耿亞東，魏新亭，杜偉，薛亞軻，陳若琨，楊鳳東

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450000)

·綜述·

成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展

耿亞東，魏新亭，杜偉，薛亞軻，陳若琨，楊鳳東

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450000)

低級(jí)別膠質(zhì)瘤是指WHO分類Ⅰ、Ⅱ級(jí)的膠質(zhì)瘤，主要發(fā)生于幕上。目前，低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療主要以手術(shù)切除為主，其切除策略包括腫瘤全切除(非功能區(qū)膠質(zhì)瘤)、最大安全范圍切除腫瘤(累及功能區(qū)的膠質(zhì)瘤)以及以診斷為目的的腫瘤部分切除或活檢。在上述常規(guī)治療策略的基礎(chǔ)上，輔助應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航、3D導(dǎo)航、MRI或超聲、多模態(tài)技術(shù)等，手術(shù)效果可明顯提升。對(duì)于術(shù)后患者，大多數(shù)學(xué)者主張對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)者可先行觀察，對(duì)有腫瘤殘留和(或)有高危因素(年齡>40歲或腫瘤未全切除)者則輔以放射治療或化學(xué)治療。隨著基因分型在WHO最新中樞神經(jīng)腫瘤分類中的應(yīng)用，其對(duì)中樞神經(jīng)腫瘤治療的指導(dǎo)作用越來越受到重視。未來將有可能通過檢測(cè)基因型來指導(dǎo)成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療。

低級(jí)別膠質(zhì)瘤；腫瘤切除手術(shù)；放射治療；藥物治療；術(shù)中輔助技術(shù)

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤。低級(jí)別膠質(zhì)瘤是指WHO分類Ⅰ、Ⅱ級(jí)的膠質(zhì)瘤，常發(fā)生于幕上[1]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤約占所有原發(fā)性腦腫瘤的5%，約占所有膠質(zhì)瘤的15%[2]。目前，對(duì)于影像學(xué)疑似、術(shù)前沒有明顯癥狀的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，可先行觀察；對(duì)于已經(jīng)確診的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，最大安全范圍切除腫瘤，術(shù)后輔以放射治療和化學(xué)治療是首選治療方案[3]。本文結(jié)合文獻(xiàn)就成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)治療策略

弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)臨床研究顯示，早期切除腫瘤可使成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者總生存期和無進(jìn)展生存期明顯延長?！冻扇四簧系图?jí)別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療指南》[4]指出，低級(jí)別膠質(zhì)瘤推薦采用以下切除策略：腫瘤全切除(非功能區(qū)膠質(zhì)瘤)、最大安全范圍切除腫瘤(累及功能區(qū)的膠質(zhì)瘤)以及以診斷為目的腫瘤部分切除或活檢。近年來，成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)切除方式無明顯發(fā)展，但術(shù)中輔助技術(shù)發(fā)展迅速，神經(jīng)導(dǎo)航、3D導(dǎo)航、MRI或超聲、多模態(tài)技術(shù)等逐漸用于手術(shù)過程中，使手術(shù)效果明顯提升。

1.1 手術(shù)要點(diǎn) 術(shù)前根據(jù)膠質(zhì)瘤患者的影像學(xué)資料或運(yùn)用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)定位病灶，選擇合適的入路，常規(guī)開顱，切開硬腦膜前控制顱內(nèi)壓；切開硬腦膜后，顯微鏡下暴露病灶位置；術(shù)中仔細(xì)分離與腫瘤粘連的血管。對(duì)于成人幕上非功能區(qū)低級(jí)別膠質(zhì)瘤多采取整塊切除的方法，可適當(dāng)擴(kuò)大切除；對(duì)于功能區(qū)低級(jí)別膠質(zhì)瘤，聯(lián)合術(shù)中導(dǎo)航、B超等技術(shù)明確腫瘤界限，避開重要血管及功能區(qū)，多采用分塊或與大塊切除相結(jié)合的方式，盡可能實(shí)現(xiàn)顯微鏡下全切除；切除腫瘤后充分止血，常規(guī)關(guān)顱，術(shù)后觀察患者瞳孔、意識(shí)狀態(tài)及肢體活動(dòng)情況。

1.2 術(shù)中輔助技術(shù)

