袁佳利，劉 靜，夏艷輝，楊海燕，楊明輝，袁國華△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省達(dá)州市第二人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，四川 達(dá)州 635000)

△通訊作者

單核細(xì)胞趨化蛋白-1與自身免疫性疾病研究進(jìn)展

袁佳利1，劉 靜2，夏艷輝1，楊海燕1，楊明輝1，袁國華1△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省達(dá)州市第二人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，四川 達(dá)州 635000)

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是最早被發(fā)現(xiàn)的CC家族趨化因子，能調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的遷移滲透及募集單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等炎性相關(guān)細(xì)胞，參與多種急、慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥及炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。本文著重對MCP-1在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1；趨化因子配體 2；自身免疫性疾病

趨化因子包括一大類細(xì)胞因子趨化物，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)，也稱趨化因子配體2(C-C motif ligand 2，CCL2)，屬于趨化因子家族CC亞家族，能調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的遷移、滲透，募集單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞，參與多種炎癥的發(fā)生發(fā)展。自身免疫性疾病是一種復(fù)雜的慢性炎性疾病，以免疫失耐受介導(dǎo)的免疫性組織損傷為主要特點(diǎn)。近來研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥及炎癥性腸病等自身免疫性疾病中起著重要作用。本文主要對MCP-1在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MCP-1的基因及分子結(jié)構(gòu)

人類MCP-1基因位于17號染色體長臂上(17q11.2-q21.1)，由3個(gè)外顯子及2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[1]。該基因編碼MCP-1前體分子，該分子含99個(gè)氨基酸，經(jīng)剪切修飾后成為含76個(gè)氨基酸的成熟分子。MCP-1成熟分子中的四個(gè)半胱氨酸之間形成兩個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵[2]，這兩個(gè)相鄰的高度保守的二硫鍵可能對于MCP-1生物活性的發(fā)揮有重要的作用。MCP-1分子的N端可以與受體相結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)活性，而N端缺失的MCP-1突變體可成為MCP-1抑制劑，進(jìn)而阻斷下游信號通路，完全抑制MCP-1單核細(xì)胞趨化活性，因此N端可能是其趨化功能區(qū)[3]。另外，MCP-1分子中某些氨基酸如Lys37、Lys38、Arg24、Tyr28等的突變也可以影響其與受體的結(jié)合，引起信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變。

2 MCP-1的生物學(xué)功能

MCP-1是單核/巨噬細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞的主要趨化和激活因子，能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體2(CCR2)。MCP-1與CCR2結(jié)合后，直接趨化和激活單核細(xì)胞及其它一些免疫細(xì)胞如記憶T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等至炎癥部位，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展。MCP-1還可通過激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)粘附分子及白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子，促使嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺，調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能及促凋亡作用[4]，參與炎癥性疾病及新生血管形成和損傷修復(fù)[5]。MCP-1能募集和激活炎癥細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞分泌促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生長因子(PDGF)、血漿纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)等，調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，在間質(zhì)纖維化過程中起著重要作用[6，7]。除了趨化單核/巨噬細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞，MCP-1還能影響T 細(xì)胞的增殖及免疫功能。MCP-1趨化并活化單核/巨噬細(xì)胞，活化的單核/巨噬細(xì)胞分泌IL-12，誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th 1細(xì)胞，Th 1細(xì)胞能產(chǎn)生IL-2、γ干擾素(IFN-γ)和 TNF-α，從而正反饋增強(qiáng)細(xì)胞免疫及巨噬細(xì)胞的功能；Th 2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-10，抑制Th 1細(xì)胞反應(yīng)，并抑制巨噬細(xì)胞活化、T細(xì)胞增殖和促炎癥因子的表達(dá)[8]。Karpus等[9]發(fā)現(xiàn)MCP-1可直接激活I(lǐng)L-4啟動子，使細(xì)胞中IL-4表達(dá)增加，使初始T細(xì)胞向Th 2細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)Th 2型免疫反應(yīng)。另外MCP-1還可以影響中性粒細(xì)胞的分化[10]。

