張 璐，丁國華(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

急性腎損傷導(dǎo)致慢性腎臟病的機(jī)制及防治

張 璐，丁國華
(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)后腎功能完全恢復(fù)的患者仍有可能存在腎臟結(jié)構(gòu)的異常。AKI后持續(xù)的炎癥狀態(tài)、近端腎小管損傷及表觀遺傳修飾等會導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生，從而增加慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和終末期腎病的風(fēng)險。本文從流行病學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)方面探討AKI與其后CKD的關(guān)聯(lián)性，并對分子機(jī)制和防治策略作一綜述。

急性腎損傷；慢性腎臟??；機(jī)制；防治

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見的腎病內(nèi)科綜合征，可導(dǎo)致多器官功能衰竭，其發(fā)病率逐年上升，死亡率居高不下，危重患者中AKI死亡率超過50%[1]。以往觀點(diǎn)認(rèn)為，AKI后腎功能恢復(fù)的患者遠(yuǎn)期預(yù)后較好。但是，近年來流行病學(xué)及動物模型研究發(fā)現(xiàn)，AKI類似于短暫的可逆性綜合征，AKI發(fā)作可以導(dǎo)致永久性的長期腎臟損害[2]。AKI與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)，有20%～50%AKI幸存患者發(fā)展為CKD，3%～15%進(jìn)展到終末期腎臟疾病(end stage of renal disease，ESRD)，需行腎臟替代治療[3]。AKI導(dǎo)致CKD的機(jī)理尚不清楚。目前研究認(rèn)為AKI發(fā)生后即便血肌酐恢復(fù)到基線值，仍會持續(xù)觸發(fā)細(xì)胞炎性反應(yīng)，從而介導(dǎo)相關(guān)的分子通路活化，導(dǎo)致腎纖維化和長期腎功能不全。研究發(fā)現(xiàn)，腎單位損失、腎小管細(xì)胞損傷、近端小管適應(yīng)不良性修復(fù)、間質(zhì)纖維化、低氧內(nèi)皮損傷、表觀遺傳學(xué)改變及上皮細(xì)胞周期阻滯參與AKI后腎臟慢性化的過程[4～8]。研究AKI后CKD發(fā)生的分子機(jī)制及病理生理過程對早期發(fā)現(xiàn)、延緩CKD的進(jìn)展具有重要的臨床指導(dǎo)價值。

1 AKI導(dǎo)致CKD的流行病學(xué)

根據(jù)炎癥的嚴(yán)重程度、腎臟損傷累及部位可將慢性腎功能異常分為蛋白尿、高血壓、CKD、ESRD。多項(xiàng)臨床研究顯示，AKI是CKD及ESRD患者死亡率的獨(dú)立危險因素。Coca等[9]整理1985～2011年13個隊列研究系統(tǒng)評價了AKI后CKD及ESRD的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)平均每年約有25.5%的人(3.4%～72.2%)發(fā)生CKD，校正危險率為8.8(95%CI：3.0～25.5)，平均每年約有8.6%的人(0.63%～28.1%)發(fā)生ESRD，校正危險率為3.1 (95%CI：1.9～5.0)。此外，AKI的發(fā)生次數(shù)、嚴(yán)重程度也與CKD的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。Thakar等[10]研究了AKI發(fā)病次數(shù)與CKD4期發(fā)生率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與非AKI組相比，AKI后發(fā)展為CKD4期的危險率為3.6 (95%CI：2.8～4.6)，且每次AKI發(fā)生后CKD4期發(fā)生風(fēng)險增加1倍(HR=2.0；95%CI：1.8～2.3)。Chawla等[11]發(fā)現(xiàn)AKI的嚴(yán)重程度可作為CKD發(fā)生及進(jìn)展的風(fēng)險評估因子。此外，一項(xiàng)心臟手術(shù)后的隨訪研究表明，CKD及ESRD的發(fā)生風(fēng)險在AKI后2年內(nèi)達(dá)到高峰，并持續(xù)5年[12]。AKI還可加速已存在CKD的進(jìn)展及惡化。Sawhney等[13]系統(tǒng)評價16項(xiàng)AKI后患者死亡率的臨床研究，發(fā)現(xiàn)患AKI前已存在CKD的患者較正?；颊咚劳鲲L(fēng)險增高4～5倍。Heung等[14]進(jìn)一步評估了腎功能恢復(fù)速度是否能預(yù)測遠(yuǎn)期CKD的發(fā)生，以血肌酐較基線水平降低0.3 mg/dL的時間將腎功能恢復(fù)分為：快速(2天內(nèi))、中速(3～10天)、慢速/未恢復(fù)(大于10天)，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，快速、中速、慢速/未恢復(fù)組CKD3期及以上的相對危險度分別為1.43 (95%CI：1.39～1.48)、2.00 (95%CI：1.88～2.12)和2.65 (95%CI：2.51～2.80)，這項(xiàng)研究提示AKI后CKD的發(fā)生與AKI的持續(xù)時間相關(guān)，AKI恢復(fù)越晚，CKD發(fā)生的可能性越大。

