林凱，宋莎莎，章禮久

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，合肥 230601)

胃蛋白酶原、癌胚抗原、黏蛋白類癌胚抗原聯(lián)合檢測對胃癌的診斷及鑒別診斷效能

林凱，宋莎莎，章禮久

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，合肥 230601)

目的觀察胃蛋白酶原(PG)、癌胚抗原(CEA)、黏蛋白類癌胚抗原(CA72-4)聯(lián)合檢測對胃癌的診斷和鑒別診斷效能。方法胃癌患者45例(A組)、胃潰瘍患者66例(B組)、萎縮性胃炎患者47例(C組)、慢性非萎縮性胃炎患者40例(D組)，采用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ，計算胃蛋白酶原比值(PGR，PGⅠ/PGⅡ)；化學發(fā)光法檢測血清CEA、CA72-4。分析PGⅠ、PGⅡ、CEA、CA72-4單獨及聯(lián)合檢測診斷胃癌的敏感度和特異度。結(jié)果與D組比較，A組PGⅠ、PGR降低和CEA、CA72-4升高，B組PGⅠ、PGⅡ升高，C組PGⅠ、PGR降低和PGⅡ升高，P均<0.05；與C組比較，A組PGⅡ降低和CEA、CA72-4升高，P均<0.05。單獨檢測診斷胃癌的敏感度和特異度以PGR為最高，分別為62.5%、75.7%。聯(lián)合檢測診斷胃癌的敏感度和特異度以PGⅠ、PGR、CEA、CA72-4聯(lián)合為最高，分別為85.6和92.5%。結(jié)論PG、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測有助于胃癌的診斷及鑒別診斷，可作為胃癌篩查的指標。

胃癌；胃蛋白酶原；癌胚抗原；黏蛋白類癌胚抗原

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，居全世界癌癥死因的第2位[1]。我國是胃癌發(fā)病率較高的國家，據(jù)《2017年中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，胃癌占我國腫瘤登記區(qū)域惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第2位。Correa提出胃癌發(fā)生的多步驟假說，即從慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-胃癌的病變過程已經(jīng)被普遍接受[2,3]，因此對于胃癌的早期診斷及鑒別診斷十分重要。血清胃蛋白酶原(PG)水平反應(yīng)不同部位胃黏膜的形態(tài)及分泌功能，當胃黏膜病變時，血清PG水平均會產(chǎn)生變化[4]。腫瘤指標癌胚抗原(CEA)、黏蛋白類癌胚抗原(CA72-4)是臨床上常用于篩查腫瘤的指標，文獻[5]報道胃癌中CEA陽性率僅為37.7%，CA72-4陽性率僅為37.6%。本研究對胃癌、胃潰瘍、萎縮性胃炎、慢性非萎縮性胃炎患者血清PG、CEA、CA72-4進行檢測，并觀察三指標聯(lián)合檢測對胃癌的診斷和鑒別診斷價值，以提高胃癌的檢出率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月～2016年12月因各種消化道癥狀就治于我院行胃鏡檢查的入院患者198例，男101例，女97例；年齡(63.24±18.45)歲。所有受試者在行血清學檢測前均行胃鏡檢查，根據(jù)其病理[6]結(jié)果分為胃癌患者45例(A組)、胃潰瘍患者66例(B組)、萎縮性胃炎患者47例(C組)、慢性非萎縮性胃炎患者40例(D組)。所有研究對象在納入本實驗前1周內(nèi)無應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及胃黏膜保護劑等藥物，胃癌患者均未行手術(shù)治療或放化療。

1.2 血清PGⅠ、PGⅡ、CEA、CA72-4檢測 所有納入患者均禁食10 h以上，取空腹靜脈血，立即送至檢驗科進行檢測或-20 ℃冰箱保存待檢。采用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ，計算胃蛋白酶原比值(PGR，PGⅠ/PGⅡ)；化學發(fā)光法檢測血清CEA、CA72-4。

2 結(jié)果

2.1 各組PGⅠ、PGⅡ、PGR、CEA、CA72-4比較 結(jié)果見表1。

表1 各組PGⅠ、PGⅡ、PGR、CEA、CA72-4水平比較

注：與D組比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05。

2.2 單獨檢測診斷胃癌的靈敏度、特異度 以A組為病例組，其余組為對照組，繪制ROC曲線。在最佳臨界值PGⅠ≤45 μg/L時，PGⅠ的AUC最大(0.701)，其診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為60.4%、72.6%；在最佳臨界值PGR≤4.59時，PGR的AUC最大(0.751)，其診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為62.5%、75.7%；在最佳臨界值CEA≥15.5時，CEA的AUC最大(0.671)，其診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為54.2%、46.3%；在最佳臨界值CA72-4≥20.3時，CA72-4的AUC最大(0.653)，其診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為53.6%、48.7%。

