譚龍濤，滕曉飛,程凱，王曉紅，劉健，張英哲，楊振林

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東濱州 256600)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值作為乳腺癌預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的Meta分析

譚龍濤，滕曉飛,程凱，王曉紅，劉健，張英哲，楊振林

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東濱州 256600)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)因子的可行性。方法利用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索PubMed、EBSCO、CNKI、萬(wàn)方等全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索公開發(fā)表的英文或漢語(yǔ)文獻(xiàn)，英文關(guān)鍵詞包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文檢索詞包括乳腺癌、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、總生存期(OS)、無(wú)病生存期(DFS)、無(wú)進(jìn)展生存期。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究，檢索截止到2017年4月。進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后對(duì)符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12篇符合條件的文獻(xiàn)，8 484例患者，研究結(jié)局OS合并后的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.89，95%CI為1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01。研究結(jié)局為DFS合并后的HR為1.62,95%CI為1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。結(jié)論NLR與乳腺癌患者OS、DFS有關(guān)，可作為乳腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

乳腺癌；中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值；總生存期；無(wú)病生存期；無(wú)進(jìn)展生存期；Meta分析

乳腺癌是世界范圍內(nèi)第2大常見(jiàn)的腫瘤，2012年有167萬(wàn)人患乳腺癌，中國(guó)乳腺癌病例占世界范圍新發(fā)乳腺癌病例的12.2%[1]。在有關(guān)乳腺癌預(yù)后的相關(guān)研究中，可獨(dú)立預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)包括腫瘤分級(jí)、組織標(biāo)志物、激素受體及HER-2的過(guò)表達(dá)等[2]。慢性炎癥反應(yīng)與多種腫瘤相關(guān)，腫瘤的微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展中起重要作用。炎癥反應(yīng)在部分乳腺癌研究中被證實(shí)與總生存期(OS)和無(wú)病生存期(DFS)有關(guān)[3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)被用于評(píng)估炎癥和免疫反應(yīng)，高水平的NLR與腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。NLR相比單純的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更加穩(wěn)定[4]。在多種腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，治療前的NLR與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、食管癌等[5]。Dirican等[6]研究發(fā)現(xiàn)，NLR可作為乳腺癌預(yù)后的評(píng)估指標(biāo),但Allan等[7]研究表明，NLR不能作為乳腺癌患者OS及DFS等的判斷指標(biāo)。2017年4月，我們檢索PubMed、EBSCO、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，對(duì)納入符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)NLR作為乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)因子的可行性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)網(wǎng)絡(luò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，包括PubMed、EBSCO、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索公開發(fā)表的英文或漢語(yǔ)文獻(xiàn)。英文關(guān)鍵詞包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文檢索詞包括乳腺癌、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、總生存期、無(wú)病生存期、無(wú)進(jìn)展生存期。對(duì)于相同的研究只納入最新的，另外包括手工檢索及檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中相關(guān)的研究。檢索過(guò)程由2位獨(dú)立的研究者進(jìn)行，并且剔除重復(fù)的文獻(xiàn)，檢索中無(wú)時(shí)間限制。檢索時(shí)間截止到2017年4月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①全文發(fā)表；②研究類型為回顧性研究；③研究對(duì)象為病理確診乳腺癌的女性患者；④能獲取全文，語(yǔ)言限定為英語(yǔ)及漢語(yǔ)；⑤研究?jī)?nèi)容是NLR與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系；⑥研究結(jié)局是OS和(或)DFS和(或)PFS；⑦有HR及95%CI等可供提取的數(shù)據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、會(huì)議論文等類型的文獻(xiàn)；②不能提取相關(guān)的HR及95%CI等數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③樣本量小于100的研究；④研究對(duì)象中包含男性乳腺癌患者的研究。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究工作人員對(duì)各項(xiàng)研究獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)MOOSE規(guī)范進(jìn)行評(píng)價(jià)：研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)、研究結(jié)局，研究的隨訪情況，信息不完整的研究進(jìn)行剔除，對(duì)于提取的數(shù)據(jù)分歧地方進(jìn)行討論或第3個(gè)人進(jìn)行裁斷。

