魯珊珊，徐娟娟，吳丙云

(山東省千佛山醫(yī)院，濟南250014)

慢波睡眠與癲癇患者認知功能關(guān)系的研究進展

魯珊珊，徐娟娟，吳丙云

(山東省千佛山醫(yī)院，濟南250014)

睡眠是維持正常人認知功能的重要條件。睡眠剝奪，特別是慢波睡眠剝奪，可導致正常人認知功能障礙，如學習記憶障礙。目前認為，慢波睡眠主要通過氧化應(yīng)激激活以及改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、海馬區(qū)電活動、突觸穩(wěn)態(tài)等途徑影響正常人的認知功能狀態(tài)。認知功能障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀之一，而癲癇患者中大部分存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，特別是慢波睡眠比例降低。因此，癲癇患者的認知功能狀態(tài)亦可能與慢波睡眠有關(guān)，其機制可能與慢波睡眠時異常慢波放電導致大腦網(wǎng)絡(luò)受抑制或中斷有關(guān)。癲癇發(fā)作時常伴有異常慢波的出現(xiàn)，其異常放電激活大腦網(wǎng)絡(luò)，導致患者出現(xiàn)認知功能障礙，而慢波睡眠異常亦可損害認知功能狀態(tài)，目前對三者間的相互作用具體機制并不完全清楚，尚需進一步研究。

癲癇；慢波睡眠；認知；學習記憶

癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的大腦神經(jīng)元異常放電所致的暫時性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的疾病，具有反復(fù)發(fā)作性、短暫性、刻板性等[1]。據(jù)統(tǒng)計，在我國癲癇的患病率為7‰，30%～40%患者可出現(xiàn)不同程度的認知障礙[2]，如記憶力、注意力、學習能力等損害，嚴重影響患者日常生活。既往研究證實，癲癇患者中大部分存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，特別是慢波睡眠比例降低[3]。由此推測，癲癇患者認知功能障礙可能與慢波睡眠比例降低有關(guān)。本文結(jié)合文獻就癲癇患者慢波睡眠與認知功能關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 慢波睡眠概述

睡眠是一種自然的生理現(xiàn)象，正常人一生約有1/3的時間在睡眠中度過。自1953年有學者提出了快速眼動期睡眠以來，隨著科學的發(fā)展及對睡眠認識的不斷深化，發(fā)現(xiàn)在睡眠過程中腦電波可出現(xiàn)不同變化，這些變化隨著睡眠深度而變化。根據(jù)眼球陣發(fā)性快速運動及腦電波的不同特征可將睡眠分為兩種類型：非眼球快速運動睡眠(NREM)和眼球快速運動睡眠(REM)。根據(jù)人腦電波的波形特征，通常將NREM時相分為4期，即相應(yīng)于睡眠由淺入深的過程。1期呈現(xiàn)低電壓腦波，頻率快慢混合，以4～7周/秒的頻率為主，常出現(xiàn)在睡眠伊始和夜間短暫蘇醒之后；2期亦呈較低電壓腦波，中間插入短串的12～14周/秒的睡眠梭形波和κ復(fù)合波，代表淺睡過程；3期呈短暫的高電壓腦波，超過50微伏，頻率為1～2周/秒，即δ波；4期δ波占優(yōu)勢，其出現(xiàn)時間占總時間的50%似上，代表深睡狀態(tài)。3、4期僅有量的差別，而無質(zhì)的差異，現(xiàn)已將3、4期合并，統(tǒng)稱為深睡眠期，即慢波睡眠。一般認為，深睡眠期具有消除疲勞的作用。

正常成年人的睡眠結(jié)構(gòu)通常是先進入NREM，經(jīng)淺睡眠期進入深睡眠期(80～120 min)，然后進入REM，持續(xù)幾分鐘后進入下一個周期。每晚經(jīng)歷4～6個睡眠周期。NREM占正常人每晚睡眠時間的75%～80%[4]，慢波睡眠僅占NREM的20%。隨著年齡增長，深睡眠期會逐漸減少。正常人在深睡眠期意識完全消失，副交感神經(jīng)興奮，能量消耗減少，心率、血壓等降低，肌肉松弛，但有微弱的肌電活動，各項生命活動降至最低[5]，這對機體恢復(fù)具有重要的生理意義。

