楊茵,徐谷根

(廣東省第二人民醫(yī)院，廣州 510000)

苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦口服治療早期糖尿病腎病效果觀察

楊茵,徐谷根

(廣東省第二人民醫(yī)院，廣州 510000)

目的觀察苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦口服治療早期糖尿病腎病的療效。方法將148例早期糖尿病腎病患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各74例。兩組均接受糖尿病的常規(guī)治療并口服替米沙坦；觀察組加用苦碟子注射液30 mL，加入250 mL生理鹽水靜滴，1次/d。觀察兩組臨床療效，檢測(cè)兩組患者治療前后血肌酐、24 h尿微量白蛋白泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白。結(jié)果觀察組顯效59例、有效14例、無(wú)效1例，總有效率98.6%。對(duì)照組分別為40、25、9例，總有效率87.8%。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均較治療前下降(P均<0.05)。觀察組患者治療后血清肌酐和24h尿微量白蛋白均低于對(duì)照組治療后(P均<0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后血清UbA52水平下降，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。與對(duì)照組治療后相比，觀察組患者治療后血清UbA52水平更低，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。結(jié)論苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦治療早期糖尿病腎病效果好于單用替米沙坦。

苦碟子；替米沙坦；糖尿病腎病；血清泛素-核糖體融合蛋白52；a -Klotho蛋白

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病患者(T2DM)最常見、最嚴(yán)重的微血管慢性并發(fā)癥，已成為慢性腎功能衰竭的常見原因，也是糖尿病患者主要死因之一[1]。在早期DN即微量白蛋白尿期，進(jìn)行積極的干預(yù)有望阻止或延緩病程向臨床蛋白尿期發(fā)展，對(duì)改善預(yù)后有重要意義[2]。替米沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類口服降壓藥物。替米沙坦能夠阻斷血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，改善DN腎小球血流異常，是治療DN的常用藥物。但是DN的發(fā)病機(jī)制種類較多，不僅表現(xiàn)為腎小球血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)異常，還受到炎癥因子及各種生長(zhǎng)因子、氧化應(yīng)激等因素影響，故替米沙坦單藥口服治療DN療效欠佳?？嗟又饕煞譃橄傥簟ⅫS酮、異黃銅，可有效清除自由基，起到抗氧化應(yīng)激的作用。泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52) 是由Dihazi等[3]首次發(fā)現(xiàn)，是診斷早期DN的生物學(xué)標(biāo)志物。Klotho蛋白是近期發(fā)現(xiàn)的和衰老密切相關(guān)的蛋白，在糖尿病腎病中,腎臟klotho的表達(dá)降低,并且通過調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝、抗氧化應(yīng)激、抗腎臟纖維化、抗腎小球肥大、抗凋亡、抗炎癥等途徑保護(hù)腎功能，是糖尿病腎病重要的調(diào)節(jié)蛋白[4]。本研究觀察了苦碟子注射液靜滴聯(lián)合替米沙坦治療早期DN的療效及對(duì)血清泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白表達(dá)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月～2016年11月收治的148例DN患者，按Mogensen的DN分期[5]均屬早期DN，即尿白蛋白 30～300 mg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥如：糖尿病酮癥、高血糖高滲透壓綜合征、合并發(fā)熱、感染等。②合并急性心腦血管疾病。③合并泌尿系統(tǒng)疾病:腎結(jié)石、急慢性腎炎、腎病綜合征(非糖尿病性)。④合并充血性心衰、肝功能不全、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病、妊娠、腫瘤、骨折、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。⑤服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及腎毒性藥物。⑥因劇烈運(yùn)動(dòng)、嚴(yán)重高血壓等引起的蛋白尿者。其中男78例、女70例，年齡(56.11±9.95)歲，病程( 10.8±8.1)年，BMI(26.76±2.44)kg/m2。合并高血壓29例、冠心病9例。總膽固醇(4.16±1.08)mmol/L，甘油三酯(1.55±0.42)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(2.54±0.74)mmol/L，空腹血糖(7.89±0.69)mmol/L，餐后血糖(10.89±0.63)mmol。血肌酐(79.36±11.98)mol/L，24 h尿微量白蛋白(100.05±25.96)mg/L。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各74例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者均簽署知情同意書。

1.2 糖尿病治療及替米沙坦、苦碟子注射液應(yīng)用方法 患者均先接受糖尿病常規(guī)治療，包括胰島素降糖治療、控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、健康教育。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服替米沙坦(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司)40 mg，1/d，連續(xù)使用3周；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液(通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司) 30 mL，加入250 mL生理鹽水靜滴，1次/d，3周為1療程。

1.3 療效判定方法 患者臨床癥狀體征消失，24 h尿微量白蛋檢測(cè)較治療前減少40%以上為顯效?；颊吲R床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿微量蛋白較前減少10%～39%為有效?；颊吲R床癥狀體征無(wú)變化，24 h尿微量蛋白較治療前減少10%以下甚至上升為無(wú)效[6]。以顯效和有效病例計(jì)算總有效率。

