王艷麗，孔慶霞

·臨床診療提示·

以“癲癇發(fā)作”起病的MELAS綜合征臨床特點分析

王艷麗，孔慶霞*

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征是一種異質(zhì)性很強的遺傳代謝性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，“癲癇發(fā)作”是其常見的首發(fā)癥狀之一，發(fā)病早期常被誤診。本文介紹了7例以“癲癇發(fā)作”起病的MELAS綜合征患者的臨床資料并進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肌肉活檢可見破碎紅纖維，均可檢測到線粒體DNA(mtDNA)A3243G突變，以期為以“癲癇發(fā)作”起病的MELAS綜合征患者的早期診斷提供借鑒。

MELAS綜合征；癲癇；肌肉活檢；mtDNA A3243G位點

王艷麗，孔慶霞.以“癲癇發(fā)作”起病的MELAS綜合征臨床特點分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(12)：1511-1515.[www.chinagp.net]

WANG Y L,KONG Q X.Clinical characteristics of MELAS syndrome with the onset of epilepsy[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1511-1515.

線粒體腦肌病是由于線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致呼吸鏈乃至整個能量代謝過程紊亂的多系統(tǒng)受累性疾病，屬于線粒體細(xì)胞病[1]。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征是線粒體腦肌病最常見的類型，臨床表型及基因型均具有高度特異性，常被誤診。本文回顧性分析濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院確診的MELAS綜合征患者的臨床資料，探討其臨床特點，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對MELAS綜合征的認(rèn)識。

1 病例簡介

收集2011—2016年濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院確診的7例MELAS綜合征患者的臨床資料，進行回顧性分析。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核通過，患者家屬簽署知情同意書。

患者1，男，7歲起病，2012年11月因發(fā)作性四肢抽搐入院，診斷為癲癇，給予左乙拉西坦治療后好轉(zhuǎn)，后反復(fù)癲癇發(fā)作，伴肢體無力，行基因檢測診斷為MELAS綜合征，給予左卡尼丁、輔酶Q10膠囊、維生素B1、維生素B12治療，后病情惡化，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐，于2015年死亡。既往有病毒性腦炎、心肌炎、敗血癥。身高125 cm，體質(zhì)量23 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血糖、性腺六項、甲功三項、生長激素、腦脊液蛋白結(jié)果正常；心肌酶：肌酸激酶(CK)373.4 U/L↑、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 15 U/L；血乳酸2.7 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發(fā)中高波幅棘慢復(fù)合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉可見異常信號(見圖2)，磁共振血管造影(MRA)未見異常；未行肌肉活檢；線粒體DNA(mtDNA)A3243G突變率22%，其母mtDNA A3243G突變率0%。

患者2，男，15歲起病，2012年10月因發(fā)作性四肢抽搐、意識不清1 d入院，伴雙眼失明，后雙眼漸能看清物體，診斷為癲癇，給予奧卡西平治療好轉(zhuǎn)，后時有四肢抽搐、意識不清發(fā)作，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。2013年9月因頭痛1 d入院，為前額部及右顳部持續(xù)性疼痛，伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、雙眼閃光、左下肢麻木。2015年3月因頭痛、視物模糊、雙眼閃光2 d入院，左額顳部頭痛，后視物不能，聽力進一步下降，出現(xiàn)煩躁不安、幻覺等精神癥狀，給予精氨酸、硫辛酸、甘露醇、丁苯酞治療后好轉(zhuǎn)。目前患者視物不能，聽力較前改善，有幻覺等精神癥狀，活動后易疲勞。查體：智力低下，精神癥狀嚴(yán)重，查體不配合。身高168 cm，體質(zhì)量40 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、性腺六項、生長激素大致正常；腦脊液蛋白0.68 g/L↑；甲功三項：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.32 pmol/L↓、游離甲狀腺素(FT4)15.7 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)5.46 mU/L↑；血乳酸11.0 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發(fā)同步棘慢復(fù)合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率24%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率3%；簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評分不配合?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)差，生活不能自理。