1.2.1 神經(jīng)導(dǎo)航+術(shù)中MRI 隨著顯微外科的發(fā)展以及微創(chuàng)觀念逐漸深入人心，神經(jīng)導(dǎo)航已經(jīng)成為目前神經(jīng)外科醫(yī)師手術(shù)過程中的常規(guī)輔助技術(shù)。相對(duì)于傳統(tǒng)的開顱術(shù)，神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)中可盡可能避開血管、神經(jīng)、重要功能區(qū)，更精確、完全地對(duì)腫瘤或病變部位進(jìn)行切除。但是，神經(jīng)導(dǎo)航有“腦飄移”的可能性，對(duì)手術(shù)效果有一定的影響。術(shù)中MRI可實(shí)時(shí)觀察腫瘤的切除情況，降低“腦漂移”對(duì)手術(shù)的影響。既往術(shù)中MRI系統(tǒng)主要應(yīng)用低場(chǎng)強(qiáng)或超低場(chǎng)強(qiáng)，只能進(jìn)行解剖結(jié)構(gòu)成像。近年來，高場(chǎng)強(qiáng)術(shù)中MRI成為主流趨勢(shì)，能夠更好地反映腦組織及其解剖結(jié)構(gòu)，更準(zhǔn)確指導(dǎo)成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)治療。一項(xiàng)來自德國的多中心回顧性研究顯示，在成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)過程中，高場(chǎng)強(qiáng)MRI的使用與大體完全切除手術(shù)效果明顯相關(guān)，且術(shù)中MRI的場(chǎng)強(qiáng)并不影響患者的總生存期[5]。

1.2.2 3D導(dǎo)航+術(shù)中超聲 近年來，計(jì)算機(jī)三維超聲圖像重建技術(shù)發(fā)展迅速，術(shù)前MRI導(dǎo)航+術(shù)中3D超聲導(dǎo)航已在臨床應(yīng)用[6]。與術(shù)中MRI相比，術(shù)中超聲的使用不僅能夠?qū)Σ≡钸M(jìn)行實(shí)時(shí)定位，而且可提供病灶周圍及內(nèi)部的血流情況，保證術(shù)中重要血管不受損傷，且可有效彌補(bǔ)神經(jīng)導(dǎo)航中“腦漂移”的缺陷。對(duì)192例成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用3D導(dǎo)航+術(shù)中超聲對(duì)殘余腫瘤進(jìn)行二次切除，術(shù)后患者中位生存期明顯延長[7]。

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，術(shù)中線性超聲在臨床上逐漸應(yīng)用。線性超聲的成像效果與術(shù)中MRI差別不大。術(shù)中MRI檢測(cè)殘留腫瘤的敏感性為83%，線性超聲為79%，普通超聲僅為21%。在成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)切除中，使用術(shù)中線性超聲與術(shù)中MRI導(dǎo)航相比，二者輔助下腫瘤大體完全切除率相近，均明顯高于術(shù)中普通超聲輔助下[8]。但術(shù)中超聲也有自身的局限性，如容易受到氣體、水腫等影響，分辨率不高等。

1.2.3 多模態(tài)技術(shù) 多模態(tài)技術(shù)是將多種影像技術(shù)，如共振波譜(MRS)、血氧依賴性功能磁共振成像(BLOD f-MRI)、彌散張量成像(DTI)、正電子發(fā)射成像(PET)等，融合于同一個(gè)操作系統(tǒng)中，可精確指導(dǎo)術(shù)前、術(shù)中定位，使其達(dá)到最優(yōu)的手術(shù)路徑與定位效果，避免損傷更多的正常腦功能組織[9]。其中，皮質(zhì)腦電刺激聯(lián)合DTI不僅能夠避免功能區(qū)神經(jīng)纖維束損傷，還能在最大化保護(hù)正常腦功能的基礎(chǔ)上最大限度地切除腫瘤，改善成人幕上功能區(qū)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量；BLOD f-MRI聯(lián)合DTI既能測(cè)量腦功能的活動(dòng)性，又能反映其血流動(dòng)力學(xué)情況，從而更清楚地顯示腦腫瘤與纖維束的位置關(guān)系，最大限度地保留正常腦功能結(jié)構(gòu)[10]；PET、MRS、DTI兩兩結(jié)合，不僅有助于了解腫瘤周邊的水腫情況，評(píng)估因放射治療引起的組織壞死、腫瘤復(fù)發(fā)等，還能更好地掌握腫瘤與纖維束的位置及功能關(guān)系，進(jìn)一步指導(dǎo)成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)治療。

2 放射治療

成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后給予放射治療的適應(yīng)證主要包括：腫瘤切除后復(fù)發(fā)，有不良預(yù)后因素的腫瘤(達(dá)到中位線，直徑>6 cm，星形細(xì)胞瘤，患者術(shù)前存在神經(jīng)癥狀或癲癇發(fā)作，以及年齡>40歲者等)，化療后腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后不良的三陰性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(無IDH突變、無p53突變、無1p/19q缺失共型)[11]。

有關(guān)低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放射治療的最佳時(shí)機(jī)一直存在爭議。一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，術(shù)后早期放射治療能夠降低成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)，但對(duì)總生存期沒有影響，長期生存評(píng)價(jià)不良[12]，遠(yuǎn)期放射性神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[13]。一項(xiàng)對(duì)65例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者隨訪12年發(fā)現(xiàn)，成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受放射治療者中，約53%患者發(fā)生顯著的認(rèn)知能力和注意力下降，而未接受放射治療者中該比例為27%[13]。關(guān)于放射治療劑量的研究表明，低劑量(45～50.4 Gy)放射治療與高劑量(59.4～64.8 Gy)放射治療患者的總體生存期和無進(jìn)展生存期比較并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此推薦成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者應(yīng)行低劑量放射治療[14, 15]。關(guān)于放射治療靶區(qū)臨床一般選取范圍：50.4 Gy術(shù)后放射治療臨床靶區(qū):T2 Flair示腫瘤周圍1～1.5 cm；術(shù)腔的對(duì)比增強(qiáng)區(qū)；50.4 Gy計(jì)劃靶區(qū)為目標(biāo)區(qū)域周圍5～7 mm[16]。但為了降低放射治療對(duì)正常組織的損傷，通常照射區(qū)域面積會(huì)縮小。

