楊鳴華，孔令義

（中國藥科大學(xué)“天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與研究”江蘇省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京 210009）

改革開放以來，我國的中藥產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)持續(xù)發(fā)展的態(tài)勢，并已經(jīng)初步形成了一定規(guī)模的產(chǎn)業(yè)體系，而《中醫(yī)藥法》、《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》等一系列政策法規(guī)的出臺也必將把中藥事業(yè)推向新的發(fā)展高度。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為中藥用藥安全的保障，一直以來都受到國家和人民的關(guān)注與重視。新中國成立以來我國已有10版藥典出版，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了以外觀鑒別、顯微鑒定和光譜色譜分析為主的三個階段的發(fā)展[1-3]。到2015版藥典，高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）和薄層掃描法（TLCS）等已成為中藥質(zhì)量檢測的常規(guī)手段，量化指標(biāo)也由測定指標(biāo)性成分過渡到測定活性成分、由測定單一成分過渡到測定多種成分[4]。同時為了加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，國家頒布了《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）》、標(biāo)準(zhǔn)操作工藝、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）等，對中藥的生產(chǎn)、經(jīng)營使用等單位實(shí)行質(zhì)量管理規(guī)范來保證不同中藥品種的質(zhì)量。這些標(biāo)準(zhǔn)的制定、規(guī)范的實(shí)施取得了很大的成就，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立取得了顯著的進(jìn)步，但與中藥現(xiàn)代化的要求仍有一定的差距。2001年我國正式加入WTO后，中藥發(fā)展開始向產(chǎn)業(yè)化大步邁進(jìn)，取得了一些引人注目的成績，但也倍受國外的“標(biāo)準(zhǔn)競爭”之苦。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化和國際化顯然已是中藥提高自身質(zhì)量、掌握核心競爭力和進(jìn)入國際醫(yī)藥市場的關(guān)鍵之一。

“安全，有效，質(zhì)量可控”是美國FDA一直堅(jiān)持的基本原則，也完全適用于中藥現(xiàn)代化的發(fā)展要求。不斷提高中藥產(chǎn)品的質(zhì)量還必須掌控和不斷提高中藥的有效性和安全性，才能從根本上解決中藥的質(zhì)量問題，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和國際化。劉昌孝院士在研究現(xiàn)有質(zhì)量評價(jià)方法和存在問題的基礎(chǔ)上提出了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的新概念——中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker），Q-Marker的提出有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系，很快便引起了業(yè)界同行的熱烈討論與廣泛支持。QMarker概念強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)示物必須首先與中藥功效的有效性密切相關(guān)，也就是進(jìn)一步密切了中藥有效性、物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)控成分的關(guān)聯(lián)性，實(shí)際上也是強(qiáng)調(diào)從藥材的物質(zhì)基礎(chǔ)角度來突出中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有效性和安全性。正如2015版《中國藥典》加強(qiáng)了多藥味多成分的檢測、增多了指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用、加強(qiáng)了外源性有害物質(zhì)的檢測等，也都是在從提高標(biāo)準(zhǔn)的有效性、安全性上下功夫。因此本文從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)角度，談一談在現(xiàn)代化和國際化發(fā)展形式下中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在有效性和安全性方面的發(fā)展，以及在現(xiàn)有基礎(chǔ)上開展中藥生產(chǎn)過程管控的意義和作用。

1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)須充分體現(xiàn)有效性

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，現(xiàn)在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別手段多樣，主要包括理化鑒別、顯微鑒別與薄層色譜鑒別，以及提取物總含量或少數(shù)指標(biāo)成分含量的定量測定。但這些手段多是借鑒化學(xué)藥品的鑒定模式和手段基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，這種生硬的中藥西化的方法已經(jīng)在多年的實(shí)踐中暴露出了不少實(shí)質(zhì)問題。最典型的問題在于檢測控制的成分不是藥物有效成分而僅僅是指標(biāo)性成分，這些指標(biāo)性成分往往與實(shí)際療效沒有直接關(guān)系。這樣盡管質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的檢測成分含量達(dá)到了要求，但還是不能有效控制中藥的真?zhèn)魏退幮?。如冬蟲夏草以腺苷為檢測成分[5]，既不是專屬性成分，也不是有效成分，這樣的檢測對于質(zhì)量的控制幾乎沒有意義。又如人參和人參葉都以人參皂苷Rg1和人參皂苷Re的總量作為質(zhì)控指標(biāo)，雖都為其有效成分，但對人參的含量要求卻明顯低于人參葉，這顯然不能準(zhǔn)確體現(xiàn)人參的實(shí)際功效[6,7]。