患者3，男，17歲起病，2012年5月因發(fā)作性意識不清1 d入院，診斷為癲癇，給予丙戊酸鈉緩釋片等治療好轉(zhuǎn)。2012年8月因頭痛2 d入院，右側(cè)顳葉持續(xù)性脹痛,伴發(fā)熱，后行肌肉活檢、基因檢測診斷為MELAS綜合征，給予抗癲癇、補充能量等對癥治療，后癲癇反復(fù)發(fā)作。2014年8月確診為糖尿病，應(yīng)用賴脯胰島素治療。2015年11月因發(fā)作性肢體抽搐3年、右側(cè)肢體無力2 d入院，雙耳聽力下降，給予鹽酸精氨酸、地塞米松、輔酶Q10、三磷腺苷(ATP)、左乙拉西坦治療后好轉(zhuǎn)。目前患者視物模糊，聽力下降，活動后易疲勞。查體：發(fā)育遲緩，體型矮小，智力低下，雙眼視物模糊，雙耳聽力差，右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌力5級，感覺檢查不合作，余大致正常。身高155 cm，體質(zhì)量40 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、甲功三項、性腺六項、生長激素結(jié)果大致正常；血糖9.2 mmol/L↑；心肌酶：CK 3 295.1 U/L↑、CK-MB 267 U/L↑；腦脊液蛋白0.77 g/L↑；血乳酸6.6 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發(fā)中等波幅尖波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉、放射冠、基底核區(qū)可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率50%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率10%；其姨患有糖尿??；其外祖母患有神經(jīng)性耳聾；MMSE評分16分?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)差，生活不能自理。

患者4，男，22歲起病，2014年9月因發(fā)作性肢體抽搐8年、加重4 h入院，既往口服卡馬西平6年，口服卡馬西平期間未出現(xiàn)肢體抽搐發(fā)作，停用藥物后間斷出現(xiàn)癲癇發(fā)作，行肌肉活檢診斷為MELAS綜合征，給予抗癲癇、補充能量治療?；颊吣壳安∏榉€(wěn)定，視物稍模糊，活動后易疲勞，服用苯妥英鈉、卡馬西平、輔酶A、輔酶Q10、復(fù)合維生素B、三磷酸腺苷二鈉片。查體：聽力下降，余大致正常。身高173 cm，體質(zhì)量55 kg，有神經(jīng)性耳聾病史10余年。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結(jié)果大致正常；血乳酸3.9 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被5～6 Hz θ樣慢波代替，可見陣發(fā)中高波幅棘慢復(fù)合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、枕葉、放射冠、基底核區(qū)可見異常信號，磁共振波譜成像(MRS)示倒置乳酸峰(見圖2)，MRA未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率50%，其母患有精神疾病，8年前自殺，為線粒體腦肌病可疑患者；MMSE評分20分?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)尚可，生活可自理。

患者5，男，27歲起病，2013年4月因發(fā)作性四肢抽搐1 d入院，伴發(fā)熱、惡心、嘔吐，突發(fā)雙耳耳聾，理解能力障礙，反應(yīng)遲鈍，診斷為癲癇、腦炎，后行基因檢測確診為MELAS綜合征?；颊邎猿挚诜笠依魈?、輔酶Q10、復(fù)合維生素、艾地苯醌，病情控制可，目前反應(yīng)略遲鈍，聽力下降，活動后易疲勞。查體：發(fā)育遲緩，體型矮小，智力低下，雙耳聽力下降，余大致正常。身高160 cm，體質(zhì)量 40 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結(jié)果大致正常；血乳酸5.1 mmol/L↑；視頻腦電圖：以低中幅8～10 Hz不規(guī)則α節(jié)律為主，少量中高幅負(fù)向尖波，后復(fù)查視頻腦電圖結(jié)果大致正常(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉可見異常信號(見圖2)，MRA示未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率51%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率24%，但無MELAS綜合征典型臨床表現(xiàn)；MMSE評分26分?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)可，生活自理，能進行工作學(xué)習(xí)。