上述研究提示AKI可導(dǎo)致CKD的發(fā)生及進(jìn)展。但是，由于CKD的風(fēng)險因素如高血壓、糖尿病、冠心病、CKD等基礎(chǔ)疾病在成人中更常見，容易影響成人AKI的預(yù)后。而兒童AKI后發(fā)生CKD與上述基礎(chǔ)疾病關(guān)系不大，因此，研究兒童AKI后CKD的發(fā)生率對進(jìn)一步明確AKI與CKD之間的關(guān)系，顯得更有意義。Greenberg等[15]系統(tǒng)評價346例兒童AKI后CKD的發(fā)生，平均隨訪6.5年(2～16年)，AKI后出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、長期死亡率的合并發(fā)生率分別為13.2% (95%CI：8.9%～17.5%)、6.6% (95%CI：3.8%～9.4%)、17.6% (95%CI：13.6%～21.6%)；腎功能異常[GFR<90 ml/(min·1.73m2)]的發(fā)生率為28.0% (95%CI：23.2%～32.7%)；GFR<60 ml/(min·1.73m2)的發(fā)生率為3.6% (95%CI：1.5%～5.7%)；ESRD的發(fā)生率為0.4% (95%CI：0～0.9%)。該研究進(jìn)一步明確了兒童AKI與CKD的關(guān)系，但未對非AKI對照組兒童的CKD發(fā)生率進(jìn)行對比分析。Mammen等[16]研究了兒童AKI恢復(fù)后1～3年CKD的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)約有10%的患兒在AKI后1～3年發(fā)生CKD，且AKI程度越嚴(yán)重，CKD發(fā)生率越高。這項(xiàng)研究提示兒童AKI后發(fā)生CKD的原因與AKI導(dǎo)致腎功能損傷程度關(guān)系密切。Cooper等[17]對比了51例體外循環(huán)心臟手術(shù)后患兒(其中AKI 31例，非AKI 18例)的CKD傳統(tǒng)檢測指標(biāo)(eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血壓)與新型尿液標(biāo)志物，隨訪7年(中位數(shù))，發(fā)現(xiàn)AKI與非AKI組在eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血壓指標(biāo)方面無顯著差異，但是AKI組患兒腎小管損傷生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素-18(IL-18)、腎損傷分子-1(Kidney injury molecule 1，KIM-1)和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)較非AKI組患兒及健康對照組小兒有顯著的持續(xù)升高。該研究提示這些生物標(biāo)志物可能是AKI后監(jiān)測CKD的更敏感指標(biāo)。這些研究進(jìn)一步說明了AKI會導(dǎo)致CKD的發(fā)生，二者的內(nèi)在關(guān)聯(lián)有待后續(xù)多中心大樣本研究闡明。