目前對中藥及其復(fù)方的成分研究多局限于尋找某個或某幾個單一起效的化學(xué)物質(zhì)，這顯然與中藥的整體性、多靶點(diǎn)、多途徑作用理論不符，也必然導(dǎo)致了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測指標(biāo)的“失真”。這種標(biāo)準(zhǔn)只能作為藥品管理部門檢驗(yàn)和控制最終產(chǎn)品一致性和真?zhèn)蔚囊罁?jù)，但質(zhì)量控制的最終目標(biāo)是為了評價(jià)療效。所以現(xiàn)階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不能作為甄別藥材等級的優(yōu)劣和直接評價(jià)臨床用量或療效的依據(jù)。如中藥毛茛科植物黃連Coptis chinensis、三角葉黃連C.deltoidea或云連C.teeta的干燥根莖，是多基原、多產(chǎn)地中藥，主要有效成分小檗堿是目前不同黃連的質(zhì)控指標(biāo)成分，其藥材含量差異可達(dá)5倍以上，但無論黃連的質(zhì)量優(yōu)劣，按藥典標(biāo)準(zhǔn)的臨床用量均為2-5 g。且另一方面，黃連中已證實(shí)具有廣泛藥理活性的黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿等其它生物堿在現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下未能受到該有的關(guān)注，相關(guān)臨床藥效自然無從評價(jià)[8]。

曾經(jīng)發(fā)生的用山楂代替六味地黃丸中的山茱萸事件便是由于檢控成分的不合理造成的。因?yàn)樵?000年前的《中國藥典》中山茱萸含量測定的指標(biāo)成分是既非有效又非專屬性成分的熊果酸，價(jià)格相對低廉而熊果酸含量又高的山楂便“有機(jī)可乘”了。好在2005年版的《中國藥典》中，新增了有效成分和專屬性成分馬錢苷的含量測定，刪除熊果酸的含量測定。最新的2015年版《中國藥典》又新增另一有效成分和專屬性成分莫諾苷的含量測定。并對酒萸肉和六味地黃丸系列、杞菊地黃丸系列、濟(jì)生腎氣丸等相關(guān)中成藥統(tǒng)一進(jìn)行了修訂提高?？梢娢覈幍湟验_始在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有效性方面做出了改進(jìn)，力爭檢測方法與生物活性直接相關(guān)，含量測定指標(biāo)應(yīng)由單一成分向多指標(biāo)成分轉(zhuǎn)變。

在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的過程中，我們需在中醫(yī)臨床用藥整體觀點(diǎn)的基礎(chǔ)上，采用綜合分析技術(shù)和先進(jìn)儀器條件對中藥藥效組分進(jìn)行系統(tǒng)全面、深入徹底的研究，同時以臨床療效為評價(jià)指標(biāo)，充分考慮藥物各成分間復(fù)雜的相互作用，發(fā)現(xiàn)中藥藥效組分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并以此為基礎(chǔ)才能制訂更符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。然而化學(xué)對照品的供不應(yīng)求以及多成分檢測的高昂成本，極大地限制了多成分甚至是有效成分的質(zhì)量評價(jià)模式在實(shí)際生產(chǎn)、科研和監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用與普及。近些年提出的“一測多評”法利用中藥有效成分內(nèi)在的函數(shù)關(guān)系和比例關(guān)系，引入組分間的相對校正因子，通過校正因子間接計(jì)算便可實(shí)現(xiàn)多個成分（對照品難以得到或難供應(yīng)）的同步測定[9]。目前，“一測多評”法己運(yùn)用于多種中藥材指標(biāo)性成分的含量測定中，如藥典中的小檗堿、藥根堿等[10]，今后也會越來越多地應(yīng)用于中藥的科研和實(shí)際生產(chǎn)中，成為未來中藥質(zhì)量評價(jià)的重要發(fā)展方向。