3 MCP-1與自身免疫性疾病

3.1 MCP-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一種慢性、進(jìn)展性的自身免疫性結(jié)締組織疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，造成不可逆的損害，狼瘡腎炎是SLE最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一。臨床研究資料表明血清MCP-1的水平與狼瘡活動度相關(guān)，疾病活動時(shí)升高，緩解時(shí)降低[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)活動性狼瘡腎炎患兒血清及尿液MCP-1濃度較無腎炎組均顯著升高，且尿MCP-1水平與SLE活動度評分、蛋白尿及血肌酐水平呈正相關(guān)，與肌酐清除率和血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[12]。MCP-1可以趨化和激活單核細(xì)胞損傷腎實(shí)質(zhì)，并且通過結(jié)合受體CCR2激活相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)分泌多種細(xì)胞因子和生長因子細(xì)胞，使進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，使炎癥反應(yīng)向間質(zhì)纖維化改變，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[7，13]。腎炎動物模型予以抗MCP-1基因治療，能降低 MCP-1水平，阻斷與CCR2的結(jié)合，產(chǎn)生降低蛋白尿、保護(hù)腎臟及延長生存期的作用[14]。Lu等[15]研究發(fā)現(xiàn)與不伴狼瘡腦病的SLE患者相比，伴狼瘡腦病的SLE患者腦脊液中MCP-1濃度更高，且經(jīng)有效治療后，腦脊液中MCP-1濃度較前降低。另外Li等[16]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-精神性狼瘡大鼠模型血液中MCP-1明顯升高，MCP-1能增加血腦屏障的通透性，使白細(xì)胞滲透血腦屏障并向炎癥部位聚集，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

3.2 MCP-1與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) RA是一種以滑膜增生、單核細(xì)胞浸潤及血管生成為特征的慢性炎性疾病，最終導(dǎo)致軟骨和骨的破壞。MCP-1在RA患者關(guān)節(jié)滑液中高度表達(dá)，與受體CCR2結(jié)合后，能趨化單核/巨噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，活化胸腺T細(xì)胞[17]，并誘導(dǎo)RA滑膜中巨噬細(xì)胞發(fā)育成熟及分化，釋放大量促炎介質(zhì)促進(jìn)炎癥[18]。Liou等[19]發(fā)現(xiàn)血漿MCP-1水平與DAS28(關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和壓痛數(shù))、血沉及反應(yīng)蛋白顯著相關(guān)，并且DAS-MCP-1與DAS28評分縱向相關(guān)，DAS28-MCP-1與DAS28-CRP橫向相關(guān)，這些結(jié)果表明DAS28-MCP-1有助于評估RA疾病活動度。影像學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MCP-1濃度與滑膜炎的影像學(xué)嚴(yán)重程度(包括骨髓水腫及骨質(zhì)破壞)相關(guān)，且與DAS28-CRP評分呈正相關(guān)，這提示局部滑膜炎癥介質(zhì)的濃度可能反映全身系統(tǒng)性損害[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)RA患者外周血及滑膜組織中MCP-1的表達(dá)較正常對照組顯著增加，且MCP-1基因轉(zhuǎn)錄可能需要活化NF-κB和AP-1或與其結(jié)合，從而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[21]，該研究表明MCP-1在趨化外周血白細(xì)胞進(jìn)入RA關(guān)節(jié)部位的過程中起著重要作用。

3.3 MCP-1與多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS是一種由于T淋巴細(xì)胞對髓鞘自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)損傷神經(jīng)元，從而導(dǎo)致以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯难仔约膊　S的發(fā)病機(jī)制涉及趨化單核細(xì)胞浸潤靶組織，MCP-1可能在此過程中起著重要的作用。MCP-1在MS患者海馬脫髓鞘部位表達(dá)顯著增加，同時(shí)體外培養(yǎng)的來源于腦白質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MCP-1增加，并且在MCP-1的刺激下，體外培養(yǎng)腦灰質(zhì)來源的小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖率明顯增強(qiáng)[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)消耗星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的MCP-1后可以降低實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)患者病情臨床癥狀的嚴(yán)重程度，減少軸突丟失和單核細(xì)胞浸潤[23，24]。Kooij[25]等研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平在MS病變部位的微血管內(nèi)皮較正常部位明顯升高，消除內(nèi)皮細(xì)胞來源的MCP-1能顯著減少CD8+T細(xì)胞的聚集，延緩EAE疾病進(jìn)展[24]。