2 AKI導(dǎo)致CKD的機(jī)制

在流行病學(xué)研究指出AKI可導(dǎo)致CKD、ESRD之前，已有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺血-再灌注AKI大鼠腎功能恢復(fù)3～6個月后會發(fā)生腎臟間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為腎臟體積減小、腎功能恢復(fù)不完全、腎組織Ⅲ型膠原表達(dá)升高。目前認(rèn)為，腎臟慢性化起源于小管間質(zhì)或腎小球，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，一旦慢性化過程啟動，就將持續(xù)進(jìn)展。腎臟慢性化過程涉及眾多細(xì)胞因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，機(jī)制尤為復(fù)雜，其共同的病理生理改變是腎臟纖維化。AKI導(dǎo)致CKD的病理生理機(jī)制尚未完全清楚。目前認(rèn)為，發(fā)生AKI時持續(xù)性組織缺血缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管床減少、血管生成抑制，導(dǎo)致促纖維因子釋放、纖維組織增生和腎臟纖維化。因此，AKI后腎臟纖維化是導(dǎo)致腎損傷慢性化的主要機(jī)制，防止或延緩AKI后腎臟纖維化是防治CKD的關(guān)鍵。

2.1 炎癥、纖維化 炎癥浸潤是CKD的一個共同特點(diǎn)。AKI動物模型已證實(shí)，AKI發(fā)生時腎臟呈明顯炎癥性改變。AKI發(fā)生后，腎臟局部多種炎性細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)浸潤，并參與AKI的修復(fù)過程。巨噬細(xì)胞在腎臟損傷修復(fù)中起著關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)兩類巨噬細(xì)胞參與AKI后的損傷修復(fù)過程。M1型巨噬細(xì)胞(經(jīng)典激活)在損傷發(fā)生后即遷移到腎臟并產(chǎn)生促炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α；M2型巨噬細(xì)胞(選擇性激活)主要參與抗炎癥反應(yīng)并促進(jìn)小管細(xì)胞增生，參與急性期的損傷修復(fù)，但是M2型巨噬細(xì)胞的持續(xù)浸潤會導(dǎo)致腎臟纖維化和CKD的進(jìn)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞浸潤數(shù)量與IgA腎病腎間質(zhì)纖維化的程度呈正相關(guān)。另外，在腎臟纖維化過程中Wnt/β-catenin信號通路也發(fā)揮著重要作用。Xiao等[18]發(fā)現(xiàn)在AKI到CKD的進(jìn)展中，Wnt/β-catenin信號通路持續(xù)活化，藥物抑制Wnt/β-catenin活化可在一定程度上阻斷AKI到CKD的進(jìn)展，而瞬時激活Wnt/β-catenin具有腎臟保護(hù)、促進(jìn)適應(yīng)修復(fù)和恢復(fù)作用[19]。

2.2 選擇性近端腎小管損傷

2.2.1 近端腎小管損傷導(dǎo)致炎癥纖維化 選擇性近端腎小管損傷參與CKD的病理改變，且近端腎小管的損傷程度和頻率決定CKD的進(jìn)程。AKI后近端小管損傷程度與修復(fù)后小管長度有關(guān)，損傷越重，修復(fù)程度越差。因此，保護(hù)近端腎小管對阻斷或者延緩AKI到CKD的進(jìn)程具有重要作用。以前認(rèn)為腎小管上皮細(xì)胞參與腎臟纖維化主要是與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)有關(guān)。近期研究指出，采用譜系追蹤技術(shù)分析未發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。因此，目前傾向認(rèn)為急性腎小管損傷及上皮細(xì)胞損傷主要導(dǎo)致不良性修復(fù)和炎癥狀態(tài)，從而介導(dǎo)腎損傷慢性化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞的KIM-1參與CKD的進(jìn)展。AKI發(fā)生后，近端小管細(xì)胞KIM-1表達(dá)上調(diào)，急性期KIM-1高表達(dá)可阻斷炎癥信號并改善小管損傷，但是持續(xù)的KIM-1高表達(dá)會促進(jìn)炎癥和纖維化的發(fā)生。此外，近端腎小管上皮細(xì)胞在損傷過程中激活Hh-Gli、Wnt、Notch、TGF-β等信號通路也參與誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此，近端腎小管損傷與AKI后腎臟慢性炎癥的發(fā)生相關(guān)，但其具體機(jī)制仍有待研究進(jìn)一步明確。