1.4 血清肌酐、24 h尿微量白蛋白檢測(cè)方法 兩組患者治療前后均采用苦味酸法檢測(cè)血肌酐。采用免疫比濁法檢測(cè)24 h尿微量白蛋白，儀器為中佳電光儀器分公司的GC-12001放射免疫計(jì)數(shù)器。按儀器說(shuō)明書操作。

1.5 血清UbA52、a-Klotho蛋白檢測(cè)方法 治療前后清晨空腹抽取兩組患者肘靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測(cè)血清UbA52、a-Klotho蛋白。人血清UbA52試劑盒由華夏遠(yuǎn)洋商城提供，人血清a-Klotho蛋白試劑盒由南京建成生物有限公司提供，均按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組顯效59例、有效14例、無(wú)效1例，總有效率98.6%。對(duì)照組分別為40、25、9例，總有效率87.8%。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比較 見表1。兩組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均較治療前下降(P均<0.05)。觀察組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均低于對(duì)照組治療后(P均<0.05)。

2.3 兩組患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平比較 見表2。

表1 兩組治療前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

與治療前相比，兩組患者治療后血清UbA52水平下降(P均<0.05)，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。與對(duì)照組治療后相比，觀察組患者治療后血清UbA52水平更低(P<0.05)，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清UbA52和a-Klotho蛋白比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

3 討論

DN是慢性腎臟病的主要病因，已經(jīng)成為終末期腎病透析治療的首要病因[7]。我國(guó)糖尿病腎病的患病率增長(zhǎng)快速，且DN患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率均明顯升高，因此尋找有效的治療方法，對(duì)于提高糖尿病患者的生存率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。目前糖尿病腎病的病因及發(fā)病機(jī)制均未徹底明確，通常認(rèn)為其與糖脂代謝紊亂、氧自由基攻擊、腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常、某些細(xì)胞因子及遺傳基因等有關(guān)[8]。替米沙坦通過降低糖尿病患者的血壓，降低腎小球內(nèi)高壓力、高濾過、高灌注狀態(tài)，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性，減少蛋白尿[9],并能抑制系膜細(xì)胞增殖和基底蛋白產(chǎn)生，防止腎間質(zhì)纖維化，從而有效保護(hù)腎臟[10]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者在應(yīng)用替米沙坦治療后與治療前比較，24 h尿微量白蛋白和血清肌酐水平均明顯下降；a-Klotho蛋白水平較治療前升高，UbA52水平與治療前比較顯著下降。說(shuō)明替米沙坦對(duì)于糖尿病腎病具有一定的治療效果。

苦碟子注射液是以天然草本植物苦碟子為原料精制而成的靜脈注射液，其主要成分為腺昔、黃酮、異黃銅，其通過增加組織血液灌注量，改善微循環(huán)及組織細(xì)胞代謝，降低清除有害氧自由基，防止組織再灌注性損傷，能降低血黏度，抗血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，增加纖維蛋白溶解酶活性增加血栓溶解，減少血栓形成等[11]。本研究結(jié)果顯示，加用苦碟子注射液的觀察組總有效率高于對(duì)照組，血清肌酐和24 h尿微量白蛋白水平低于對(duì)照組，說(shuō)明苦碟子注射液輔助替米沙坦治療糖尿病腎病效果滿意。

UbA52是泛素與核糖體蛋白融合而成的一種蛋白，目前認(rèn)為泛素核糖體融合蛋白與某些疾病相關(guān)基因或者蛋白的增多呈正相關(guān)[12]。Sun等[13]首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病小鼠腎組織中UbA52表達(dá)增加，證實(shí)UbA52在腎小管中表達(dá)且與DN的進(jìn)展密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)UbA52參與了氧化應(yīng)激并在糖尿病并發(fā)癥尤其是大小血管并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程中起了至關(guān)重要的作用。UbA52可激活NF-KB引起炎癥因子釋放，導(dǎo)致微小血管病變[14，15]。a-Klotho蛋白是與一種與衰老相關(guān)的蛋白。有研究證明慢性腎臟病患者腎臟a-Klotho蛋白的表達(dá)降低，并推測(cè)出推測(cè)血清a-Klotho水平可以代表腎臟a-Klotho表達(dá)量。 糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受到氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷等的影響，而a-Klotho蛋白可以發(fā)揮抗氧化、抗衰老、抗細(xì)胞凋亡的作用。同時(shí)又研究表明，血清a-Klotho可以滅活表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的NPT3，減少細(xì)胞內(nèi)磷的吸收，預(yù)防血管鈣化。以上研究都表明了a-Klotho蛋白具有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。故血清UbA52、a-Klotho蛋白水平可反映糖尿病腎病嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平在治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后觀察組患者血清UbA52水平低于對(duì)照組治療后，a-Klotho蛋白水平高于對(duì)照組治療后，進(jìn)一步表明苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦治療糖尿病腎病療效由于單用替米沙坦。

綜上所述，苦碟子與替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用治療糖尿病腎病效果較好，可有效降低患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平，明顯改善患者臨床癥狀，可能與其抗氧化、清除自由基、抗微血管炎癥作用機(jī)制有關(guān)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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2017-02-26)