3.4 MCP-1與1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞破壞而引起的糖代謝功能紊亂，具有遺傳易感性，可以伴發(fā)多種急、慢性并發(fā)癥。胰島炎癥時(shí)高水平的MCP-1趨化單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤胰島，直接或間接誘發(fā)胰島β細(xì)胞破壞。多項(xiàng)研究表明，T1DM患者血清MCP-1水平明顯升高[26]，且伴發(fā)多種并發(fā)癥的患者體內(nèi)血清平均MCP-1水平顯著高于無并發(fā)癥者[27]，推測MCP-1可能參與T1DM及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。MCP-1趨化單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮下間隙的炎癥部位聚集，單核細(xì)胞遷移進(jìn)入動脈壁可分化成熟為巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，誘發(fā)粥樣斑塊的形成。MCP-l能募集的單核/巨噬細(xì)胞并刺激間質(zhì)纖維母細(xì)胞，后者促使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化改變，因而推測MCP-l可能在T1DM早期腎臟間質(zhì)改變過程中起著重要作用[28]。

3.5 MCP-1與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一種以腸軸黏膜潰瘍性病變?yōu)樘卣鞯穆阅c道炎癥疾病，與自身免疫反應(yīng)相關(guān)，主要包括克羅恩病(crohn disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)等。IBD病變腸壁組織伴有多種炎癥細(xì)胞浸潤，MCP-1可通過增加淋巴細(xì)胞的浸潤及其與成纖維細(xì)胞/纖維肌母細(xì)胞之間的相互作用，上調(diào)TGF-β及基質(zhì)金屬酶抑制劑(TIMP-1)的表達(dá)等機(jī)制引起膠原沉積及纖維組織增生，最終導(dǎo)致腸壁纖維化[29]。TLR4受體途徑是UC潛在的發(fā)病機(jī)制之一，活化的TLR4通過上調(diào)MCP-1的表達(dá)，刺激巨噬巨噬細(xì)胞浸潤，使UC炎癥反應(yīng)失控，持續(xù)損傷腸黏膜，破壞黏膜再生能力，最終可導(dǎo)致結(jié)腸癌[30]。腸炎模型腸軸膜組織中MCP-1表達(dá)增加[31]，經(jīng)過有效藥物治療后，炎癥逐漸緩解，MCP-1的表達(dá)也逐漸減少[32]，說明MCP-l水平與腸炎病變程度呈正相關(guān)。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MCP-l抑制劑賓達(dá)利后，可以有效阻止結(jié)腸炎動物模型腸道病變進(jìn)一步惡化，反過來也證明MCP-l在IBD發(fā)病機(jī)制中有重要作用[33]。

3.6 MCP-1與其他免疫性疾病 MCP-1表達(dá)的增加與其他自身免疫性疾病的關(guān)系亦有報(bào)道。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者血清MCP-1水平與SSc皮膚病變的mRSS評分高度及肺活量相關(guān)，并且可能與SSc相關(guān)肺間質(zhì)病變相關(guān)[34]。小鼠硬皮病模型經(jīng)MCP-1中和抗體封閉處理后，雖然會出現(xiàn)疾病的早期征象，如毛發(fā)的改變，但幾乎均未出現(xiàn)疾病病理表現(xiàn)[35]。川崎病(kawasaki disease，KD)患兒血清MCP-1及CCR2表達(dá)的增加可通過增加活化巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附，增加巨噬細(xì)胞滲透進(jìn)入血管壁，加重血管炎癥，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成[36]，與丙種球蛋白結(jié)合后，對單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的趨化活性減弱。這些研究結(jié)果均表明MCP-1在自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

4 展望

MCP-1作為重要的炎癥趨化因子之一，近年來越來越多的研究表明，MCP-1與自身免疫性疾病有一定的相關(guān)性。也有針對趨化因子為靶點(diǎn)的研究，通過調(diào)節(jié)或拮抗趨化因子的功能，或直接采用不同的細(xì)胞因子來恢復(fù)免疫平衡，從而延緩自身免疫病的進(jìn)展。但這些研究并未能完全闡釋其作用的具體機(jī)制，因此對MCP-1及其受體在不同免疫細(xì)胞表達(dá)的變化與自身免疫病發(fā)病之間關(guān)系的研究仍需不斷深入，為認(rèn)識自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制提供重要的線索，并且為其治療和預(yù)防提供新的途徑。

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Research progress of monocyte chemoattractant protein 1 in autoimmune diseases

YUAN Jia-li，LIU Jing，XIA Yan-hui，YANG Hai-yan，YANG Ming-hui，YUAN Guo-hua

R593.2

B

1672-6170(2017)02-0126-04

2016-09-23；

2016-11-24)