2.2.2 細(xì)胞周期阻滯 AKI后近端腎小管損傷除通過介導(dǎo)促炎癥信號活化參與CKD的發(fā)生外，還與損傷后細(xì)胞周期紊亂相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AKI可導(dǎo)致小管細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，并活化衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)，這種狀態(tài)可誘導(dǎo)局部和全身的炎癥反應(yīng)，通過釋放細(xì)胞因子，破壞組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)G2/M阻滯，導(dǎo)致促增殖和纖維化因子的釋放，啟動慢性炎癥過程[20，21]。此外，G2/M期阻滯細(xì)胞的百分比與腎臟纖維化的發(fā)生及程度有關(guān)，部分G2/M期阻滯的腎小管細(xì)胞可通過上調(diào)TGF-β的分泌或者激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號級聯(lián)反應(yīng)從而上調(diào)纖維化細(xì)胞因子的合成而加重腎臟纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用JNK抑制劑、p53抑制劑或切除對側(cè)腎臟可部分阻斷AKI后腎臟纖維化的過程。另外，Zhu等[22]研究發(fā)現(xiàn)UUO腎臟纖維化模型小鼠及人腎臟纖維化組織中Numb表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的Numb與腎小管上皮細(xì)胞G2/M期阻滯細(xì)胞數(shù)量及TGF-β1表達(dá)正相關(guān)。選擇性近端腎小管Numb敲除小鼠的UUO模型及缺血再灌注模型表現(xiàn)為G2/M期阻滯細(xì)胞減少、TGF-β1低表達(dá)，腎臟纖維化減輕，提示Numb可能作為抗纖維化治療的靶點(diǎn)。這些研究證實(shí)了細(xì)胞周期阻滯在AKI后腎臟纖維化的過程中具有重要作用。在AKI生物標(biāo)志物的研究領(lǐng)域也有新的發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期阻滯的生物標(biāo)志物：尿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋7和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑已被證明可用于檢測AKI的發(fā)生。這提示腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯一方面可導(dǎo)致纖維化和CKD改變，另一方面其相關(guān)標(biāo)志物可以作為AKI的預(yù)警信號，避免損傷的持續(xù)發(fā)生[23]。

2.3 自噬 有證據(jù)表明，自噬促進(jìn)細(xì)胞衰老，而細(xì)胞衰老、腎臟老化參與AKI到CKD的發(fā)生發(fā)展。Baisantry等[24]研究了腎小管細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老之間的關(guān)系，構(gòu)建選擇性近端腎小管S3段自噬缺陷小鼠，經(jīng)缺血/再灌注損傷30天后，與正常小鼠相比，前者可顯著減少腎小管細(xì)胞衰老、減輕間質(zhì)纖維化程度，腎功能恢復(fù)較好；而缺血再灌注損傷早期(2小時)，自噬缺陷小鼠腎小管細(xì)胞死亡明顯增加。這項(xiàng)研究提示自噬減輕早期嚴(yán)重受損的腎小管上皮細(xì)胞的死亡，但是，如果這些受損的細(xì)胞持續(xù)存在，則可能導(dǎo)致腎小管不良修復(fù)和炎癥持續(xù)化，從而促進(jìn)衰老表型的發(fā)生和CKD的發(fā)展。說明自噬可以誘導(dǎo)近端腎小管S3段的促衰老改變。另外，Livingston等[25]發(fā)現(xiàn)腎小管細(xì)胞持續(xù)性自噬激活可促進(jìn)單側(cè)輸尿管梗阻模型動物的腎間質(zhì)纖維化。但是，Li等[26]的一項(xiàng)研究提出自噬具有防止腎臟纖維化的作用，通過研究腎小管上皮細(xì)胞自噬活性與細(xì)胞周期G2/M期阻滯及纖維化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Atg5可介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞自噬，并作為一種重要的宿主防御機(jī)制，阻斷細(xì)胞G2/M期阻滯，防止腎纖維化。Shi等[27]研究發(fā)現(xiàn)αKlotho 高表達(dá)小鼠在缺血再灌注AKI模型中能更好地保護(hù)腎功能，其機(jī)制與上調(diào)自噬、改善缺血再灌注損傷、延緩腎臟纖維化有關(guān)。這些研究表明，自噬參與AKI后CKD的發(fā)生，但是自噬與纖維化的內(nèi)在聯(lián)系尚未完全清楚，究竟是具有保護(hù)性作用還是損傷性作用仍有待研究進(jìn)一步明確。

