錢穎，曹秉振

(第二軍醫(yī)大學(xué)濟(jì)南臨床醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250031)

抗NMDAR腦炎治療的研究進(jìn)展

錢穎1，曹秉振2

(第二軍醫(yī)大學(xué)濟(jì)南臨床醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250031)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種抗NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，臨床癥狀多以神經(jīng)精神癥狀為主。臨床主要通過典型的臨床癥狀結(jié)合腦脊液和(或)血清抗谷氨酸NR1免疫球蛋白G抗體陽(yáng)性診斷。早期治療可明顯改善患者預(yù)后，但目前尚無統(tǒng)一治療方案。由腫瘤引發(fā)的抗NMDAR腦炎患者需先行抗腫瘤治療。一旦確認(rèn)抗NMDAR腦炎，應(yīng)立即開展免疫治療，如以激素、免疫球蛋白、血漿置換為主的一線免疫治療，以利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺為主的二線免疫治療。免疫治療效果不佳者可嘗試長(zhǎng)程免疫治療和鞘內(nèi)注射。此外，還可針對(duì)抗NMDAR腦炎的臨床癥狀，選用抗神經(jīng)精神疾病藥物或電休克治療等緩解患者癥狀。

自身免疫性腦炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體；治療

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎，常發(fā)生于罹患卵巢畸胎瘤的年輕女性，臨床表現(xiàn)為迅速進(jìn)展的精神行為異常，記憶力減退，運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、意識(shí)、睡眠障礙，癲癇發(fā)作，通氣失調(diào)和自主神經(jīng)功能紊亂等[1]。抗NMDAR腦炎通過典型的臨床癥狀結(jié)合腦脊液和(或)血清抗谷氨酸(Glu)NR1免疫球蛋白G(IgG)抗體陽(yáng)性即可明確診斷?？筃MDAR腦炎存在一定的自愈傾向，但因其可致癲癇大發(fā)作、中樞性低通氣等致命性癥狀，故明確診斷后應(yīng)盡早治療。目前對(duì)抗NMDAR腦炎的治療方案有多種，如抗腫瘤治療、免疫治療、對(duì)癥支持治療等[1]，但效果不一，且尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就抗NMDAR腦炎治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 抗NMDAR腦炎概述

2007年，Dalmau等[2]在卵巢畸胎瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的NMDAR抗體，并提出了抗NMDAR腦炎的診斷。研究發(fā)現(xiàn)，抗Glu NR1 IgG1、IgG3是抗NMDAR腦炎的作用抗體，其不依賴受體的其他亞基，而是直接作用于受體胞膜外抗原表位，即Glu NR1第369位氨基酸，從而可逆性地使突觸后膜NMDAR內(nèi)化、密度減低、功能下降。NMDAR復(fù)合物廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是海馬和大腦皮層中，其可提供諸多配體的結(jié)合位點(diǎn)，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、興奮神經(jīng)遞質(zhì)、突觸傳遞及可塑等，從而調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、行為等多種功能。目前認(rèn)為，抗NMDAR抗體是由于腫瘤組織異位表達(dá)NMDAR，刺激機(jī)體產(chǎn)生NMDAR抗體，作用于神經(jīng)系統(tǒng)而致病。臨床上多通過典型的臨床癥狀及腦脊液和(或)血清抗Glu NR1 IgG抗體陽(yáng)性明確診斷[3]。但仍需同其他自身免疫性腦炎、病毒性腦炎、精神疾病等鑒別。

1.2 抗NMDAR腦炎的治療 抗NMDAR腦炎主要治療方法有抗腫瘤治療、免疫治療、對(duì)癥支持治療?？筃MDAR腦炎多由腫瘤繼發(fā)引起，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，需早期切除?？筃MDAR腦炎神經(jīng)損害多由自身免疫的過表達(dá)引起，故早期免疫治療有助于緩解癥狀。對(duì)癥支持治療雖不能解除病因，但能緩解癥狀，降低病死率。

