張文，劉丹，胡向陽，胡衛(wèi)

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

·綜述·

蛋白酶激活受體2在骨癌疼痛發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

張文，劉丹，胡向陽，胡衛(wèi)

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

蛋白酶激活受體2(PAR2)是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，由細(xì)胞內(nèi)袢與C-末端、7個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)、N-末端與細(xì)胞外袢組成，廣泛分布于各個組織系統(tǒng)，包括表皮、心血管、免疫系統(tǒng)、外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，通過跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能。骨癌疼痛大多數(shù)是由癌癥轉(zhuǎn)移到骨引起，常常伴隨骨相關(guān)事件發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量?；罨腜AR2通過調(diào)節(jié)相關(guān)的特殊信號通路，如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、瞬時感受器電位通道、絲裂原激活的蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、N-甲基-D-天門冬氨酸受體、蛋白激酶A、蛋白激酶C、阿片受體等，參與骨癌疼痛痛覺敏化及痛覺信息的傳遞和調(diào)控。

蛋白酶激活受體2；骨癌疼痛；G蛋白偶聯(lián)受體；疼痛傳導(dǎo)通路

骨癌疼痛大多數(shù)是由癌癥如乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌等轉(zhuǎn)移到骨引起，常常伴隨骨相關(guān)事件的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。炎癥、神經(jīng)損傷、缺血、腫瘤誘導(dǎo)等多種因素相互整合導(dǎo)致疼痛的發(fā)生與維持[1]。目前，骨癌疼痛的治療方法包括藥物治療(非甾體抗炎藥、阿片受體鎮(zhèn)痛、二磷酸鹽類等)、放射性療法、局部手術(shù)和麻醉鎮(zhèn)痛等其他輔助治療。然而，這些療法仍然很難控制疼痛，并伴隨明顯的不良反應(yīng)。蛋白酶激活受體2(PAR2)是蛋白酶激活受體(PARs)的一個亞型，能參與骨癌疼痛痛覺敏化以及痛覺信息的傳遞和調(diào)控[2]，其可能是治療骨癌疼痛的一個重要靶點(diǎn)?，F(xiàn)將PAR2在骨癌疼痛發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 PAR2的生物學(xué)特性及胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

PARs是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族成員，其擁有4個亞型(PAR1～PAR4)。PAR2于1994年在鼠基因庫中首次被鑒定，由細(xì)胞內(nèi)袢與C-末端、7個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)、N-末端與細(xì)胞外袢組成。胰蛋白酶、類胰蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、激肽釋放酶等是PAR2內(nèi)源性的激活肽，其中胰蛋白酶是PAR2最有效的激活劑[3]。當(dāng)?shù)鞍酌缸R別PAR2后，裂解N末端形成一個系鎖配體，與細(xì)胞外袢相互作用，激活PAR2，細(xì)胞內(nèi)信號開始傳遞。研究[4]發(fā)現(xiàn)，PAR2在各個組織系統(tǒng)中廣泛分布，包括表皮、心血管、免疫系統(tǒng)、外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，參與癌癥、炎癥、腸易激綜合征、慢性疼痛等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

PAR2介導(dǎo)細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，能夠引起胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶D(PKD)等信號的活化，從而增強(qiáng)瞬時感受器電位V(TRP)離子通道家族成員瞬時感受器電位受體1(TRPV1)、瞬時感受器電位受體4和瞬時受體電位錨蛋白1亞型活性，導(dǎo)致Ca2+為主的跨膜流動，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)/絲裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)信號[5～7]，并上調(diào)前列腺素E、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)表達(dá)。此外，活化的PAR2能激活磷酸脂酶C(PLC)介導(dǎo)的磷脂信號，誘導(dǎo)IKKα和IKKβ的磷酸化，激活NF-κB信號通路[8]。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能，參與應(yīng)對骨癌疼痛的各種刺激。