2 慢波睡眠對認知功能的影響及其機制

睡眠對正常人的認知功能至關(guān)重要，尤其是注意力的集中性和記憶的長期鞏固。既往研究表明，睡眠有助于學習和記憶，睡眠的不同時期對學習和記憶的影響不盡相同[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪可造成認知功能損害，主要表現(xiàn)在注意力、警覺性、定向力、學習記憶、言語理解、執(zhí)行功能等方面[7]。深睡眠期持續(xù)棘慢波放電可對認知功能產(chǎn)生損害。癲癇患者深睡眠期的癇樣放電可干擾信息由海馬向大腦皮質(zhì)傳輸，影響記憶鞏固，導致空間記憶損害[8]。在NREM期，隨著睡眠程度的加深，睡眠中δ波逐漸增多，波幅增高，開始進入慢波睡眠，而慢波睡眠有助于身體恢復(fù)，包括認知功能損害。目前認為，慢波睡眠對認知功能的影響主要通過氧化應(yīng)激激活以及改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、海馬區(qū)電活動、突觸穩(wěn)態(tài)等途徑[9，10]。

2.1 氧化應(yīng)激激活 睡眠過程中，慢波睡眠對下丘腦-垂體-腎上腺軸具有抑制作用，而下丘腦-垂體-腎上腺軸激活會引起過度覺醒或失眠[11]。已有研究證實，過度覺醒或失眠均可導致認知功能損害。早期研究發(fā)現(xiàn)，在正常覺醒狀態(tài)下，腎上腺素適量釋放，α2腎上腺素能受體功能占優(yōu)勢，可維持正常的認知功能[12]。當機體處于應(yīng)激狀態(tài)時，腎上腺素大量釋放，α1腎上腺素能受體功能占絕對優(yōu)勢，即可引起認知功能損害。而慢波睡眠被剝奪后，必然會解除對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用，引起腎上腺素釋放過量，從而導致患者認知功能損害。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常 有研究表明，海馬中腎上腺素增加可引起慢波睡眠和總睡眠時間增加，β腎上腺素能受體阻滯劑普奈洛爾可減少慢波睡眠和總睡眠時間，并可阻斷腎上腺素的促睡眠效應(yīng)[13]。這說明海馬中腎上腺素具有促進慢波睡眠、抑制覺醒的作用，并且這一作用是通過β腎上腺素能受體實現(xiàn)的。腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與中樞學習、記憶功能密切相關(guān)，可改善神經(jīng)元的可塑性，能夠調(diào)節(jié)覺醒、應(yīng)激反應(yīng)等，其活動有利于鞏固和再現(xiàn)信息。因此，腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)水平降低可導致與年齡相關(guān)的認知損害[14]。谷氨酸是另一種與慢波睡眠密切相關(guān)的氨基酸遞質(zhì)[15，16]，它是一種興奮性氨基酸，通過激活N-甲基-D-天冬氨酸型受體選擇性興奮神經(jīng)元胞體。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸可通過與代謝型受體結(jié)合，增加環(huán)磷酸腺苷的含量，而后者是促進慢波睡眠的重要因素之一。不同腦區(qū)谷氨酸的作用有所不同，紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維可抑制丘腦，限制丘腦向大腦皮質(zhì)發(fā)出感覺沖動。當谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)降低時，這種沖動發(fā)出增多，大腦皮質(zhì)單胺活性升高，引起精神分裂癥和認知障礙等。

2.3 海馬區(qū)電活動改變 有研究發(fā)現(xiàn)，在深睡眠期海馬神經(jīng)元細胞能夠再現(xiàn)覺醒期海馬的活動，即覺醒狀態(tài)下編碼的信息在睡眠中以一種隱秘的形式再次激活，進而鞏固記憶[17]。這種活動有利于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元鏈接加強或減弱，有利于海馬和大腦皮層之間的信息轉(zhuǎn)移，有助于將新經(jīng)歷轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時記憶。如果在激活過程中被加強，其記憶鞏固的效果會更佳。相反，削弱或阻斷海馬神經(jīng)元在慢波睡眠期的激活過程，記憶將會受到損害。