1.2.1 抗腫瘤治療 目前認(rèn)為，部分抗NMDAR腦炎是由腫瘤組織異位表達(dá)NMDAR，刺激機(jī)體產(chǎn)生NMDAR抗體并作用于神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)引起的。臨床上多種腫瘤可引起抗NMDAR腦炎，如卵巢細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌等。抗NMDAR腦炎雖然存在潛在的致死風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)患者在免疫治療及抗腫瘤治療后可逐漸恢復(fù)[1]。Seki等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與未行腫瘤切除患者比較，越早手術(shù)，患者低通氣和不隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短越明顯。Iizuka等[5]研究發(fā)現(xiàn)，未行腫瘤切除而僅給予免疫治療患者雖然也能恢復(fù)，但接受重癥監(jiān)護(hù)和通氣支持的時(shí)間較行腫瘤切除聯(lián)合免疫治療患者明顯延長(zhǎng)。

1.2.2 免疫治療 雖然一些觀點(diǎn)認(rèn)為，抗NMDAR腦炎可以自愈，并且存在一些伴隨癲癇持續(xù)狀態(tài)的抗NMDAR腦炎患者在沒有經(jīng)歷腫瘤切除和免疫治療亦能痊愈。但這些患者經(jīng)歷了非常長(zhǎng)的臨床病程和住院時(shí)間[5]。因其精神癥狀的解除需抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)，所以一旦抗NMDAR腦炎被確認(rèn)，應(yīng)立即開展免疫治療。成功的免疫治療方案取決于兩個(gè)因素：足療程和足強(qiáng)度[6]。一旦病情改善，患者可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)完全康復(fù)。因此，當(dāng)患者臨床癥狀開始緩解，腦脊液和血清中的相應(yīng)抗體水平明顯降低時(shí)可停止治療，不需要進(jìn)一步免疫維持治療[7]。免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程免疫治療和其他免疫治療。

1.2.2.1 一線免疫治療 目前，臨床常用的一線免疫治療主要包括免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、血漿置換的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。①免疫球蛋白：免疫球蛋白因其具有免疫調(diào)節(jié)功能而被廣泛用于自身免疫性疾病。免疫球蛋白主要通過封閉Fc受體Nagata、抑制補(bǔ)體激活I(lǐng)g、促進(jìn)內(nèi)源性IgG清除、中和自身抗體和上層抗體等方面調(diào)節(jié)自身免疫。臨床上常用靜脈給予免疫球蛋白2 g/kg，3～5天輸完，一般持續(xù)治療2～4個(gè)周期。②糖皮質(zhì)激素：目前糖皮質(zhì)激素主要用于各種炎癥及自身免疫性疾病。大劑量糖皮質(zhì)激素通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。激素沖擊治療經(jīng)常使用強(qiáng)的松1 g持續(xù)5天，規(guī)律減量至60～80 mg/d。在消化道潰瘍及出血患者中，需使用胃黏膜保護(hù)劑，且空腹患者禁行激素沖擊治療[8]。大劑量長(zhǎng)療程激素治療可引起水、電解質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)平衡紊亂及肥胖，最終導(dǎo)致以向心型肥胖、痤瘡、多毛癥、無力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病為主要表現(xiàn)的庫(kù)欣綜合征[9]。維生素D及鈣劑需用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。③血漿置換：血漿置換能夠在較短時(shí)間內(nèi)有效清除體內(nèi)NMDAR抗體，其原理是將患者血液引出后對(duì)血漿和血細(xì)胞成分分離，棄去血漿，再將細(xì)胞成分和新鮮的冰凍血漿回輸患者體內(nèi)，以達(dá)到直接去除致病抗體的目的，但抗NMDAR抗體具有鞘內(nèi)合成的特點(diǎn)，而部分患者確診時(shí)血清抗NMDAR抗體陰性，僅有腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性。因此，血漿置換可能對(duì)抗NMDAR腦炎缺少針對(duì)性。因中心靜脈置管可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上采用血漿置換用于治療抗NMDAR腦炎的研究較少[10]。