2 PAR2在骨癌疼痛發(fā)生發(fā)展中的作用

研究[3]表明，PAR2在外周神經(jīng)系統(tǒng)(背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的小中型神經(jīng)元)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和DRG的終端傳入纖維)中廣泛表達(dá)。Bao等[9]發(fā)現(xiàn)，PAR2在骨癌疼痛大鼠坐骨神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)上調(diào)，并伴隨相應(yīng)的神經(jīng)化學(xué)變化。Lam等[10]發(fā)現(xiàn)，將PAR2基因缺陷的骨癌疼痛大鼠與模型組相比，痛域明顯增加?；罨腜AR2通過調(diào)節(jié)相關(guān)的特殊信號通路，如SP、CGRP、腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、TRPV1、ERKs/MAPKs 、N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA)、PKA、PKC和阿片受體(MOR)等，參與骨癌疼痛痛覺敏化及痛覺信息的傳遞和調(diào)控。

2.1 SP、CGRP SP和CGRP作為感覺神經(jīng)元活化的一個標(biāo)志，能促進(jìn)初級傳入神經(jīng)元釋放興奮性的谷氨酸與天冬氨酸，誘發(fā)痛覺過敏與超敏[11]。SP可以作用于神經(jīng)激肽1受體(NK1R)，引起突觸后膜的緩慢去極化，消除Mg2+對NMDA受體的電壓依賴性阻斷，從而參與痛敏[12]。CGRP是一種致炎、致痛的初級傳入痛覺遞質(zhì)，能夠非特異性增強(qiáng)脊髓背角神經(jīng)元對興奮性氨基酸受體激動劑的作用[13]。在骨癌疼痛模型中，PAR2與CGRP、SP在DRG神經(jīng)元中共表達(dá)，并且能促進(jìn)SP、CGRP的釋放[14]。將腫瘤細(xì)胞注入髓腔后導(dǎo)致初級傳入神經(jīng)元末梢CGRP上調(diào)，并且此現(xiàn)象能被PAR2抑制劑所抑制[15]。注射PAR2激動劑導(dǎo)致的持續(xù)性痛敏能也被CGRP與NK1R抑制劑減緩[12]。Chen等[16]用Western blotting法檢測到脊髓背角PAR2表達(dá)上調(diào)，后者能增強(qiáng)谷氨酸的活性，并且促進(jìn)CGRP、SP的釋放。

2.2 BDNF BDNF是大腦區(qū)域包括皮層、海馬、脊髓中調(diào)節(jié)突觸可塑性的關(guān)鍵因子之一[8]，參與各種類型疼痛過程中中樞敏化的發(fā)生與維持[17]。大量動物實(shí)驗(yàn)證明，BDNF能調(diào)節(jié)傷害性感受刺激在脊神經(jīng)中的傳遞過程[18]。BDNF通過激活酪氨酸激酶受體B(TrkB)使突觸后膜NMDA磷酸化，NMDA受體通道開放時間延長[19]。另外，BDNF-TrkB能影響通過影響鉀離子-氯離子聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體2導(dǎo)致γ-氨基丁酸(GABA)受體氯離子通道開放，使GABA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的抑制作用減弱。另有研究[20]表明，骨癌疼痛能致BDNF在DRG的中小神經(jīng)元表達(dá)上調(diào)，也有助于疼痛信號的傳遞。

PAR2受體能激活一些細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，其中PLC介導(dǎo)的磷脂信號可能誘導(dǎo)IKKα和IKKβ的磷酸化，導(dǎo)致NF-κB的激活與核轉(zhuǎn)位。NF-κB信號通路的增強(qiáng)能促進(jìn)BDNF在中樞神經(jīng)的表達(dá)[21]。并且PAR2也能參與炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放BDNF的過程[19]。Bao等[20]的研究證明PAR2或者NF-κB的抑制劑能減弱脊髓背角BDNF的表達(dá)，參與減輕骨癌疼痛的痛敏行為，提示PAR2可能通過NF-κB-BDNF信號通路調(diào)節(jié)骨癌疼痛的敏化過程。