2 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)須充分體現(xiàn)安全性

在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定過程中，除了要注意藥材的有效性外，安全性問題也是極為重要的。近年出現(xiàn)的多起關(guān)于中藥的負(fù)面新聞，如“小柴胡湯事件”、“馬兜鈴酸事件”和魚腥草注射劑不良反應(yīng)等[11-14]，使得中藥安全性問題成為了全社會關(guān)注的焦點(diǎn)。一般而言，中藥的安全性主要指的是中藥本身的毒副作用及外源性有害物質(zhì)。

凡是藥物就有毒副作用，中藥也不例外。當(dāng)然中藥和西藥相比，由于中藥來自于天然物質(zhì)，其相對安全和低毒，所以中藥安全無毒是指在規(guī)定的品種、用法、劑量、配伍、劑型、療程等范圍內(nèi)而言的。中國古代醫(yī)學(xué)家根據(jù)在臨床驗(yàn)證后中藥偏性的程度，將其分為無毒、有毒，有毒還分為小毒、大毒、極毒，這是對中藥臨床濫用的一種警示，也是在我們現(xiàn)今制定中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時極為重要的考慮因素，現(xiàn)在是，將來更是。所以我們應(yīng)該加強(qiáng)關(guān)于中藥毒副作用方面的研究，特別要注意闡明有毒中藥的毒性成分及有毒劑量，然后制定限量標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范使用。如現(xiàn)已明確巴豆中所含巴豆油具有毒性，適量服用可治療寒結(jié)便秘、腹水腫脹等病癥，而若服用巴豆油20滴便可致死[15]；又如馬錢子中的主要有毒成分番木鱉堿，5-10 mg中毒，30 mg致死[16]。藥材品種、采收時間等也是需要考慮的中藥毒性影響因素，如三葉木通和川木通可利尿通淋、通經(jīng)下乳，但關(guān)木通卻有腎毒性[17]；烏頭含有烏頭堿等毒性成分，春季采收時烏頭堿含量最高，其毒性也最大[18]。

除了內(nèi)源性有毒成分外，中藥在種植加工和運(yùn)輸貯存等過程中也可能受到外源性有毒物質(zhì)的污染，同樣會帶來不可估量的安全問題。特別是中藥材種植和加工過程尚缺乏生產(chǎn)規(guī)范，如農(nóng)藥與化肥的經(jīng)驗(yàn)性使用，加工過程中的過量硫熏、超劑量輻照，不科學(xué)的藥材貯藏條件及貯藏期等，均可導(dǎo)致包括重金屬、真菌毒素、農(nóng)獸藥殘留、亞硫酸鹽等污染物的嚴(yán)重超標(biāo)。因此中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也要充分考慮到各種因素，并制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)來有效控制危害，保證安全。

對中藥中外源性有害物質(zhì)殘留的關(guān)注始于上世紀(jì)80年代，經(jīng)過“十一五”、“十二五”期間的相關(guān)科研平臺建設(shè)和科學(xué)研究，目前對中藥外源性有害物質(zhì)殘留的檢測與標(biāo)準(zhǔn)制定已形成一定規(guī)模。《中國藥典》2015年版新增加4項(xiàng)與中藥安全性相關(guān)的指導(dǎo)原則（部分在增補(bǔ)本有收載）:《中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則》、《色素檢測指導(dǎo)原則》、《中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導(dǎo)原則》、《中藥中真菌毒素測定指導(dǎo)原則》；增修訂7種檢測（檢查）方法:中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法、二氧化硫殘留量測定法、農(nóng)藥殘留量測定法、黃曲霉毒素測定法等；在具體有害殘留物的檢測規(guī)定方面，在前一版藥典28個品種的基礎(chǔ)上，又對30個藥材和飲片標(biāo)準(zhǔn)增加了二氧化硫殘留、重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素的檢測要求。上述中藥安全性相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，將有效地遏制中藥材種植中的農(nóng)藥濫用、產(chǎn)地加工和貯藏時的硫磺熏蒸，以及中藥材和飲片貯藏過程中的霉變和變質(zhì)等問題。以此為導(dǎo)向，不僅能夠有效地提高中藥材和飲片臨床使用的安全性，而且能夠整體提升中藥材和飲片的質(zhì)量，促進(jìn)我國中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