1.2.2.2 二線免疫治療 當(dāng)一線免疫治療失效時(shí)可啟動(dòng)二線免疫治療。二線免疫治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。在免疫治療開始或腫瘤切除后4周內(nèi)癥狀無明顯改善、mRS評(píng)分維持在4分及以上被認(rèn)定為初始治療無效。Titulaer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪24個(gè)月的抗NMDAR腦炎患者中，適當(dāng)?shù)拿庖咧委熀湍[瘤切除可使81%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到明顯改善；單用或聯(lián)合應(yīng)用利息妥單抗和環(huán)磷酰胺的二線免疫治療可顯著改善一線治療無效患者癥狀，并可減少?gòu)?fù)發(fā)率。①利妥昔單抗：利妥昔單抗可殺傷B細(xì)胞，減少B細(xì)胞分泌的抗體，還可抑制T細(xì)胞功能，可用于包括抗NMDAR腦炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病。作為二線免疫治療的主要藥物，目前利妥昔單抗用于難治性抗NMDAR腦炎的報(bào)道越來越多。利妥昔單抗單一治療時(shí)，成人的推薦劑量為375 mg/m2，每周1次，連用4周。治療期間應(yīng)持續(xù)心電血壓監(jiān)測(cè)[8]，對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀和低血壓患者至少監(jiān)測(cè)24 h。但利妥昔單抗治療自身免疫性腦炎屬于非藥物說明書適應(yīng)證應(yīng)用，合并肺部感染或乙肝等疾病亦不宜使用[10]。②環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑，可經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥，通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制新合成的DNA，少數(shù)可與RNA交聯(lián)破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯，對(duì)細(xì)胞周期S期作用最明顯。此外，環(huán)磷酰胺還能抑制淋巴母細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞發(fā)育，抑制細(xì)胞和體液免疫。目前，環(huán)磷酰胺的推薦使用量為每月1 g[10]；也有推薦與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用：環(huán)磷酰胺(750 mg/m2，與第一劑利妥昔單抗同用)，隨后每月1次環(huán)磷酰胺[12]。

1.2.2.3 長(zhǎng)程免疫治療和鞘內(nèi)免疫治療 長(zhǎng)程免疫治療和鞘內(nèi)免疫治療可作為重癥抗NMDAR腦炎治療的輔助或添加方案。長(zhǎng)程免疫治療：經(jīng)常應(yīng)用嗎替麥考酚酯(1 000～1 500 mg/d)或硫唑嘌呤(100 mg/d)，至少1年；上述兩種藥物均為具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，可通過抑制淋巴細(xì)胞的代謝、增殖而達(dá)到免疫抑制作用。地塞米松與甲氨蝶呤的鞘內(nèi)注射具體操作過程同腰穿。甲氨蝶呤常作為化療藥物應(yīng)用，鞘內(nèi)注射可減少其全身不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)有研究觀察了3例ICU重癥抗NMDAR腦炎患者經(jīng)一線、二線免疫治療無明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)為接受鞘內(nèi)注射治療，3例患者鞘內(nèi)注射4～5次后癥狀明顯改善，脫離呼吸機(jī)轉(zhuǎn)出ICU[10]。

1.2.2.4 其他免疫治療 硼替佐米可干擾免疫細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，并能降低漿細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生。抗NMDAR腦炎患者腦內(nèi)存在大量的B細(xì)胞和漿細(xì)胞，故硼替佐米可用于治療抗NMDAR腦炎[13，14]。有研究報(bào)道，2例抗NMDAR腦炎女性患者在足量足療程激素治療、血漿置換、免疫球蛋白、利妥昔單抗治療后病情無改善，在硼替佐米治療后得到緩解，且在隨訪中未發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[15]。另有2例抗NMDAR腦炎患者在聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和硼替佐米后得到緩解[16]。說明硼替佐米可用于其他治療方案無反應(yīng)的嚴(yán)重抗NMDAR腦炎患者。

