)學(xué)研究室，北京 100850；

2.蘭州大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理研究室，甘肅 蘭州 730000

生物體內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生的晝夜節(jié)律是以近24 h的節(jié)律性振蕩對外界環(huán)境變化進(jìn)行的綜合性調(diào)節(jié)反應(yīng)，其產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)是生物鐘基因及其編碼的蛋白質(zhì)組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路，其中生物鐘基因可作用于下游鐘控基因而調(diào)節(jié)機(jī)體各項(xiàng)生理功能。晝夜節(jié)律紊亂、生物鐘基因表達(dá)改變，與許多疾病包括心血管疾病和消化疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，甚至是癌癥發(fā)生的重要促進(jìn)因素。對晝夜節(jié)律的研究為疾病的預(yù)防和治療提供了新思路。

晝夜節(jié)律；生物鐘基因；心血管疾??；消化疾病

生物鐘是通過參與生理、生化、行為過程而設(shè)定并調(diào)控機(jī)體晝夜周期的系統(tǒng)[1]，包括中樞生物鐘和外周生物鐘。哺乳動物的中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核（superachiasmatic nuclei，SCN），外周生物鐘廣泛存在于各組織細(xì)胞內(nèi)。其中中樞生物鐘是節(jié)律起步點(diǎn)，能協(xié)調(diào)外周組織中各級生物鐘的功能[2]。生物鐘作用的分子基礎(chǔ)是轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路。在環(huán)境周期信號作用下，生物鐘基因、下游鐘控基因（clock controlled genes，CCGs）及其編碼的蛋白質(zhì)通過轉(zhuǎn)錄-翻譯事件相互銜接，組成鐘振蕩器的自身調(diào)控反饋環(huán)路，通過神經(jīng)傳導(dǎo)和體液途徑實(shí)現(xiàn)信號輸出，最終調(diào)節(jié)機(jī)體生理、生化、行為的晝夜節(jié)律[3]。晝夜節(jié)律紊亂與許多臨床癥狀的產(chǎn)生相關(guān)，如睡眠障礙、內(nèi)分泌紊亂、血脂代謝異常、胃腸道失調(diào)等，甚至是腫瘤發(fā)生的重要促進(jìn)因素。研究指出，一些生物鐘基因表達(dá)的改變參與了心血管疾病、消化疾病等的病理過程[4-5]，與疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防治療緊密關(guān)聯(lián)[6]。

1 轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路

生物鐘基因之間的協(xié)調(diào)表達(dá)是晝夜節(jié)律產(chǎn)生的基礎(chǔ)。目前已明確的哺乳動物生物鐘基因包括核心鐘基因和鐘控基因。核心鐘基因主要有clock（circadian locomotor output cycles kaput）、bmal1［brain and muscle ARNT-like protein 1，又稱arnt1（ary1 hydrocarbon receptor nuclear translocator-like）］、per1/2/3（period homologue）、cry1/2（cryptochrome）。鐘控基因主要有clock的同源類似物npas2（neuronal PAS domain protein 2）、reverbα（nuclear hormone receptor）、hlf（hepatic leukemia factor）、dbp（albumin D-site binding protein）、tef（thyrotroph embryonic factor）、e4bp4（E4 promoter-binding protein 4）、stral3/dec1（differentiated embryonic chondrocyte gene 1）、rorα（retinoic acid receptor-related orphan receptor）、ck1?（casein kinase 1?）等。除中樞組織的clock、ck1?基因在一天中處于大致穩(wěn)定狀態(tài)外，多數(shù)生物鐘基因在一天中的表達(dá)呈高低振蕩現(xiàn)象。

白晝開始時(shí)，clock所編碼的具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）-PAS結(jié)構(gòu)域的CLOCK蛋白，與高表達(dá)的bmal1編碼的同樣具有bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子 BMAL1結(jié)合，形成異二聚體CLOCK-BMAL1，后者與per、cry基因啟動子上游的E-box結(jié)合，發(fā)揮其正性調(diào)節(jié)因子作用，激活per、cry的轉(zhuǎn)錄[7]。翻譯產(chǎn)物PER蛋白在胞漿中累積，部分被酪蛋白激酶CK1?（casein kinase?）磷酸化，磷酸化的PER不穩(wěn)定，可發(fā)生泛素化降解。翻譯產(chǎn)物CRY蛋白也在胞漿中不斷累積，并與未降解得PER蛋白形成穩(wěn)定聚合物CK1?/PER/ CRY。