2.4 表觀遺傳學(xué) 近年來研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳也參與AKI及其進(jìn)展的調(diào)控，多種蛋白復(fù)合物與DNA結(jié)構(gòu)結(jié)合，在不改變DNA序列的情況下進(jìn)行翻譯后修飾，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)基因及miRNAs的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾參與調(diào)控內(nèi)毒素AKI的病理生理過程，通過影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮作用[28]。Mar等[29]研究表觀遺傳標(biāo)志基因Tnf、Ngal、Kim-1、Icam-1在AKI中的作用，缺血再灌注AKI模型中Tnf、Kim-1及Ngal轉(zhuǎn)錄活化，LPS誘導(dǎo)的AKI模型中Icam-1、Tnf 及Nga表達(dá)上調(diào)，說明表觀遺傳修飾參與AKI的過程。目前，研究最多的AKI表觀遺傳調(diào)節(jié)包括染色質(zhì)固縮、DNA甲基化和組蛋白乙?；?去乙酰化修飾。上述表觀遺傳修飾主要與促炎癥和促纖維化因子的產(chǎn)生增加有關(guān)，如上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、補(bǔ)體C3、TGF-β表達(dá)，導(dǎo)致持續(xù)炎癥激活、最終介導(dǎo)腎臟纖維化。但是，表觀遺傳修飾在AKI導(dǎo)致CKD發(fā)生及進(jìn)展過程中的機(jī)制仍未完全清楚[30]。

3 防治策略

3.1 AKI后CKD的預(yù)防監(jiān)測因素 AKI的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間與其后CKD的發(fā)生有顯著的關(guān)聯(lián)性。除此以外，AKI的發(fā)作頻率、患者年齡、基礎(chǔ)CKD狀態(tài)及其他合并癥也是CKD進(jìn)展的高風(fēng)險因素。研究發(fā)現(xiàn)，可以通過監(jiān)測AKI的生物標(biāo)志物對AKI后CKD的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測[31]。AKI透析患者中，血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)變化水平可評估腎功能的恢復(fù)情況。此外，檢測尿NGAL水平可以反映透析AKI患者的腎功能恢復(fù)情況。Kim-1是用于反映腎近端腎小管損傷的生物標(biāo)志物，一項(xiàng)cohort研究發(fā)現(xiàn)，基線高Kim-1水平的 1型糖尿病患者eGFR下降水平較快，發(fā)展為慢性腎衰竭的風(fēng)險更高[31，32]。此外，尿L-FABP、尿IL-18被發(fā)現(xiàn)可用于監(jiān)測AKI恢復(fù)水平及評估CKD進(jìn)展。

3.2 TGF-β及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié) 目前認(rèn)為，TGF-β在腎臟纖維化的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，核心機(jī)制與Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動相關(guān)。因此，阻斷TGF-β及其下游信號通路有望為腎臟纖維化提供治療靶點(diǎn)。有研究報導(dǎo)，使用TGF-β1啟動子阻斷劑可延緩FSGS及糖尿病腎病eGFR的下降[33，34]。此外，抑制胞核Smad蓄積也可以減輕腎臟纖維化[35]。但是TGF-β是具有多種調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，阻斷TGF-β表達(dá)及活性可能會抑制其潛在的抗炎等生物學(xué)效應(yīng)，因此，其治療效果及安全性仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 重組人促紅細(xì)胞生成素的作用 研究發(fā)現(xiàn)重組人促紅細(xì)胞生成素可刺激促纖維化因子TGF-β、氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷酸的活化。體外研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素具有減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡的作用，但其副作用是會導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化。因此，重組人促紅細(xì)胞生成素在腎臟損傷中具有“雙刃劍”的作用，一方面，在AKI急性期具有保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的作用，另一方面，超生理劑量可能會導(dǎo)致腎臟纖維化和CKD的發(fā)生，如何合理使用促紅細(xì)胞生成素仍是目前AKI防治研究的難點(diǎn)[36]。