1.2.3 對(duì)癥支持治療

1.2.3.1 抗精神病藥物 抗NMDAR腦炎最常見的癥狀為精神行為異常，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)精神分裂樣癥狀、情感障礙、認(rèn)知和記憶功能障礙、行為改變、木僵和模仿動(dòng)作、不自主動(dòng)作、肌張力障礙等。已有文獻(xiàn)報(bào)道，使用常規(guī)抗精神病藥物(如氟哌啶醇、氯丙嗪等)及非典型抗精神病藥物(如奧氮平、喹硫平、利培酮等)，極端情況下使用戊巴比妥或芬太尼可誘導(dǎo)昏迷[17]。但因上述藥物療效有限，在減輕癥狀的同時(shí)可增加肌張力障礙及其他肢體異常活動(dòng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，通常不推薦使用。非典型的抗精神病藥物也被用于治療某些特定的精神癥狀，但收效甚微[18]。睡眠障礙在抗NMDAR腦炎及其他類型的自身免疫性腦炎中常見[19]，常用的有N-乙酰-5-甲氧基色胺、可樂定、曲唑酮、苯二氮卓類(氯羥去甲安定、氯硝西泮、安定)及加巴噴丁。鎮(zhèn)靜藥的給藥劑量需隨著個(gè)體耐受情況而不斷改變，以維持正常的睡眠-覺醒周期[20]。對(duì)于經(jīng)逐步加量的苯二氮卓類及不典型抗精神病藥治療后仍然無效的反復(fù)覺醒患者，曲唑酮可增加療效。但上述藥物的推薦有效劑量并未確定。鎮(zhèn)靜劑(如咪達(dá)唑侖、安定、水合氯醛等)對(duì)煩躁、激動(dòng)等神經(jīng)精神癥狀有一定效果，在臨床上已廣泛用于神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。因椎體外系的不良反應(yīng)，苯二氮卓類和苯海索等抗神經(jīng)精神疾病不作為抗NMDAR腦炎肢體活動(dòng)異常的常規(guī)治療方案。傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)損害藥物(如左旋多巴)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗膽堿能藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)損傷更有效，可能是由于抗NMDAR腦炎患者的運(yùn)動(dòng)異常不是單純來源于基底節(jié)損害，還涉及多巴胺路徑[20]。有研究認(rèn)為，采用抗神經(jīng)精神疾病藥物治療抗NMDAR腦炎患者獲益較小，但不良反應(yīng)卻隨著用藥劑量地增加而不斷增多[21]。這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與肌張力障礙、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征等有關(guān)，并且停藥后癥狀多終止。因此，在抗NMDAR腦炎的治療中應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗神經(jīng)精神疾病藥物，以前的報(bào)道中也注意到了在抗NMDA受體腦炎患者中抗精神病藥物相關(guān)不良事件[22,23]。

1.2.3.2 抗癲癇藥物 抗NMDAR腦炎患者常伴有癲癇癥狀，且癥狀多在發(fā)病數(shù)月內(nèi)緩解。因癲癇具有致死風(fēng)險(xiǎn)，在癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)期間可使用抗癲癇藥物[24]。部分患者在沒有證明癲癇時(shí)可給予經(jīng)驗(yàn)性用藥，在癥狀得到控制后應(yīng)及早停藥以減少潛在的不良反應(yīng)[20]。

1.2.3.3 電休克療法(ECT) ECT可用于治療抗NMDAR腦炎患者的肌張力障礙。抗神經(jīng)精神疾病藥物治療抗NMDAR腦炎患者的肌張力障礙時(shí)，可引起癥狀加重和神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征[25]。目前認(rèn)為，ECT用于治療主要表現(xiàn)為肌張力障礙、痙攣癥狀的感染性腦炎[26]和流行性腦炎患者較為安全。目前對(duì)于抗NMDAR腦炎應(yīng)用ECT治療的時(shí)機(jī)還不十分明確，但即使在其他治療失敗后，ECT仍然有效。有助于診斷抗NMDAR腦炎的癥狀往往出現(xiàn)的較遲，故ECT可用于抗NMDAR腦炎明確診斷之前。動(dòng)物研究表明，ECT上調(diào)NMDAR可能是由于在電刺激下激發(fā)組織血纖維蛋白原受體迅速增加而引起的，但目前尚缺乏相關(guān)的人體數(shù)據(jù)研究，其結(jié)論仍有待于研究驗(yàn)證[27,28]。

綜上所述，抗NMDAR腦炎的臨床癥狀嚴(yán)重，但早診斷、早治療可治愈；目前對(duì)抗NMDAR腦炎的主要治療方法有抗腫瘤治療、免疫治療、對(duì)癥支持治療，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，還存在諸多問題，尤其是免疫治療，如一線免疫治療的重復(fù)周期及二線免疫治療介入時(shí)間、長(zhǎng)期免疫治療的必要性及效果、鞘內(nèi)注射的針對(duì)性等。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81671631)。

曹秉振(E-mail： caobz_xia@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.038

R742

A

1002-266X(2017)48-0110-04

2017-03-21)