黑夜開始時(shí)，達(dá)到一定濃度的聚合物CK1?/ PER/CRY入核，作為負(fù)性調(diào)節(jié)因子干擾轉(zhuǎn)錄復(fù)合物CLOCK-BMAL1形成，從而抑制per、cry基因的轉(zhuǎn)錄激活[8]。白晝再開始時(shí)，CK1?/PER/CRY蛋白聚合物降解，抑制作用減弱，CLOCK-BMAL1又開始新一輪的轉(zhuǎn)錄激活。rev-erbα也是異二聚體CLOCK-BMAL1的靶基因，能被其激活轉(zhuǎn)錄。翻譯產(chǎn)物REV-ERBα達(dá)到一定濃度后入核，與RORα競爭結(jié)合bmal1基因啟動子區(qū)的視黃酸相關(guān)受體反應(yīng)元件（ROREs），抑制bmal1基因的轉(zhuǎn)錄[9]。同時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)端cry基因可以抑制rev-erbα基因的轉(zhuǎn)錄，因此rev-erbα基因是連接正負(fù)調(diào)節(jié)的中調(diào)因子。另外，CLOCK能與轉(zhuǎn)錄因子dbp、hlf、tef等的E-box結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄，使得翻譯產(chǎn)物DBP、HLF、TEF增加。DBP、HLF、TEF也可與其他鐘控基因結(jié)合，促進(jìn)鐘控基因表達(dá)。

2 生物鐘與心血管疾病

生理情況下，心血管系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)，如心肌收縮力、心率、血壓、腦血流速度等都存在明顯的晝夜節(jié)律，且大部分心腦血管系統(tǒng)機(jī)能的變化都表現(xiàn)出晝高夜低下午達(dá)峰值的特征。疾病狀態(tài)下，部分心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的特點(diǎn)，如心肌梗死常發(fā)生于凌晨、腦出血常發(fā)生于午后。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律可作為判斷一些心血管疾病預(yù)后的新途徑。如腦出血后第一個(gè)24 h血壓存在晝夜節(jié)律的患者，較腦出血后第一個(gè)24 h血壓晝夜節(jié)律消失患者預(yù)后明顯好。

2.1 高血壓

血壓是血管內(nèi)流動的血液對單位面積血管壁的側(cè)壓力。生理狀態(tài)下，血壓具有晝高夜低的節(jié)律性波動。血壓的晝夜節(jié)律受生物鐘、體液因子等多種因素調(diào)節(jié)。高血壓（hypertension，HTN）是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要特征，可伴隨器官的器質(zhì)性損害或功能損害的臨床綜合征，是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。高血壓與血壓晝夜節(jié)律紊亂密切相關(guān)，生物鐘參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展過程。

有實(shí)驗(yàn)采用無線電遙測技術(shù)記錄bmal1-/-小鼠的血壓及活動節(jié)律，發(fā)現(xiàn)活動節(jié)律完全消失，小鼠表現(xiàn)為持續(xù)性低血壓狀態(tài)。bmal1-/-小鼠由于一氧化氮信號解偶聯(lián)、超氧化物增加，使得血管內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致血壓水平異常。以上結(jié)果表明，鐘基因bmal1的表達(dá)水平和晝夜節(jié)律變化可直接調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律，是血壓調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因[10]。同時(shí)，bmal1-/-小鼠動脈硬化性疾病的患病率也明顯提升，將bmal1-/-小鼠的主動脈移植給野生型（WT）小鼠，仍然導(dǎo)致了嚴(yán)重的動脈硬化[11]。

心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是在非活動期血壓仍維持高水平[12]。近期實(shí)驗(yàn)研究通過對WT小鼠per1-/-小鼠給予高鹽飲食（4%NaCl）和長效鹽皮質(zhì)激素，探討PER1對于鹽敏感性高血壓的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)WT小鼠完全不受高鹽及鹽皮質(zhì)激素的影響，而per1-/-小鼠則表現(xiàn)為平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）的顯著上調(diào)。對兩者進(jìn)行抗高血壓治療，在WT小鼠活動期與非活動期的MAP無明顯差異，而per1-/-小鼠在非活動期與活動期相比血壓沒有下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，生物鐘蛋白PER1在高鹽/鹽皮質(zhì)激素高血壓模型的血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，PER1缺失提高了鹽敏感性高血壓的治療敏感性[13]。