患者6，女，17歲起病，2011年11月因肢體抽搐入院，后出現(xiàn)頭痛、右側(cè)肢體麻木無力，伴精神異常，惡心、嘔吐，給予三磷酸胞苷、輔酶Q10、B族維生素、甲鈷胺等治療后患者病情好轉(zhuǎn)，后間斷出現(xiàn)上述癥狀，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。目前患者言語欠清晰、反應(yīng)遲鈍，活動后易疲勞。查體：發(fā)育遲緩，體型矮小，智力低下，余檢查不配合。身高145 cm，體質(zhì)量35 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結(jié)果大致正常；血乳酸4.6 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，少量中高幅負(fù)向尖波(見圖1)；顱腦MR示頂葉、枕葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率39%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率11%；MMSE評分10分?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)差，生活不能自理。

患者7，女，23歲起病，2011年11月因發(fā)熱、抽搐、意識不清5 d入院，表現(xiàn)為雙眼上翻、以癲癇持續(xù)狀態(tài)收入重癥監(jiān)護室，給予丙戊酸鈉、卡馬西平、輔酶Q10、三磷酸腺苷二鈉片等治療后病情好轉(zhuǎn)，后出現(xiàn)頭痛、視物模糊，存在精神癥狀，無故發(fā)笑，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。目前患者精神癥狀明顯，智力減退，活動后易疲勞。查體：發(fā)育遲緩，體型矮小，智力低下，余不配合。身高148 cm，體質(zhì)量38 kg。血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結(jié)果大致正常；心肌酶：CK 430.6 U/L↑、CK-MB 43 U/L↑；血乳酸2.9 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發(fā)同步棘慢復(fù)合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率46%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率15%；MMSE評分15分?；颊吣壳耙话銧顟B(tài)尚可，基本可生活自理。

2 討論

2.1 臨床特點及實驗室檢查 MELAS綜合征可見于任何年齡，常于10～40 歲起病，最常見的首發(fā)癥狀是癲癇、發(fā)作性頭痛伴嘔吐、聽力障礙、精神癥狀等[2]，其臨床表型具有高度特異性。本組7例患者起病年齡為7～27歲，平均18.3歲，均以癲癇起病。本組患者的主要臨床特點包括癲癇7例、肌力減弱7例、智力障礙6例、頭痛5例、發(fā)熱5例、身材矮小4例、視物模糊4例、聽力下降4例、嘔吐4例、意識不清3例、存在精神癥狀3例，且上述癥狀易反復(fù)發(fā)作。患者2、3行腰椎穿刺可見其腦脊液蛋白升高，伴發(fā)熱，最初被誤認(rèn)為腦炎，然而腦脊液蛋白檢查特異度低，不能作為確診腦炎的依據(jù)，隨病程進展出現(xiàn)其他癥狀，開始考慮MELAS綜合征。有3例患者出現(xiàn)心肌酶升高，心肌酶升高除心肌、骨骼肌損害外還可能與癲癇發(fā)作骨骼肌收縮有關(guān)，需進一步隨訪。血乳酸升高是MELAS綜合征的明顯特征，本研究7例患者均出現(xiàn)了高乳酸血癥。癲癇發(fā)作在MELAS綜合征中占有非常重要的地位，癲癇反復(fù)發(fā)作易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[3]，而癲癇持續(xù)狀態(tài)會引起嚴(yán)重腦功能損傷[4]。本研究7例患者均以癲癇起病，經(jīng)過視頻腦電圖檢查證實為全面性、部分性或部分繼發(fā)全面性癲癇持續(xù)狀態(tài)，最初被誤診為癲癇；本研究患者5服藥依從性可，癲癇控制情況可，后復(fù)查視頻腦電圖未見明顯癲癇波。廣泛性異常腦電圖由于線粒體的氧化磷酸化異常最易損傷后皮質(zhì)與枕葉，患者多表現(xiàn)為視覺癥狀與視頻腦電圖相應(yīng)腦區(qū)的異常放電現(xiàn)象，本研究患者2、3、4均出現(xiàn)視物模糊、枕葉癥狀，視頻腦電圖監(jiān)測均發(fā)現(xiàn)枕區(qū)異常信號。