有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的學習會導致NREM或REM改變，學習后睡眠總時間延長、某一睡眠狀態(tài)持續(xù)時間延長或某種睡眠中腦電活動增強等睡眠結(jié)構(gòu)的改變[18]，間接說明學習后的記憶需要睡眠鞏固。而長期記憶鞏固的必須條件是編碼的記憶有暫存的海馬區(qū)向長期儲存記憶的大腦皮層轉(zhuǎn)移，即海馬-大腦皮層“對話”模式的建立[19]。這一模式認為，在覺醒狀態(tài)下，大腦皮層通過內(nèi)嗅皮層淺層將外部信息轉(zhuǎn)移至海馬齒狀回進一步編碼和形成短時記憶，隨著覺醒程度的下降，皮層興奮性減弱，進入NREM期海馬椎體細胞神經(jīng)元自放電傾向增加，表現(xiàn)為一系列持續(xù)40～120 ms的不規(guī)律尖波，在尖波振蕩期間，海馬CA3區(qū)、CA1區(qū)、下托和內(nèi)嗅皮層深層錐體神經(jīng)元同步放電。此外，CA1區(qū)中間神經(jīng)元亦可出現(xiàn)同步放電。當中間神經(jīng)元的振蕩與CA1區(qū)錐體神經(jīng)元振蕩耦合時，會造成一個更快頻率的漣漪波(頻率80～200 Hz)。Kerber等[20]研究認為，這種漣漪波可能參與由海馬依賴的記憶鞏固(即由短時記憶向長時記憶轉(zhuǎn)換)相關(guān)信息的編碼過程；Johnson等[21]研究表明，睡眠期儲存于海馬的信息，以電振蕩的方式轉(zhuǎn)移至大腦皮層區(qū)域，改變突觸的結(jié)構(gòu)方式可強化大腦皮層的特定通路，使新獲得的信息長期儲存于大腦皮層。

2.4 突觸穩(wěn)態(tài)改變 有研究發(fā)現(xiàn)，人大腦將近4/5的能量供應(yīng)突觸活動，經(jīng)過連續(xù)覺醒學習，突觸會出現(xiàn)飽和狀態(tài)，即突觸數(shù)量增多、體積增大、膜上受體過多等[22]。這些變化可進一步占有有限的腦空間，從而使突觸傳遞效率下降。而經(jīng)歷睡眠后，尤其是經(jīng)過NREM期中的慢波睡眠，突觸膜上增加的受體會減少，突觸體積縮小，突觸權(quán)重得到恢復(fù)，又恢復(fù)至覺醒初始狀態(tài)水平，如此保證突觸的穩(wěn)態(tài)，使突觸傳遞效率增加。由此看出，慢波睡眠可影響突觸數(shù)量、結(jié)構(gòu)及膜上受體的數(shù)量。

有研究表明，在學習過程中可通過變化突觸權(quán)重來改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)[23]。慢波活動的增強不僅是高突觸權(quán)重的表現(xiàn)，同時可使所有突觸權(quán)重成比例地減弱；反過來，突觸權(quán)重的減弱又使神經(jīng)元膜電位振蕩的幅度和同步化減少，即隨著睡眠時間的延長，慢波逐漸減少，隨之突觸下調(diào)也逐漸降低，當突觸權(quán)重降到基線水平時停止下調(diào)。這是慢波睡眠通過改變突觸權(quán)重來進行學習活動的機制之一。

3 慢波睡眠與癲癇患者認知功能的關(guān)系

認知功能障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀之一，而引起認知功能障礙最常見癲癇發(fā)作類型是復(fù)雜部分性發(fā)作和由部分性發(fā)作繼發(fā)的全身強直陣攣性發(fā)作。與全身強直陣攣性發(fā)作相比，復(fù)雜部分性發(fā)作后可出現(xiàn)多種認知功能障礙，常見為意識模糊，而意識喪失較為少見[24]。目前關(guān)于癲癇發(fā)作后出現(xiàn)意識障礙的機制尚不明確。Englot等[25]提出的腦功能網(wǎng)絡(luò)抑制學說認為，在顳葉癲癇發(fā)作時可出現(xiàn)一種類似于慢波睡眠的節(jié)律，可能與認知功能障礙有關(guān)；而癲癇發(fā)作時，異常放電播散至丘腦，可打斷皮質(zhì)-丘腦纖維間的聯(lián)系，同時抑制覺醒系統(tǒng)。此時，大腦皮層出現(xiàn)的慢波活動是癲癇患者出現(xiàn)認知功能障礙的基礎(chǔ)。Gast等[26]研究認為，癲癇發(fā)作可看作是濃縮的睡眠，癲癇發(fā)作時的慢波與睡眠周期中的慢波非常相似，通過全局效率分析發(fā)現(xiàn)，腦電網(wǎng)絡(luò)在癲癇發(fā)作時和生理性睡眠的過程中逐漸被中斷，即在生理性睡眠的過程中，睡眠程度越深，腦電網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系越少；而當癲癇發(fā)作時，尤其是在癲癇發(fā)作后的慢波狀態(tài)，大腦的功能網(wǎng)絡(luò)間聯(lián)系暫時中斷，導致意識模糊甚至意識喪失，從而導致短暫的記憶損害。病史較長且難以控制的慢性癲癇患者，其反復(fù)發(fā)作的強直-陣攣會導致不可逆的記憶損害；相反，短暫的發(fā)作不一定引起認知功能下降，但會明顯損害癲癇發(fā)作后的記憶功能[27,28]。