1.5 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)PRISMA[8]提供的指南提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、文章出版年份、樣本量、患者中位年齡、絕經(jīng)情況、激素受體狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、NLR的臨界值、OS、DFS的HR及95%CI等進(jìn)行設(shè)計(jì)資料提取表。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.1.4統(tǒng)計(jì)軟件。各個(gè)研究結(jié)果用HR及其95%CI作為效應(yīng)量指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)分析并且在森林圖中體現(xiàn)。文獻(xiàn)的異質(zhì)性處理：采用Cochran′sQ檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，判定標(biāo)準(zhǔn)：Plt;0.05或I2gt;50%，表明研究存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；當(dāng)Pgt;0.05或I2lt;50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析[9]。描繪漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚，以HR為橫坐標(biāo)，風(fēng)險(xiǎn)比率對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，漏斗圖的制作包含至少5項(xiàng)研究。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn) Pubmed共檢出70篇文獻(xiàn)，EBSCO檢出16篇文獻(xiàn)，CNKI檢出1 151篇文獻(xiàn)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢出60篇文獻(xiàn)，閱讀摘要并全文獲取的相關(guān)文獻(xiàn)為60篇，剔除重復(fù)的研究5篇，與本研究無(wú)關(guān)或綜述、Meta分析3篇，閱讀全文，排除結(jié)局不一致文獻(xiàn)7篇，排除綜述+Meta分析文獻(xiàn)3篇，病例對(duì)照研究2篇，良性疾病1篇，不相關(guān)研究2篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)為26篇。最終納入Meta分析研究的文獻(xiàn)為12篇[4,6,7,13～21]，均為英文文獻(xiàn)，總計(jì)8 484例乳腺癌患者，研究類型均為NLR與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究，研究年份為2011～2017年，均為回顧性研究，研究結(jié)局為患者的生存期，12篇文獻(xiàn)中10篇文獻(xiàn)的研究結(jié)局是OS,9篇是DFS，Nakano等[16]研究結(jié)局是DFS和BCSS，Wang等[21]研究是伴有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。納入研究均有NLR臨界值，臨界值范圍在1.81～4.8。

2.2 乳腺癌患者NLR與預(yù)后OS的關(guān)系 研究結(jié)局為OS的10篇文獻(xiàn)[6,7,13-15,17～21]均可直接得到OS的HR及其95%CI,10篇結(jié)局為OS研究的HR間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=44%，P=0.07，同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型，各個(gè)研究的HR變動(dòng)范圍為1.23～4.09，合并后的HR為1.89，95%CI為1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01，說(shuō)明高NLR與乳腺癌患者預(yù)后OS值降低有關(guān)。

2.3 乳腺癌患者NLR與預(yù)后DFS的關(guān)系 9篇[4,6,7,13～17,21]研究結(jié)局為DFS的研究可從文獻(xiàn)中獲得HR及其95%CI，不同的DFS研究的HR間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：I2=0，P=0.82，同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型，HR變動(dòng)范圍：0.85～1.97，合并后的HR:1.62,95%CI為1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。說(shuō)明NLR對(duì)乳腺癌患者的DFS有判斷價(jià)值，高NLR乳腺癌患者可獲得更低的DFS。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制的漏斗圖提示NLR與OS關(guān)系的納入研究發(fā)表偏倚可能存在，NLR與DFS關(guān)系的納入研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

NLR作為乳腺癌預(yù)后指標(biāo)在乳腺癌中的研究尚少，研究結(jié)論不一。NLR是代表機(jī)體反映炎癥反應(yīng)的參數(shù)，炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移有重要關(guān)系。術(shù)前血液檢測(cè)方便易行，是乳腺癌患者常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，具有便捷、價(jià)格低廉的特點(diǎn)。其他炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白等在乳腺癌評(píng)估中的作用顯著，亦可作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。Coffelt等[10]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程。腫瘤和免疫反應(yīng)間存在一定關(guān)系，但高NLR與腫瘤預(yù)后差的機(jī)制尚未完全明了。可以肯定的是NLR高低與全身免疫反應(yīng)有關(guān)，主要是細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[11]。轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活的Stat3，細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6，趨化因子如CCL2、CXCL8等,這些因子從腫瘤細(xì)胞和白細(xì)胞釋放，是腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞生存和增殖等的主要因素。中性粒細(xì)胞、NF-κB可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的生存并抑制凋亡。有研究證實(shí)IL-1、TNF-α、IL-1β、CXXL2等與中性粒細(xì)胞的作用促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展[12～14]。上述因子的變化導(dǎo)致NLR升高。

本次Meta分析研究共納入12篇文獻(xiàn)，研究結(jié)局均為OS和(或)DFS，納入的文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，研究方法均為回顧性研究，在文獻(xiàn)檢索過(guò)程中對(duì)于不符合本研究納入條件的病例對(duì)照研究予以剔除。研究對(duì)象及納入的文獻(xiàn)相對(duì)全面。納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)更能真實(shí)客觀反映研究結(jié)果，HR及95%CI均來(lái)源于多因素分析，結(jié)果的可靠程度較高。本次Meta分析表明，NLR可作為預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。高NLR與患者預(yù)后差明顯相關(guān)，患者的OS及DFS更短。NLR對(duì)于乳腺癌患者的OS及DFS預(yù)測(cè)價(jià)值明顯。高NLR值的患者預(yù)后更差，擁有更低的OS及DFS。

本研究存在一定局限性，納入的文獻(xiàn)主要是2011年以后的文獻(xiàn)，可能存在一定的選擇偏倚。另外，對(duì)于詳細(xì)的腫瘤分期與NLR和預(yù)后的相關(guān)性尚缺乏進(jìn)一步數(shù)據(jù)，因此相關(guān)研究仍需進(jìn)一步完善。納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究，缺乏前瞻性研究和證據(jù)。Meta分析為二次研究，影響因素較多，今后尚需進(jìn)行更多樣本數(shù)及更大范圍的研究，進(jìn)一步證實(shí)NLR和乳腺癌間的關(guān)系。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.025

R737.9

B

1002-266X(2017)41-0074-03

楊振林(E-mail：Yangzhenlin918@163.com)

2017-05-11)