吳宇晗，陳 宏

·前沿進(jìn)展·

輔助診斷哮喘-慢阻肺重疊綜合征的炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展

吳宇晗，陳 宏

哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)發(fā)病率高、病情進(jìn)展迅速且預(yù)后差，目前ACOS尚缺乏統(tǒng)一的、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指出，與哮喘和COPD相關(guān)的炎性標(biāo)志物包括呼出氣一氧化氮、血嗜酸粒細(xì)胞、痰中炎性細(xì)胞、白介素6、白介素13、髓過(guò)氧化物酶、中性粒細(xì)胞明膠酶蛋白、幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1等，但上述炎性標(biāo)志物是否與ACOS有關(guān)尚未明確。本文檢索近年有關(guān)哮喘或慢性阻塞性肺疾病相關(guān)炎性標(biāo)志物輔助診斷ACOS的文獻(xiàn)，旨在綜述輔助診斷ACOS的炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展，為ACOS尋找科學(xué)、可靠的診斷方法提供參考。

哮喘-慢阻肺重疊綜合征；炎性標(biāo)志物；綜述

吳宇晗，陳宏.輔助診斷哮喘-慢阻肺重疊綜合征的炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：10-12.[www.syxnf.net]

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2014年，全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma，GINA)和慢性阻塞性肺疾病全球倡議委員會(huì)(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指出，哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)是一種以持續(xù)性氣流受限為臨床特征并伴有哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關(guān)癥狀的臨床綜合征，且COPD和哮喘患者ACOS發(fā)病率較高[1]。臨床研究表明，ACOS患者肺功能減弱[2]、住院率較高[3]、易急性發(fā)作[3-4]、生活質(zhì)量差[2，5]，且需采用多種藥物聯(lián)合治療，常用藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)和茶堿類藥物[6-7]，導(dǎo)致患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重[8]。與COPD患者相比，ACOS患者發(fā)病年齡較小[9]，故及時(shí)診斷和有效治療ACOS具有重要的臨床意義。盡管ACOS患者預(yù)后差，但有研究表明，與未合并哮喘的COPD患者相比，ICS治療合并哮喘的COPD患者的臨床療效更好[10]。目前，ACOS尚缺乏統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其不能單純依據(jù)肺功能、痰中細(xì)胞計(jì)數(shù)或肺部影像學(xué)檢查確診[11]。

GINA指出，與哮喘和COPD相關(guān)的炎性標(biāo)志物包括呼出氣一氧化氮(FeNO)、血嗜酸粒細(xì)胞、痰中炎性細(xì)胞，其中血嗜酸粒細(xì)胞增多是支氣管哮喘的診斷依據(jù)之一；除此之外，與哮喘或COPD相關(guān)的炎性標(biāo)志物還包括白介素6(IL-6)、白介素13(IL-13)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、中性粒細(xì)胞明膠酶蛋白(NGAL)、幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1(YKL-40)。但上述炎性標(biāo)志物是否與ACOS有關(guān)尚未明確。近年有關(guān)哮喘或COPD相關(guān)炎性標(biāo)志物輔助診斷ACOS的研究報(bào)道較多，且是臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。本文旨在綜述輔助診斷ACOS的炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展，為ACOS尋找科學(xué)、可靠的診斷方法提供參考。

1 輔助診斷ACOS的炎性標(biāo)志物

目前，有關(guān)輔助診斷ACOS炎性標(biāo)志物的研究報(bào)道較多，根據(jù)來(lái)源主要分為痰中炎性標(biāo)志物、血炎性標(biāo)志物及氣道炎性標(biāo)志物。