既然癲癇發(fā)作后腦電波狀態(tài)與慢波睡眠相似，而記憶鞏固發(fā)生在慢波睡眠階段，假設(shè)癲癇發(fā)作期的慢波與記憶中斷有關(guān)，那么癲癇發(fā)作相關(guān)的慢波亦發(fā)生在記憶鞏固階段。McGaugh[29]認為，學習時發(fā)生的神經(jīng)元激活形態(tài)與慢波睡眠時發(fā)生的記憶鞏固神經(jīng)元活動相似。Bower等[30]研究認為，癲癇發(fā)作后的記憶中斷，在非意識模糊狀態(tài)下，與生理性學習記憶的機制不同，是由癲癇相關(guān)的神經(jīng)元激活觸發(fā)的。因此，慢波睡眠和癲癇發(fā)作后慢波狀態(tài)在記憶鞏固機制中最本質(zhì)的區(qū)別是腦功能網(wǎng)絡(luò)激活方式的不同。慢波睡眠中記憶的再鞏固遵循一定的方式，而癲癇發(fā)作期慢波狀態(tài)下神經(jīng)元的激活可能是非特異性的、雜亂無序的。伴有意識障礙的癲癇患者可發(fā)現(xiàn)節(jié)律小于4 Hz的陣發(fā)性慢波活動，這種慢波活動同時亦可在局灶性癲癇發(fā)作不伴有意識障礙但存在記憶功能損害患者中檢測到。因此認為，這種病態(tài)的慢波活動很可能擾亂了記憶鞏固的進程。而這種發(fā)作后的慢波阻斷了生理性記憶鞏固機制，使其轉(zhuǎn)變?yōu)閺娀d癇發(fā)作的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制[27]。

有研究在癲癇患者的海馬區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一種與癲癇發(fā)作或尖波相關(guān)的高頻振蕩波，頻率為80～200 Hz的漣漪波。目前很難界定這種漣漪波在癲癇患者中到底是癲癇活動的標志還是常見生理性電活動。有研究認為，高頻漣漪波可能是病理性的。Dümpelmann等[31]研究認為，病理性的快波振蕩主要發(fā)生在癲癇起源灶且不受睡眠-覺醒周期的影響，而海馬區(qū)的生理性快波振蕩則可在睡眠周期中檢測到。無論是在清醒期還是睡眠期，它被認為可能參與了由海馬依賴的記憶鞏固(即由短時記憶向長時記憶轉(zhuǎn)換)相關(guān)信息的編碼過程，同時也反映了慢波睡眠中的生理性慢波與病理性陣發(fā)性慢波活動之間復(fù)雜的關(guān)系。

綜上所述，癲癇患者發(fā)作時常伴有異常慢波的出現(xiàn)，神經(jīng)元的高度同步異常放電可激活大腦網(wǎng)絡(luò)，導致患者出現(xiàn)認知功能障礙，而慢波睡眠異常亦可損害癲癇患者的認知功能，但三者之間的具體機制并不完全清楚，尚需進一步研究。

[1] Alford EL, Wheless JW, Phelps SJ. Treatment of generalized convulsive status epilepticus in pediatric patients[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2015,20(4):260-289.

[2] 晏玉奎，王莊.影響癲癇患者預(yù)后因素的研究進展[J].中華醫(yī)學雜志，2015，95(15)：1196-1198.

[3] Vaughn BV, D′Cruz OF. Sleep and epilepsy[J]. Semin Neurol, 2004,24(3):301-313.

[4] 邊亞棟，張磊，劉濤，等.睡眠結(jié)構(gòu)的特征[J].中國健康心理學雜志，2013，21(1)：154-156.

[5] 張景行.探討深慢波睡眠機制的重要意義[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2001，7(8)：66-69.

[6] Cipolli C, Mazzetti M, Plazzi G. Sleep-dependent memory consolidation in patients with sleep disorders[J]. Sleep Med Rev, 2013,17(2):91-103.