放射治療可抑制腫瘤復(fù)發(fā)，但放射治療后可能存在腫瘤假性進(jìn)展。腦組織接受放射治療后，毛細(xì)血管通透性增高，較多液體進(jìn)入間質(zhì)導(dǎo)致腦水腫發(fā)生；同時(shí)血腦屏障破壞，細(xì)胞膜對(duì)化療藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)效率以及細(xì)胞本身對(duì)藥物的代謝效率均發(fā)生變化，藥物吸收效率明顯提高，化療藥物所致腦損害亦可較早、較重發(fā)生。因此，正常腦組織在增強(qiáng)MRI上顯影明顯強(qiáng)化，易被誤認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展。這種現(xiàn)象形成的本質(zhì)是治療所致的腦損害，成因是血腦屏障損害，而非真的腫瘤進(jìn)展，實(shí)質(zhì)為假性進(jìn)展[17]。van West等[18]對(duì)接受放射治療的63例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨訪研究，中位隨訪時(shí)間為5年，13例患者放射治療后出現(xiàn)假性進(jìn)展(20.6%)，放射治療后假性進(jìn)展發(fā)生的中位時(shí)間為12個(gè)月(3～78個(gè)月)，假性進(jìn)展持續(xù)的中位時(shí)間為6個(gè)月(2～26個(gè)月)，且多發(fā)生于至少45 Gy劑量的放射區(qū)域內(nèi)。上述研究結(jié)果提示，當(dāng)成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在放射治療后出現(xiàn)較小的對(duì)比增強(qiáng)時(shí)，不應(yīng)當(dāng)短期內(nèi)進(jìn)行下一步治療，以防止假性進(jìn)展對(duì)治療效果的影響。

3 化學(xué)治療

為了減少放射治療對(duì)正常組織的損傷，減少放射劑量、縮小放射面積至關(guān)重要。術(shù)后應(yīng)給予適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)治療，既可抑制腫瘤復(fù)發(fā)，又可降低放射劑量，減少放射反應(yīng)。目前成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后主要應(yīng)用的化療方案為PVC方案(甲基芐肼+長春新堿+卡莫司丁聯(lián)合)、TMZ方案(單獨(dú)使用替莫唑胺)。Shaw等[19]研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療+PCV方案治療的幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者5年無進(jìn)展生存率較單獨(dú)放射治療患者明顯提高；接受放射治療和PVC方案治療的患者中位總生存期比單獨(dú)放射治療患者長，其5、10年存活率及總存活率均更高。Baumert等[20]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)接受TMZ方案治療的成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者無進(jìn)展生存期與單獨(dú)放射治療患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究是評(píng)估單獨(dú)采用化學(xué)治療作為低級(jí)別膠質(zhì)瘤初始治療的第一次隨機(jī)試驗(yàn)，也是該病的第一個(gè)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)。雖然化學(xué)治療效果較好，但其引發(fā)的毒副反應(yīng)嚴(yán)重。有研究報(bào)道，幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者分別給予替莫唑胺化療(236例，化療組)、放射治療(228例，放療組)，化療組32例(14%)、放療組1例(<1%)發(fā)生3～4級(jí)血液學(xué)不良事件；化療組8例(3%)、放組2例(1%)發(fā)生3～4級(jí)感染[20]；化療組16例(7%)、放療組8例(3%)出現(xiàn)中度至重度疲勞。

4 展望

目前，對(duì)于已經(jīng)確診的成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者最大安全范圍切除是首選的治療方案[3]，術(shù)中可應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航、3D導(dǎo)航、MRI或超聲、多模態(tài)技術(shù)等輔助技術(shù)；對(duì)于術(shù)后患者，大多數(shù)學(xué)者主張對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)者可先行觀察，對(duì)于有腫瘤殘留和(或)有高危因素者輔以放射治療和(或)化學(xué)治療。隨著基因分型在WHO最新中樞神經(jīng)腫瘤分類中的應(yīng)用，其對(duì)治療的指導(dǎo)作用越來越受到重視[21～23]。研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療的IDH基因突變型低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者無進(jìn)展生存期長于接受替莫唑胺化療者，而兩種方法治療1p/19q共缺失、IDH野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。未來將有可能通過檢測(cè)基因型來指導(dǎo)成人幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療[24,25]。

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河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(201602083)。

魏新亭(E-mail： weixinting777@126.com)

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