2.3 聯(lián)合檢測診斷胃癌的靈敏度、特異度 結(jié)果見表2。由表2可知，PGⅠ、PGR、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測診斷胃癌的敏感度和特異度最高，分別為85.6%和92.5%。

表2 聯(lián)合檢測診斷胃癌的靈敏度、特異度(%)

3 討論

近年來，我國胃癌患者多發(fā)，其早期診斷率低，病死率高，胃癌的發(fā)生是多因素、多步驟的過程[7]，早期發(fā)現(xiàn)對于胃癌的篩查和監(jiān)測尤為重要。胃癌的癌前病變包括萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生[8]。據(jù)估計，每年分別有0～1.8%的萎縮性胃炎、0～10%的腸上皮化生、0～73%的非典型增生發(fā)展為胃癌[9]。因此，探尋一種簡捷、靈敏、非創(chuàng)傷性的大規(guī)模篩查早期胃癌或胃癌癌前病變的方法，對于提升全民健康顯得尤為重要。利用血清學方法鑒別診斷萎縮性胃炎及胃癌的研究已開展多年，尤其在日本、芬蘭等國家[10]。

PG是胃蛋白的前體，可在人體的胃液、血清及尿液中檢測到[11]。PG無活性，在胃內(nèi)鹽酸作用PG轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘奈傅鞍酌福蟛糠质澄锏鞍卓梢源碳G分泌。PG主要貯存在主細胞頂部，細胞受刺激后大部分進入腺腔，約1%進入血液循環(huán)[12]。因此，PG反應(yīng)胃黏膜的結(jié)構(gòu)和分泌功能，能夠通過測定血清PG間接反映胃黏膜功能。血清PG根據(jù)其免疫活性不同分為PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺的主細胞和黏液細胞分泌，胃黏膜腺體萎縮則PGⅠ降低，因此血清PGⅠ能夠作為胃體的血清學標志物。PGⅡ是由胃賁門的賁門腺和胃竇部的幽門腺和近十二指腸Brunnce腺產(chǎn)生[13,14]。當胃黏膜發(fā)生急慢性炎癥時，炎癥因子刺激導致PGⅠ、PGⅡ水平升高，當慢性炎癥導致胃黏膜萎縮、非典型增生、癌變時，PGⅡ、PGⅠ水平變化，會導致PGR水平變化。因此，PG水平可用來篩查進展期萎縮性胃炎、早期胃癌[15,16]。CEA又稱為癌胚抗原，是1965年由Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，是一種非器官特異度腫瘤相關(guān)抗原。分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等[17,18]，有研究顯示胃癌患者CEA陽性率為10.6%～57.6%。CA72-4是一種黏蛋白類癌胚抗原，存在于多種腫瘤中，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，是一種廣譜的腫瘤標記物[19～22]，研究[23]顯示胃癌患者CA72-4陽性率為18.6%～58.0%。

隨著對胃癌的認知不斷加深及診療技術(shù)不斷發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)CEA、CA72-4陰性或PG陰性的胃癌病例不斷增多，其原理目前尚不清楚。為提高胃癌患者的診斷率，國內(nèi)外的學者都在嘗試應(yīng)用PG聯(lián)合腫瘤標志物檢測提高胃癌的診斷率，以便提高患者生存率。本研究顯示，應(yīng)用單一指標進行診斷胃癌時，以PGR敏感度及特異度最高，其在最佳值為PGR≤4.59，靈敏度和特異度分別為62.5%和75.7%；多項指標聯(lián)合檢測顯示，若以任意二項或兩項以上指標聯(lián)合檢測，敏感度和特異度均優(yōu)于單用任何單一指標，以PGⅠ、PGR、CEA、CA72-4聯(lián)合為最高，分別為85.6%和92.5%。提示聯(lián)合檢測可以提高胃癌的診斷及鑒別診斷效能。

總之，血清PG聯(lián)合CEA、CA72-4測定雖不能直接確診胃癌，但可以篩查出高危人群，從而行胃鏡檢查病理明確，提高疾病的早期檢出率，改善患者的生存質(zhì)量，且血清檢測具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、簡捷等特征，可用于大規(guī)模篩查及健康人群體檢。

[1] Takahashi T, Saikawa Y, Kitagawa Y. Gastric cancer: current status of diagnosis and treatment[J]. Cancers(Based), 2013,5(1)：48-63.