注：a為MGT染色，b為SDH染色，c為HE染色，均可見破碎紅纖維

圖3 肌肉活檢病理染色(×100)

Figure 3 Pathological findings of the muscle-biopsy specimens stained by MGT,SDH and HE,respectively

注：a α節(jié)律消失，被低波幅θ樣慢波代替，出現(xiàn)棘慢復(fù)合波；b 中等波幅尖波；c 中高波幅棘慢復(fù)合波；d 未見癲癇波，大致正常腦電圖

圖1 視頻腦電圖

Figure 1 Video-EEG monitoring findings

注：a雙側(cè)基底核區(qū)鈣化、顳葉低密度灶；b左顳頂葉、枕葉稍高信號；c右顳葉高信號；d雙側(cè)枕葉稍高信號，腦萎縮；e雙側(cè)枕葉、左側(cè)顳頂葉稍高信號；f左側(cè)顳頂葉、右側(cè)枕葉高信號；g左側(cè)枕葉高信號；h雙側(cè)枕葉高信號；i倒置乳酸峰；j雙顳葉、左頂葉高信號；a為顱腦CT檢查，i為磁共振波譜成像，余為MR檢查

圖2 影像學(xué)檢查

Figure 2 Imaging findings

2.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可為MELAS綜合征的診斷提供重要依據(jù)，MELAS綜合征患者疾病反復(fù)發(fā)作，新舊病灶可同時存在[5]。病灶多趨向于多灶性、游走性，常位于分水嶺區(qū)，與腦血管供血分布不一致，呈現(xiàn)此消彼長，增強掃描無強化，MRA多無異常表現(xiàn)，并可累及邊緣系統(tǒng)及基底核，病變區(qū)出現(xiàn)高大的倒置乳酸峰。KIM等[6]認(rèn)為雖然有一些可逆的病變，但水腫可能導(dǎo)致廣泛的皮質(zhì)板層狀壞死，最終形成不可逆腦軟化。7例患者顱內(nèi)病灶均主要累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，可以看到皮質(zhì)存在層狀壞死，且不符合血管分布；7例患者行顱腦MRA 檢查均無異常。本研究中6例患者出現(xiàn)顳葉、頂葉、枕葉異常信號，3例患者出現(xiàn)額葉異常信號，且均出現(xiàn)了與病灶相對應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如視物模糊、聽力下降、精神癥狀等。MRS檢查可以了解顱內(nèi)物質(zhì)代謝情況，本研究1例患者行 MRS 檢查，發(fā)現(xiàn)倒置乳酸峰，可能是由于 MELAS綜合征患者產(chǎn)能功能不足、無氧代謝增加從而產(chǎn)生大量乳酸造成。

2.3 肌肉活檢 肌肉活檢是診斷 MELAS綜合征的重要手段，典型病理改變包括破碎紅纖維、COX 深染或陰性肌纖維和血管琥珀酸脫氫酶反應(yīng)增強，本研究3例患者在HE染色下出現(xiàn)數(shù)量不等的破碎紅纖維。然而破碎紅纖維、COX 深染或陰性肌纖維并不是 MELAS綜合征的特征性改變，也可見于其他類型的線粒體腦肌病、包涵體肌炎、強直性肌營養(yǎng)不良及部分健康老年人。