1.1 痰中炎性標(biāo)志物 GAO等[11]研究結(jié)果顯示，芬蘭ACOS患者痰中IL-13、MPO、NGAL、YKL-40及IL-6水平均高于健康吸煙者和健康非吸煙者(P<0.05)；ACOS患者痰中MPO水平高于哮喘患者(P=0.004)，但ACOS和COPD患者痰中IL-13和MPO水平間無(wú)差異(P>0.05)；ACOS患者痰中NGAL、YKL-40及IL-6水平高于哮喘患者和COPD患者(P<0.05)；進(jìn)一步繪制痰中IL-13、MPO、NGAL、YKL-40及IL-6鑒別診斷ACOS、哮喘及COPD的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，痰中NGAL、YKL-40及IL-6可鑒別診斷ACOS與哮喘及ACOS與COPD〔曲線下面積(AUC)>0.7〕；痰中MPO可鑒別診斷ACOS和哮喘；但痰中IL-13不能鑒別診斷ACOS、哮喘和COPD，提示ACOS患者氣道存在炎癥，且痰中MPO、NGAL、YKL-40及IL-6有助于鑒別診斷ACOS。

1.2 血炎性標(biāo)志物 臨床研究表明，血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平與COPD急性發(fā)作、住院率、第1秒用力呼氣容積(force expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)有關(guān)[12]；血清CRP和IL-6水平可以鑒別診斷ACOS和哮喘，但不能鑒別診斷ACOS和COPD[13]。FU等[13]研究結(jié)果顯示，COPD和ACOS患者血清IL-6和CRP水平間無(wú)差異，提示血清IL-6和CRP水平均不能作為鑒別診斷ACOS、哮喘和COPD的臨床指標(biāo)。分析上述研究結(jié)果間的差異可能與血炎性標(biāo)志物診斷氣道炎癥的特異度低、血炎性標(biāo)志物與氣道炎性遞質(zhì)無(wú)直接聯(lián)系有關(guān)[11]。

1.3 氣道炎性標(biāo)志物 2009年，《ATS/ERS共識(shí)：肺康復(fù)要點(diǎn)與進(jìn)展》肯定了FeNO作為氣道炎性標(biāo)志物能反映嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥、預(yù)測(cè)藥物治療的潛在價(jià)值?！禛INA指南》指出，F(xiàn)eNO>50 ppb提示無(wú)吸煙史的哮喘患者氣道存在嗜酸粒細(xì)胞炎癥，可輔助診斷哮喘及監(jiān)測(cè)哮喘治療效果[14]。目前，臨床研究表明，F(xiàn)eNO和哮喘具有良好的相關(guān)性，且FeNO具有測(cè)量簡(jiǎn)便、靈敏度高、可重復(fù)性操作、有閾值、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，故被臨床學(xué)者廣泛研究。

CHEN等[15]研究結(jié)果顯示，哮喘患者FeNO高于ACOS和COPD患者，ACOS患者FeNO高于COPD患者(P<0.001)；FeNO診斷ACOS的最佳臨界值為22.5 ppb，靈敏度為70%、特異度為75%。ALCZARNAVARRETE等[16]研究結(jié)果顯示，調(diào)整吸煙和使用ICS治療后ACOS患者FeNO高于COPD患者(P<0.05)；與支氣管舒張?jiān)囼?yàn)相比，F(xiàn)eNO對(duì)ACOS的診斷價(jià)值較高，F(xiàn)eNO≥19 ppb時(shí)靈敏度為68%、特異度為75%。GOTO等[17]研究結(jié)果顯示，美國(guó)ACOS患者FeNO高于COPD患者，F(xiàn)eNO可鑒別診斷ACOS和COPD；但敏感性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO不能診斷ACOS，提示FeNO有助于鑒別診斷ACOS和COPD，但其不能作為ACOS的診斷指標(biāo)。分析上述研究結(jié)果存在差異的可能原因如下：(1)ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，其中ALCZARNAVARRETE等[16]研究中的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，即在COPD確診基礎(chǔ)上符合1個(gè)主要條件〔有哮喘病史，無(wú)感染情況下出現(xiàn)喘息，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽(yáng)性(FEV1改善率>14%且絕對(duì)值>400 ml)〕或兩個(gè)次要條件〔血嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)>3%，IgE>100 U/L，兩次支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(FEV1改善率>12%且絕對(duì)值>200 ml)，既往或現(xiàn)有過(guò)敏(皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性或過(guò)敏原特異性IgE陽(yáng)性)；(2)入選對(duì)象的吸煙史可能影響FeNO的測(cè)量，與KHARITONOV等[18]研究結(jié)果相一致，但WAGENER等[19]認(rèn)為吸煙史并不影響FeNO的測(cè)定。提示合并COPD的ACOS患者FeNO 升高，COPD是以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)為主的慢性氣道炎癥，故COPD患者FeNO升高時(shí)提示可能存在ACOS。