[2] Kikuchi R, Abe Y, Lijima K, et al. Low serum levels of pepsinogen and gastin 17 are predictive gastirc atrophy with high risk of early gastric cancer[J]. Toboku J Exp Med, 2011,223(1):35-44.

[3] 許青,趙昆,郭獻靈.對Correa級聯(lián)反映的完整確認：西方低危發(fā)病人群胃癌前病變患者胃癌發(fā)病率的觀察性隊列研究[J].詢證醫(yī)學,2016,16(5):274-275.

[4] 黃山,洪燕英.免疫比濁法測定體檢人群胃蛋白酶原水平與年齡和性別的關(guān)系[J].標記免疫分析與臨床,2013,20(6):407-409.

[5] 張金峰.血清胃蛋白酶原、CEA、CA19-9及CA72-4檢測對胃癌的診斷價值探討[J].檢驗醫(yī)學,2014,29(8):831-834.

[6] 中華醫(yī)學會消化病分會.中國慢性胃炎共識意見[J].中華消化雜志,2013,33(1):5-16.

[7] Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of gastric cancer[J]. World J Gastroenterol, 2006,12(3):354-362.

[8] Lin JT. Screening of gastric cancer: who, when, and how[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014,12(1):135-138.

[9] Mukoubayashi C, Yanaoka K, Ohata H, et al. Serum pepsinogen and gastric cancer screening[J]. Intern Med, 2007,46(6):261-266.

[10] 王雪華,曹燕,張劍宏,等.血清胃蛋白酶原聯(lián)合胃泌素測定在胃癌及萎縮性胃炎中的診斷價值[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2015,9(10):62-65.

[11] Cao Q, Ran ZH, Xiao SD. Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen, gastrin-17 and Helicobacter pylori immunoglobulin G antibodies[J]. J Digest Dis, 2007,8(1):15-22.

[12] 巫開文,李國春,徐巧蓮,等.胃蛋白酶原檢測對胃部疾病的篩查價值[J].國際醫(yī)學檢驗雜志,2012,33(12):1515-1517.

[13] Yoshihara M, Hiyama T, Yoshida S, et al. Reduction in gastric cancer mortality by screening based on serum pepsinogen concentration :a case-control study[J]. Scand J Gastroenterol, 2007,42(6):760-764.

[14] Ebul EI, Longdoh AN, Paloheimo IL. Helicobacter pylori infection and atrophic gastritis[J]. Afr Health Sci, 2013,13(1):112-117.

[15]崔曉宇.萎縮性胃炎患者血清胃蛋白酶原和胃泌素水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2009,49(38):91-92.

[16] Zhang L, Hou Y, Wu K, et al. Comparative proteomics analysis of chronic atrophic gastritis:changes of protein expression in chronic atrophic gastritis without Helicobacter pylori infection[J]. Braz J Med Biol Res, 2012,45(3):273-283.

[17] Kochi M, Fujii M, Kanamori N, et al. Evaluation of serum CEA and CA19-9 levels as prognostic factors in patients with gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2000,3(4):177.

[18]李巖.胃癌腫瘤標記物及臨床意義[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2011,8(1):11-15.

[19] Ucar E, Semerei E, Ustun H, et al. Prognostic value of preperative CEA, CA19-9, CA72-4, and AFP levels in gastric cancer[J]. Advances in therapy, 2008,25(10):1075

[20] Mattar R, Alves de Andrade CR, DiFavero GM, et al. Preoperative serum levels of CA72-4, CEA, CA19-9, and alpha-fetoprotein in patients with gastric cancer[J]. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 2002,57(3):89-92.

[21] Tochi A, Costa G, Lepre L, et al. The role of serum and gastric juice levels of carcinoernbrynic antigen,CA19-9 and CA72-4 in patients with gastric cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 1998,124(8):450-455.

[22] Fernandes LL, Martins LC, Nagashima CA, et al. CA72-4 antigen levels in serum and peritoneal washing in gastric cancer. Correlation with morphological aspects of neoplasia[J]. Arq Gastroenterol, 2007,44(3):235-239.

[23] Ychou M, Duffour J, Kramar A, et al. Clinical significance and prognostic value of CA72-4 compared with CEA and CA19-9 in patients with gastric cancer[J]. Dis Markers, 2000,16(3-4):105-110.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.031

R735.2

B

1002-266X(2017)47-0095-03

2017-09-06)