[7] 楊遙，劉靜，徐江濤.睡眠剝奪對認知功能的影響研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013，13(4)：791-794.

[8] Shatskikh TN, Raghavendra M, Zhao Q, et al. Electrical induction of spikes in the hippocampus impairs recognition capacity and spatial memory in rats[J]. Epilepsy Behav, 2006,9(4):549-556.

[9] 王瑩，張櫨，潘璟瑋，等.海馬區(qū)CA1區(qū)ripple節(jié)律相關(guān)高頻放電中間神經(jīng)元[J].中國科學C輯：生命科學，2008，38(1)：36-42.

[10] 彭懿蓉，于翔.神經(jīng)電活動穩(wěn)態(tài)調(diào)控抑制性突觸傳遞的分子機制[J].中國基礎(chǔ)科學，2011，13(3)：26-29.

[11] 丁琳，胡小波.睡眠剝奪對機體的影響[J].微量元素與健康研究，2010，27(6)：45-48.

[12] Friedman JI, Temporini H, Davis KL. Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia[J]. Biol Psychiatry, 1999,45(1):1-16.

[13] 張瑾，李春華，鐘明奎，等.海馬CA1區(qū)微量注射去甲腎上腺素對慢波睡眠的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報，2006，41(1):7-9.

[14] 朱蕾，張茹，李廷利.刺五加對睡眠剝奪大鼠學習及海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(4)：219-223.

[15] Carlsson A, Hansson LO, Waters N, et al. A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.[J]. British Journal of Psychiatry Supplement, 1999,174(37):2.

[16] 鄭利星，楊明會.神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠-覺醒中的作用[J].解放軍醫(yī)學院學報，2009，30(2):244-246.

[17] Diekelmann S, Born J. The memory function of sleep[J]. Nat Rev Neurosci, 2010,11(2):114-126.

[18] 李洋，王得春，胡志安.睡眠的記憶鞏固功能研究進展[J].生物化學與生物物理進展，2008，35(11)：1219-1224.

[19] 池慎，黃偉偉，唐吉支.Orexin系統(tǒng)與學習記憶[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2016，43(1)：69-72.

[20] Kerber K, Dümpelmann M, Schelter B, et al. Differentiation of specific ripple patterns helps to identify epileptogenic areas for surgical procedures[J]. Clin Neurophysiol, 2014,125(7):1339-1345.

[21] Johnson LA, Euston DR, Tatsuno M, et al. Stored-trace reactivation in rat prefrontal cortex is correlated with down-to-up state fluctuation density[J]. J Neurosci, 2010,30(7):2650-2661.

[22] 胡志安，夏建霞.覺醒系統(tǒng)的活動對學習記憶的影響[J].第三軍醫(yī)大學學報，2011，33(11):1091-1094.

[23] 李洋，陳芳，胡志安.與學習記憶相關(guān)的睡眠新功能——突觸穩(wěn)態(tài)[J].生物化學與生物物理進展，2009，36(3):269-273.

[24] Blumenfeld H, Taylor J. Why do seizures cause loss of consciousness[J]. Neuroscientist, 2003,9(5):301-310.

[25] Englot DJ, Blumenfeld H. Consciousness and epilepsy: why are complex-partial seizures complex[J]. Prog Brain Res, 2009(177):147-170.

[26] Gast H, Müller M, Rummel C, et al. Epileptic seizures as condensed sleep: an analysis of network dynamics from electroencephalogram signals[J]. J Sleep Res, 2014,23(3):268-273.

[27] Holler Y, Trinka E. Is there a relation between EEG-slow waves and memory dysfunction in epilepsy? a critical appraisal[J]. Front Hum Neurosci, 2015(9):341.

[28] Beenhakker MP, Huguenard JR. Neurons that fire together also conspire together: is normal sleep circuitry hijacked to generate epilepsy[J]. Neuron, 2009,62(5):612-632.

[29] McGaugh JL. Memory--a century of consolidation[J]. Science, 2000,287(5451):248-251.

[30] Bower MR, Stead M, Bower RS, et al. Evidence for consolidation of neuronal assemblies after seizures in humans[J]. J Neurosci, 2015,35(3):999-1010.

[31] Dümpelmann M, Jacobs J, Schulze-Bonhage A. Temporal and spatial characteristics of high frequency oscillations as a new biomarker in epilepsy[J]. Epilepsia, 2015,56(2):197-206.

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2013WS0139)。

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.034

R742.1

A

1002- 266X(2017)28- 0106- 04

2017- 05-20)