我國養(yǎng)殖業(yè)和畜牧業(yè)在經(jīng)濟(jì)的帶動下不斷發(fā)展，畜禽交易以及運(yùn)輸?shù)雀黝惿虡I(yè)性質(zhì)的貿(mào)易活動越來越多，大幅度提升了人畜共患傳染病的幾率，不僅會對我國畜牧業(yè)的健康發(fā)展造成嚴(yán)重影響，而且會威脅人類的生命健康。布魯氏菌類屬于一種病原菌，寄生在細(xì)胞內(nèi)部，一旦感染此種菌病會對動物的淋巴系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)進(jìn)行侵害，以流產(chǎn)、波狀熱為主要臨床表現(xiàn)，情況嚴(yán)重時(shí)直接制約畜牧行業(yè)的發(fā)展，影響我國的國民經(jīng)濟(jì)。

還有實(shí)驗(yàn)顯示，高血壓大鼠模型的24 h血中腎素、醛固酮的分泌節(jié)律與對照組的節(jié)律相反，24 h血中醛固酮和腎素含量分別是對照組的4倍和7倍，白晝血中皮質(zhì)酮含量是對照組的2倍，說明血管緊張素Ⅱ節(jié)律的反向紊亂是高血壓晝夜節(jié)律紊亂的病理基礎(chǔ)[14]。近期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因可能有抑制或控制腎素血管緊張素信號的作用，如cry-/-的鹽敏感性高血壓小鼠更容易伴發(fā)高醛固酮血癥[15]。

2.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是以脂質(zhì)代謝障礙為基礎(chǔ)的病變，與高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳因素等有關(guān)，是心腦血管疾病發(fā)生的重要原因。急性心肌梗死、腦梗死等AS引起的疾病具有清晨高發(fā)的特點(diǎn)，此現(xiàn)象可能與多種具有典型晝夜節(jié)律波動的生理功能相關(guān)，如血壓、心率、凝血纖溶狀態(tài)、血中兒茶酚胺濃度、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能等，提示AS與晝夜節(jié)律之間存在密切聯(lián)系。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化小鼠（apoE-/-C57BL/6J小鼠）中bmal1、per表達(dá)水平增加，振蕩幅度加大，晝夜節(jié)律明顯改變；同時(shí)，動脈粥樣硬化相關(guān)基因（如p53、c-myc）、脂質(zhì)代謝、凝血、凋亡、血管舒縮等相關(guān)基因表達(dá)節(jié)律也發(fā)生改變，提示動脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)可能與晝夜節(jié)律有關(guān)[16]。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性p53雖促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡，但通過抑制DNA損傷反應(yīng)的酶、抑制基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)血管平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物，從而保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞、緩解動脈硬化發(fā)展，可用于動脈粥樣硬化血管狹窄的治療[17]。

之前研究顯示，核心鐘基因cry1可能是炎癥過程的潛在影響因素[18]，而動脈粥樣硬化患者與健康人群相比cry1水平明顯下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化模型小鼠過表達(dá)CRY1后，粥樣斑塊面積變小，血中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平降低。同時(shí)顯著下調(diào)促炎因子（如TNF-α、IL-1、IL-6、MIP-1α）、黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1、E-selectin）的表達(dá)，并且炎癥相關(guān)蛋白（TLR-2、TLR-4、p-p65）的表達(dá)也顯著減少。螢光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步顯示，CRY1蛋白的過表達(dá)能抑制體內(nèi)NF-κB激活，提示生物鐘蛋白CRY1上調(diào)可能通過調(diào)節(jié)TLR/NF-κB通路減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[19]。

還有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CLOCK蛋白的顯性位點(diǎn)失活突變體CLOCK（Δ19/Δ19）能提升血漿膽固醇水平，加快動脈粥樣硬化病理進(jìn)展。詳細(xì)分析顯示，與apoE-/-小鼠相比，CLOCK（Δ19/Δ19）apoE-/-小鼠巨噬細(xì)胞功能障礙，其清道夫受體表達(dá)水平更高、結(jié)合更多修飾脂蛋白，但其ATP結(jié)合盒蛋白家族A1低水平表達(dá)、膽固醇輸出障礙。分子研究表示，生物鐘蛋白CLOCK可通過調(diào)節(jié)上游轉(zhuǎn)錄因子2的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞ATP結(jié)合盒蛋白家族A1的水平，最終維持低膽固醇水平，緩解小鼠動脈硬化[20]。