2.3 TRPV1 TRPV1是瞬時感受離子通道超家族，廣泛分布于脊髓、背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)節(jié)、腦和一些非神經(jīng)組織上。外源(辣椒素或乙醇)或內(nèi)生(質(zhì)子，pH<6.0，熱毒>43 ℃)的因素都可以激活TRPV1。TRPV1活化后，離子通道開放，大量鈣離子、鈉離子內(nèi)流，神經(jīng)末梢去極化，釋放興奮性氨基酸、神經(jīng)肽類，如SP、神經(jīng)激肽A、CGRP、血管活性腸肽等，不僅參與疼痛的探測與傳遞，而且參與整合誘發(fā)痛覺的各種刺激[22]。

TRPV1在DRG小直徑神經(jīng)元中高表達(dá)，其表達(dá)TRPV1的DRG神經(jīng)元中90%的都能表達(dá)PAR2[14]。研究[23]證明，骨癌疼痛大鼠DRG中的TRPV1表達(dá)增強(qiáng)，能誘發(fā)疼痛應(yīng)答，并當(dāng)抑制其表達(dá)時能減緩疼痛相關(guān)行為[24]。激活脊髓中TRPV1時能導(dǎo)致熱敏感和機(jī)械痛覺敏感，并且鞘內(nèi)注射TRPV1拮抗劑能明顯減弱骨癌疼痛的痛敏行為[25]。對骨癌疼痛大鼠鞘內(nèi)注射PAR2拮抗劑FSLLRY-NH2時，TRPV1的表達(dá)明顯減弱。Amadesi等[23]對骨癌疼痛大鼠注射PAR2激動劑時，能誘導(dǎo)老鼠痛敏，此現(xiàn)象能被TRPV1抑制劑或應(yīng)用TRPV1基因缺乏老鼠抑制。另外也有研究[2]證明，PAR2能通過激活PLC，從而激活PKA和PKC，間接磷酸化TRPV1。

2.4 ERKs/MAPKs MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)與基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用。MAPK家族含有3個主要成員，即ERK、p38 MAPK、c-Jun 氨基末端激酶，參與不同信號級聯(lián)反應(yīng)。近年許多研究表明，ERK/MAPK信號通路能激活3種激酶的級聯(lián)反應(yīng)(Ras、Raf、MEK、ERK/MAPK)，將細(xì)胞外的各種信號通路傳遞至胞內(nèi)，參與脊髓背角與DRG的痛覺信息的傳遞與調(diào)制。Wang等[26]用Western blotting法與免疫熒光證明，當(dāng)骨癌疼痛大鼠脊髓背角的p-ERK和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)表達(dá)增加，當(dāng)鞘內(nèi)注射ERK抑制劑后，能緩解骨癌疼痛的痛敏行為。

PAR2能通過很多機(jī)制激活ERK1/2 MAP激酶，其一是β-arrestins與激活的GPCRs在質(zhì)膜上的相互作用，參與受體脫敏與內(nèi)吞；另外，PAR2還能作為分子骨架促進(jìn)ERK1/2信號分子在等離子體膜上的形成或促進(jìn)轉(zhuǎn)移到核內(nèi)。PAR2激動劑能促進(jìn)PAR2、β-arrestins、Raf-1和激活的ERK1/2在等離子體膜形成的大分子量復(fù)合體，轉(zhuǎn)移入核，啟動含有CRE的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生新的功能性蛋白維持痛敏[27]。