雖然FeNO測(cè)定具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性操作等優(yōu)點(diǎn)，但FeNO并不是一個(gè)完美的炎性標(biāo)志物，其可能受很多因素影響，如過(guò)敏體質(zhì)、飲食、運(yùn)動(dòng)等[20]。KOBAYASHI等[6]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO診斷ACOS的臨界值為23 ppb，靈敏度為73.0%，特異度為68.2%；血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷ACOS的臨界值為156.2/mm，靈敏度為83.8%，特異度為49.5%；IgE診斷ACOS的臨界值為434 U/ml，靈敏度為45.9%，特異度為85.9%；為了避免FeNO受其他因素影響，筆者采用聯(lián)合檢測(cè)方案，結(jié)果顯示，當(dāng)FeNO>23 ppb和IgE>434 U/ml時(shí)，診斷ACOS的靈敏度為37.8%，特異度為94.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為51.9%，陰性預(yù)測(cè)值為90.0%；當(dāng)FeNO>23 ppb和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>156.2/mm時(shí)，診斷ACOS的靈敏度為59.5%，特異度為85.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為40.7%，陰性預(yù)測(cè)值為92.6%；當(dāng)IgE>434 U/ml和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>156.2/mm時(shí)，診斷ACOS的靈敏度為40.5%，特異度為92.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為46.9%，陰性預(yù)測(cè)值為90.2%；當(dāng)FeNO>23 ppb和IgE>434 U/ml及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>156.2/mm時(shí)，診斷ACOS的靈敏度為37.8%，特異度為96.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66.7%，陰性預(yù)測(cè)值為90.3%。綜上所述，F(xiàn)eNO可以輔助診斷ACOS，且聯(lián)合IgE和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可提高ACOS的診斷準(zhǔn)確率。

2 小結(jié)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，氣道阻塞性疾病患者ACOS發(fā)病率為15%～45%[21-22]。ACOS發(fā)病率較高且預(yù)后差，故及時(shí)診斷ACOS、預(yù)防ACOS急性發(fā)作具有重要的臨床意義。目前，臨床常采用ICS和茶堿類藥物治療ACOS，但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加患者肺炎、骨質(zhì)疏松和其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且因COPD和ACOS鑒別診斷困難而增加治療難度。炎性標(biāo)志物因檢測(cè)簡(jiǎn)便、可重復(fù)操作而深受學(xué)者青睞[23]。本文總結(jié)近年有關(guān)輔助診斷ACOS炎性標(biāo)志物的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，痰中MPO、NGAL、YKL-40及IL-6有助于鑒別診斷ACOS；血清IL-6水平可鑒別診斷ACOS和哮喘，但不能鑒別診斷ACOS和COPD[13]；FeNO能鑒別診斷ACOS，且與其他炎性標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高ACOS診斷準(zhǔn)確率[6，15-16]，但其最佳臨界值有待商榷。盡管有關(guān)輔助診斷ACOS的炎性標(biāo)志物的研究報(bào)道較多，但各研究結(jié)果間存在差異，分析其原因可能與ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、研究人群跨度較大、檢測(cè)指標(biāo)影響因素較多有關(guān)，故未來(lái)仍需大樣本量、多中心研究進(jìn)一步探究輔助診斷ACOS的炎性標(biāo)志物。

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(本文編輯：謝武英)

陳宏，E-mail：chenhong744563@aliyun.com

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