3 生物鐘與消化疾病

生物鐘的慢性破壞會通過影響腦-腸軸而導(dǎo)致胃腸道疾病的發(fā)生。晝夜節(jié)律紊亂可影響胃腸道動力和屏障的維持、免疫力和消化酶的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腸易激綜合征的發(fā)病、結(jié)腸炎的惡化；可影響胃腸道黏膜的完整性，導(dǎo)致十二指腸潰瘍；可影響胃酸分泌，引起胃食管反流病。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的激素藥物可用于治療相關(guān)消化系統(tǒng)疾病。如褪黑素，由交感神經(jīng)系統(tǒng)控制合成，松果體釋放，通過重新同步生物鐘的母鐘與子鐘而減輕女性腸易激綜合征患者的腹部癥狀。

3.1 酒精性肝病

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒導(dǎo)致的慢性肝病，初期常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展為肝炎、肝纖維化和肝硬化。肝臟生物鐘通過調(diào)節(jié)能量代謝和酶的表達(dá)，控制外源性物質(zhì)吸收代謝，維持肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)[21]。生物鐘功能障礙會加速肝臟疾病的發(fā)展，肝臟疾病也會擾亂生物鐘功能[22]。

酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近幾年研究認(rèn)為在其進(jìn)展過程中腸道屏障功能受損形成的腸源性內(nèi)毒素血癥及內(nèi)毒素激活Kupffer細(xì)胞發(fā)揮著重要作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，酒精刺激可通過Cyp2el介導(dǎo)的氧化反應(yīng)使得生物鐘蛋白CLOCK、PER2明顯上調(diào)，腸道屏障功能破壞；而用siRNA敲低CLOCK、PER2蛋白可有效預(yù)防飲酒導(dǎo)致的腸道高滲，緩解酒精性肝病的病理進(jìn)程[24]。另一方面，晝夜節(jié)律紊亂可加劇飲酒導(dǎo)致的腸道泄露，加重肝臟病變[25]。因此，生物鐘參與酒精誘發(fā)腸道泄露的分子機(jī)制可為酒精性肝病提供新的治療靶點(diǎn)。

酒精飲食可能通過對肝臟脂質(zhì)代謝過程中生物鐘基因的影響誘發(fā)肝臟脂肪變性。研究發(fā)現(xiàn)，給予C57BL/6J小鼠含酒精飲食可增加肝臟甘油三酯水平，并影響肝臟關(guān)鍵脂質(zhì)代謝相關(guān)分子的晝夜節(jié)律振蕩，如adh1、cpt1a、cyp2e1、pck1、pdk4、ppargc1a、pargc1b、srebp1c。同時(shí)，酒精飲食顯著影響肝臟核心鐘基因（bmal1、clock、cry1、cry2、per1、per2）和鐘控基因（dbp、hlf、nocturnin、npas2、rev-erbα，tef）的晝夜振蕩節(jié)律，但對下丘腦視交叉上核的生物鐘基因僅有輕微影響[26]。以上結(jié)果提示，慢性酒精飲食可改變肝臟生物鐘基因、脂質(zhì)代謝基因的晝夜節(jié)律，導(dǎo)致肝脂肪變性的發(fā)生[27]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，飲酒引起的肝脂肪變性伴有晝夜節(jié)律的改變、肝生物鐘基因per1的顯著上調(diào)。對per1-/-小鼠和WT小鼠給予含酒精飲食，發(fā)現(xiàn)per1-/-小鼠的肝損傷程度更輕、脂質(zhì)過氧化水平更低，但乙醇攝入對于抗氧化劑的消耗無明顯差異。肝臟基因表達(dá)分析顯示，與甘油三酯合成相關(guān)的基因PPARγ及其目標(biāo)基因都呈下調(diào)趨勢。此外，用150 mmol/L乙醇處理HepG2細(xì)胞系，生物鐘基因per1及脂肪生成相關(guān)基因均上調(diào)，且脂質(zhì)積累，但對于氧化應(yīng)激無明顯影響。實(shí)驗(yàn)說明，乙醇引起肝損傷與生物鐘基因per1相關(guān)，敲除per1可減少脂質(zhì)累積、保護(hù)肝組織[28]。