2.5 NMDA NMDA是一種離子型的谷氨酸受體，在脊髓背角淺層廣泛分布，參與痛覺信號的形成和維持。NMDA至少含有7個亞基，包括NR1亞基、NR2亞基(NR2A、NR2B、NR2C、NR2D)及NR3亞基(NR3A、NR3B)。NR2B亞基主要分布于脊髓背角Ⅰ、Ⅱ?qū)雍颓澳X，疼痛傳導(dǎo)密切相關(guān)的。神經(jīng)系統(tǒng)中NMDA受體激活后可以激活神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)，促進(jìn)環(huán)鳥苷酸(cGMP)的合成，提高靶細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，形成NMDAR-nNOS/NO-cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)疼痛信號和痛覺過敏。大量研究[28]證明，NR2B在骨癌疼痛的突觸傳遞、痛覺感知和中樞痛覺敏化形成等方面發(fā)揮了重要作用。Kawabata等[29]發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射PAR2激動劑能導(dǎo)致老鼠產(chǎn)生痛敏行為，并且能檢測一些神經(jīng)活性物質(zhì)在脊髓背角的表達(dá)，此現(xiàn)象能受到NMDA受體拮抗劑與NO抑制劑的抑制。

2.6 PKC、PKA PKA與PKC是參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要蛋白激酶，能介導(dǎo)細(xì)胞的增值、凋亡、分裂。研究[30]表明，在外周感覺神經(jīng)和脊髓中PKCγ mRNA、蛋白表達(dá)增多，cAMP-PKA信號通路的激活在大鼠骨癌疼痛產(chǎn)生和發(fā)展中起重要作用，并且抑制該信號能有效緩解疼痛?；罨腜AR2能有效激活PKA與PKC。激光共聚焦證明，PAR2與PKA、PKC在DRG神經(jīng)元中共表達(dá)，并且PAR2激動劑促進(jìn)PKA與PKC酶催化亞基從體外培養(yǎng)神經(jīng)元或HEK293細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜移動[31]。PAR2結(jié)合到PLCβ，將膜上的脂酰肌醇4，5-二磷酸分解為二酰甘油(DAG)和1，4，5-三磷酸肌醇，后者能動員細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子到細(xì)胞質(zhì)中與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，而DAG在鈣離子的協(xié)同下激活PKCε。PAR2激動劑也能刺激神經(jīng)元或HEK293 cAMP的形成，這最終激活PKA。

2.7 MOR 阿片類藥物(如嗎啡、芬太尼等)通過激活外源性或內(nèi)源性阿片肽，與阿片受體結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大量研究[32]表明，骨癌疼痛模型的DRG中MOR表達(dá)下調(diào)，并且PAR2拮抗劑能明顯增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和延長嗎啡鎮(zhèn)痛時程。Bao等[32]用1 mg/mL嗎啡腹腔注射骨癌疼痛大鼠，發(fā)現(xiàn)其不能改善痛覺增敏現(xiàn)象，但是當(dāng)同時鞘內(nèi)注射小劑量PAR2拮抗劑時，骨癌疼痛大鼠的痛域明顯加強(qiáng)，另外當(dāng)給予MOR拮抗劑預(yù)處理后，PAR2拮抗劑的增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯受到抑制。此外，PAR2激動劑還可能能通過TRPV1與MOR共同的通路參與骨癌疼痛的過程[2]。

綜上所述，PAR2在骨癌疼痛的發(fā)生、發(fā)展、調(diào)制和傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。大量研究已經(jīng)證實(shí)，抑制PAR2的表達(dá)與活性能有效緩解骨癌疼痛，這個過程與SP、CGRP、BDNF、TRPV1、MAPK/ERK、NMDA、PKA/PKC和MOR密切相關(guān)，特別是當(dāng)與阿片受體類藥物聯(lián)用時能增加其療效，降低耐受。最近也有研究[25]表明，中藥能通過抑制PAR2通路對骨癌疼痛發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。因此，隨著對以PAR2為靶點(diǎn)治療骨癌疼痛機(jī)制的深入探討，能為骨癌疼痛的臨床治療與用藥提供新的思路與方法。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.032

R738.1

A

1002-266X(2017)47-0098-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81503381)。

胡衛(wèi)(E-mail: huwei-99@21cn.com)

2017-07-13)