3 對進(jìn)一步完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的展望

近十年來，我國中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系取得了長足的進(jìn)步，現(xiàn)行以化學(xué)標(biāo)志物檢測為核心的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系已達(dá)到一定的水平。如何讓其再上一個新臺階，科學(xué)工作者們從評價(jià)模式和技術(shù)手段上提出了多種創(chuàng)新思路，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策，如前文提到的“一測多評”法、“譜效整合指紋圖譜”技術(shù)、“等效成分群”體系、“效應(yīng)當(dāng)量”模式、質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的概念等[19-22]。

值得注意的是，美國FDA的2015年版植物藥研發(fā)指南中已經(jīng)建議將CMC（chemistry，manufacturing and controls）數(shù)據(jù)作為植物藥申報(bào)時的一項(xiàng)重要材料，表明其已重視從原料藥材到植物藥制劑的全程質(zhì)量控制，重視植物藥的制造過程管控。將CMC質(zhì)控理念引入中藥的質(zhì)量把控或許對于顯著提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量具有重大的應(yīng)用價(jià)值和監(jiān)管價(jià)值[23]。畢竟現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)管模式源自于“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”的模式，而這一觀念已被世界醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家的實(shí)踐證明為落后的觀念。合格藥品不等于好藥，藥品質(zhì)量與生產(chǎn)制造方式密切相關(guān)，所以必須對中藥工業(yè)開展過程管控，將粗放型制造方式向精細(xì)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)變，把質(zhì)量控制融入中藥生產(chǎn)過程中，這樣制定出來的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能持續(xù)改善和提高中藥的內(nèi)在品質(zhì)。

中藥質(zhì)量二維碼概念的提出與CMC質(zhì)控模式有著異曲同工之處。中藥生產(chǎn)涉及種植、運(yùn)輸、加工等多個過程，要保證整個中藥生產(chǎn)鏈的安全、可控是非常困難的，一旦出現(xiàn)藥材質(zhì)量問題，想要追查問題的源頭更是難上加難。中藥質(zhì)量二維碼由傳統(tǒng)追溯體系中的一維碼和指紋圖譜構(gòu)成，其中一維碼是標(biāo)示當(dāng)前中藥批次的唯一編碼，可用于種養(yǎng)、炮制加工或者銷售等過程，追溯相關(guān)的歷史質(zhì)量數(shù)據(jù)信息，而指紋圖譜是記錄當(dāng)前中藥批次的質(zhì)量狀況，可進(jìn)行該環(huán)節(jié)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比[24]。因此中藥質(zhì)量二維碼能高效地記錄中藥材種植、加工、運(yùn)輸?shù)壬a(chǎn)環(huán)節(jié)的信息，還具有查詢方便、成本低、信息容量大等特點(diǎn)，有利于建立全程中藥質(zhì)量追溯體系來實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量的過程管控，促進(jìn)中藥質(zhì)量的提高。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥是在我國勞動人民幾千年的歷史實(shí)踐中逐步形成的，其歷史價(jià)值和醫(yī)學(xué)理念是西醫(yī)藥無法代替的。但在當(dāng)今社會，西醫(yī)藥在醫(yī)藥界占據(jù)著統(tǒng)治地位。想讓我國的中藥融入國際醫(yī)藥界，就必須提高中藥的質(zhì)量，也就必須首先完善一套既適應(yīng)現(xiàn)代化和國際化發(fā)展需要，又體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。雖然質(zhì)量控制在安全性和有效性等方面仍然存在著諸多問題，但只要我們抓住中藥物質(zhì)基礎(chǔ)這個根本，將其全面應(yīng)用到中藥的質(zhì)量控制中，就能逐步實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化、國際化，推動中醫(yī)藥的全 面發(fā)展。

1 封士蘭,陳立仁.中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究新進(jìn)展.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002,28(4):85-87.