2.4 基因檢查 MELAS綜合征系母系遺傳[7]，mtDNA的所有信息來自卵母細(xì)胞，無內(nèi)含子，無蛋白保護，易受損，突變率高?；驒z測是診斷線粒體腦肌病的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，mtDNA A3243G為主要突變位點。QI等[9]在57例mtDNA A3243G 突變的中國線粒體腦肌病患者中發(fā)現(xiàn)mtDNA A3243G 異質(zhì)性與臨床表型的嚴(yán)重程度無關(guān)，但與發(fā)病年齡相關(guān)。本研究患者1～5基因檢測均發(fā)現(xiàn)mtDNA A3243G突變，隨起病年齡增加，臨床癥狀漸減輕、疾病進展?jié)u慢，推測臨床表型的嚴(yán)重程度及進展程度與起病年齡呈負(fù)相關(guān)。從患者及家屬mtDNA A3243G突變率分析，患者1突變率最低，臨床癥狀反而較復(fù)雜、疾病進展較快；患者5母親突變率與患者2突變率大致相同，而患者5母親僅出現(xiàn)糖尿病，而無MELAS綜合征典型臨床表現(xiàn)；分析基因突變率與臨床表型的嚴(yán)重程度和臨床進展無明確相關(guān)性。本研究患者例數(shù)較少，缺少大規(guī)模臨床病例資料，需進一步擴大樣本量進行分析。本研究所檢測患者的母親mtDNA A3243G突變率為10%～30%，均有糖尿病病史、身材矮小，但無其他明顯癥狀，這與LU等[10]研究中mtDNA雜合度為10%～30%時可能只引起糖尿病、耳聾等癥狀相符。

2.5 治療及預(yù)后 目前線粒體腦肌病還無法徹底治愈，依賴于基因治療。目前治療措施主要包括飲食、代謝治療和對癥治療。有報道提出聯(lián)合應(yīng)用多種抗氧化劑、維生素及輔因子，即線粒體病的雞尾酒療法，亦取得一定療效，但此類多為病例報告，缺乏大樣本隨機、雙盲、對照的臨床研究[11]。目前最常見的處方藥物包括泛癸利酮(輔酶Q10，輔酶Q)、艾地苯醌、依達拉奉、L-精氨酸、復(fù)合維生素B、維生素C、維生素E、左卡尼汀(L-肉堿)[12]。小樣本臨床試驗也已證實，急性期靜脈注射左旋精氨酸有效，且長期維持治療可減少復(fù)發(fā)，但尚待大樣本前瞻性臨床試驗進一步證實[13]；L-精氨酸可改善線粒體能量狀態(tài)及細(xì)胞活力，并能改善內(nèi)皮功能，從而達到降低發(fā)作程度、頻率及改善預(yù)后的目的[14]。MELAS綜合征的診斷應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，結(jié)合各種輔助檢查綜合評估。臨床上如遇可疑病例應(yīng)盡早行血乳酸檢查、肌肉活檢病理或基因檢測，以避免誤診誤治，影響預(yù)后。

作者貢獻：王艷麗進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理、撰寫論文、論文的修訂，英文的修訂；孔慶霞進行文章的可行性分析，文章的質(zhì)量控制及審校；王艷麗、孔慶霞對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Characteristics of MELAS Syndrome with the Onset of Epilepsy

WANGYan-li,KONGQing-xia*

DepartmentofNeurology，AffiliatedHospitalofJiningMedicalUniversity，Jining272109，China

*Correspondingauthor:KONGQing-xia，Chiefphysician；E-mail:kqx1970@aliyun.com

Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes(MELAS) syndrome is a kind of inherited metabolic diseases with strong heterogeneity.Early-onset MELAS syndrome is often misdiagnosed due to the complicated clinical manifestations and epileptic seizure as one of the common initial symptoms.In order to provide a reference for the diagnosis of the disease in the early stage,we retrospectively analyzed the clinical data of seven MELAS syndrome patients with the onset of epilepsy,whose muscle-biopsy specimens were found with ragged red fibers and genes were detected with the mtDNA A3243G site mutation.

MELAS syndrome；Epilepsy;Muscle biopsy;mtDNA A3243G site

國家自然科學(xué)基金面上項目(81371423)

272109山東省濟寧市，濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

*通信作者:孔慶霞，主任醫(yī)師；E-mail:kqx1970@aliyun.com

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10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.020

2016-11-20；

2017-02-25)