3.2 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的胃腸道惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫增大表現(xiàn)出排便習(xí)慣改變、腹痛等局部癥狀，晚期則出現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂與結(jié)直腸癌的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。對晝夜節(jié)律及其調(diào)控蛋白的研究表明，晝夜節(jié)律影響結(jié)直腸癌的發(fā)展、治療及預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，多種生物鐘基因及鐘控基因的異常表達(dá)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。例如，核心鐘基因clock在正常腸道黏膜組織有表達(dá)，而在結(jié)直腸癌中表達(dá)水平較正常組織明顯上調(diào)[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CLOCK上調(diào)可增強(qiáng)抗凋亡基因p-akt的活性、抑制促凋亡基因bcl-2的相關(guān)作用，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、抑制癌細(xì)胞凋亡；相反，靶向抑制CLOCK活性后可使p-AKT表達(dá)下調(diào)，抑制癌細(xì)胞增殖、加速癌細(xì)胞凋亡。以上結(jié)果提示，生物鐘基因clock通過抑制腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展，而沉默clock可逆轉(zhuǎn)此影響[30]。

還有研究表示，BMAL1可激活A(yù)TM通路，調(diào)節(jié)G2/M期阻滯，因此高表達(dá)BMAL1可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)抗腫瘤藥物奧沙利鉑的作用，患者生存率得到提升[31]。對CRY的研究顯示，CRY1與結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)，高表達(dá)CRY1者生存率下降[32]。而高水平的CRY2也與結(jié)直腸癌患者低生存率及對化療的敏感性相關(guān)。CRY2的Thr300可直接與體內(nèi)腫瘤抑制因子FBXW 7結(jié)合并發(fā)生磷酸化，使得CRY2下調(diào)，從而提高化療敏感性[33]?；谀壳暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，核心鐘基因clock、per1/2、cry1/2、bmal1及其下游靶基因wee1、chk2、c-myc可作為結(jié)直腸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)[34]。

肝臟是結(jié)直腸癌最主要的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率高達(dá)50%。臨床研究針對未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌初期患者和肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行核心鐘基因檢測，發(fā)現(xiàn)CRY1在女性患者多呈低表達(dá)，PER3下調(diào)與結(jié)直腸癌的肝臟高轉(zhuǎn)移率呈現(xiàn)相關(guān)性[35]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組相比結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組小鼠中除cry1外的其他生物鐘基因的24 h晝夜節(jié)律幾乎完全缺失，提示結(jié)直腸癌晚期肝轉(zhuǎn)移與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)[36]。

4 結(jié)語

晝夜節(jié)律是生物體對外界環(huán)境變化做出的使內(nèi)環(huán)境保持協(xié)調(diào)的一種適應(yīng)，與多種生物鐘基因及蛋白有關(guān)。由核心鐘基因、鐘控基因及其編碼的蛋白發(fā)揮正性/負(fù)性調(diào)節(jié)作用而形成的“轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路”是維持正常晝夜節(jié)律的關(guān)鍵。晝夜節(jié)律紊亂、生物鐘基因表達(dá)及調(diào)控失常與心血管疾病、消化疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究生物鐘分子機(jī)制，為尋找心血管疾病和消化疾病的治療新靶點(diǎn)、預(yù)后標(biāo)志物提供了新思路。

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M echanism Research of Interrelation Between Clock Gene System Dysfunction and Cardiovascular Diseases and Digestive Diseases

GU Ye1,2,LI Wei-Ping2,XING Chen1,SONG Lun1*

1.Department of Stress Medicine,Institute of Basic Medical Sciences,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850;2.Department of Pathology,School of Basic Medical Sciences,Lanzhou University,Lanzhou 730000; China

*Corresponding author,E-mail:lunsong0752@163.com

Circadian rhythm generated by cell autonomous biological clocks is entrained to the 24 h day by the light-dark cycle to adapt the natural conditions.The molecular basis of circadian rhythms is the transcription-translation loop made of circadian genes and proteins.By regulating the clock controlled genes,clock genes regulate many physical functions.Circadian rhythm disorders and changes of clock gene expression are closely related to the occurrence and development of many diseases,including cardiovascular diseases and digestive diseases,and even an important promoting factor in cancer.Study of circadian clock provides us with new thinking for prevention and treatment of disease.

circadian rhythm;clock genes;cardiovascular disease;digestive disease

R25

A

1009-0002（2017）03-0366-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.025

2016-12-02

國家軍隊(duì)科研項(xiàng)目（AWS14J011）；北京市自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（7164287）

顧曄（1990-），女，碩士研究生，（E-mail）894386891@qq.com

宋倫，（E-mail）lunsong0752@163.com