2 劉華鋼,雷欣潮,劉進(jìn)修,等.中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展.廣西科學(xué)院學(xué)報(bào),2011,27(1):44-48.

3 袁常青,邢亮.中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2010,6(5):116-117.

4 張立群.2015年版《中國藥典》中成藥標(biāo)準(zhǔn)概述.中國藥學(xué)雜志,2015,50(20):1754-1756.

5 中華人民共和國藥典委員會.中華人民共和國藥典2015版（第一部）.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:115.

6 中華人民共和國藥典委員會.中華人民共和國藥典2015版（第一部）.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:8-9.

7 逄世峰,李亞麗,許世泉,等.人參不同部位人參皂苷類成分研究.人參研究,2015,27(1):5-8.

8 李兆翌,黃真.黃連質(zhì)量控制技術(shù)與評價(jià)的研究進(jìn)展.抗感染藥學(xué),2010,07(3):160-163.

9 王智民,高慧敏,付雪濤,等.“一測多評”法中藥質(zhì)量評價(jià)模式方法學(xué)研究.中國中藥雜志,2006,31(23):1925-1928.

10邵巖巖,張?zhí)m珍,朱丹,等.一測多評法在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用進(jìn)展.中華中醫(yī)藥學(xué)會第七次中藥分析學(xué)術(shù)交流會會議論文集.2014:446-448.

11賈謙,杜艷艷,段黎萍.日本小柴胡湯事件.中國藥業(yè),2002(05):38.

12高曉山,陳馥馨,楊守業(yè),等.黃連致溶血性黃疸毒性及其防治研究綜合報(bào)告.中國中藥雜志,2002,27(01):70-71.

13王瀟晗,張連學(xué),郜玉鋼,等.含馬兜鈴酸中藥減毒的研究進(jìn)展.中草藥,2013,44(22):3241-3244.

14曾聰彥,梅全喜.從“魚腥草注射液事件”看中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源.中國藥房,2007,18(6):401-403.

15方國祥,師晶麗,陳坤支,等.植物類中草藥引起的腎損害.中國臨床醫(yī)生雜志,2006,34(12):10-16.

16賈旋旋,李文,李俊松,等.馬錢子的毒性研究進(jìn)展.中國中藥雜志,2009,34(18):2396-2399.

17施新吉,李水福.應(yīng)注意木通類中藥的鑒別與使用.中草藥,2003,34(10):28-30.

18閆晉晉.附子發(fā)育解剖學(xué)及生物堿積累規(guī)律研究.陜西:西北農(nóng)林科技大學(xué)碩士學(xué)位論文,2008:25-26.

19陶金華,狄留慶,文紅梅,等.中藥指紋圖譜譜效相關(guān)性研究思路探討.中國中藥雜志,2009,34(18):2410-2413.

20楊華,齊煉文,李會軍,等.以“等效成分群”為標(biāo)示量的中藥質(zhì)量控制體系的構(gòu)建.世界科學(xué)技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014(3):510-513.

21張海珠,肖小河,王伽伯,等.中藥質(zhì)量評控的第一要義:效應(yīng)當(dāng)量一致性.中草藥,2015,46(11):1571-1575.

22劉昌孝,陳士林,肖小河,等.中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker):中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念.中草藥,2016,47(09):1443-1457.

23程翼宇,錢忠直,張伯禮.創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系.中國中藥雜志,2017,42(1):1-5.

24蔡勇,李西文,倪靜云,等.基于二維碼的中藥質(zhì)量可追溯系統(tǒng).中藥材,2016,39(02):275-280.