3.4 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞研究是可以在根本上治療及預(yù)防腎功能損傷的新方案。目前，多種類型的干細(xì)胞研究已經(jīng)在開展，但是，由于缺乏更進(jìn)一步的研究，尚不清楚何種干細(xì)胞療法具有更好的臨床療效和安全性。誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(Induced pluripotent stem cells，iPSCs)和精原干細(xì)胞(精原細(xì)胞)可以分化為腎細(xì)胞，但需要臨床研究來充分探討其潛在的治療效果。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究較早，MSCs可遷移到損傷部位分泌具有抗凋亡、抗炎、免疫等作用的生長因子和細(xì)胞因子，減輕腎小管細(xì)胞、足細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并促進(jìn)小管細(xì)胞的增殖。目前MSCs已進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示可顯著保持AKI后腎功能的穩(wěn)定狀態(tài)。盡管目前MSCs在AKI及CKD的治療方面有較好的療效，但仍需要多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)評估其確切療效和安全性[37]。

3.5 其他保護(hù)性藥物 Skrypnyk等[38]發(fā)現(xiàn)維生素B6預(yù)處理缺血再灌注AKI模型，較未處理組可明顯減輕腎小管損傷、延緩長期損傷后腎臟纖維化的發(fā)生，并促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注誘導(dǎo)AKI發(fā)生后24小時以維生素B6處理，同樣能減輕腎臟纖維化的發(fā)生。

RAS阻斷劑已經(jīng)被證實(shí)具有腎臟保護(hù)作用，除改變腎臟血流動力學(xué)以外，還具有非血流動力學(xué)的腎臟保護(hù)作用。采用纈沙坦聯(lián)合波生坦(內(nèi)皮素阻滯劑)可降低TGF-β、αSMA及IV型膠原的表達(dá)，延緩腎臟纖維化的發(fā)生[39]。

苯硫基丁酸(Phenylthio butanoic acids，PTBAs)類似物是一種新發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?；敢种苿芨纳迫毖俟嘧⒄T導(dǎo)的AKI腎臟恢復(fù)并減輕腎臟纖維化程度[40]。其機(jī)制與減少腎小管上皮細(xì)胞G2/M阻滯、促進(jìn)腎小管細(xì)胞增殖并減輕腎小管周圍巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)[41]。

4 結(jié)語

已有大量臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AKI可導(dǎo)致CKD的發(fā)生及進(jìn)展，也有學(xué)者建議將AKI和CKD當(dāng)做一個連續(xù)的疾病狀態(tài)來看待，推測二者是不同時空的產(chǎn)物。炎癥、纖維化在AKI后CKD的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用，但是具體分子機(jī)制尚未完全清楚，有待進(jìn)一步研究闡明。新的生物標(biāo)志物如NGAL等對監(jiān)測AKI恢復(fù)后的腎功能狀態(tài)以及預(yù)測AKI后CKD的發(fā)生有一定的幫助作用，動態(tài)評估這些預(yù)測因子有助于加強(qiáng)對腎損傷慢性化的一級、二級預(yù)防。針對AKI導(dǎo)致CKD發(fā)生的機(jī)制尋找特異性的防治方法，降低AKI后CKD的發(fā)生風(fēng)險顯得尤為重要。

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Mechanism and prevention of the transformation from AKI to CKD

ZHANGLu，DINGGuo-hua
(DepartmentofNephrology，People’sHospital，WuhanUniversity，Wuhan430060，China)

DINGGuo-hua

There still may be an abnormity of renal structure after acute kidney injury (AKI)，even patients’ renal function has been completely recovered.The persistent inflammation，proximal tubule injury，and epigenetic modification could lead to renal fibrosis after AKI，and thus increase the risk of occurrence of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD).This article is exploring the relationship between AKI and CKD from the epidemiology and animal experiments.Meanwhile，we also review the molecular mechanisms of disease progression as well as strategies to prevent the progression.

Acute kidney injury；Chronic kidney disease；Mechanism；Prevention

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：81570617)

丁國華，男，博士，二級教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。國際腎臟病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會、歐洲腎臟病學(xué)會會員，中華腎臟病學(xué)會常委，中國腎臟病醫(yī)師協(xié)會常委，湖北省腎病內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會主任委員，湖北省透析學(xué)會主任委員。主要研究方向：足細(xì)胞病理生物學(xué)、腎纖維化及糖尿病腎病的分子機(jī)制。

R692

A

1672-6170(2017)02-0011-05

2016-12-23)