趙榮彩，郎梅自，李 培

·論著·

血管生成素1/血管生成素2比值與急性肺損傷患者預(yù)后的關(guān)系研究

趙榮彩，郎梅自，李 培

目的 探究血管生成素1/血管生成素2比值(Ang-1/Ang-2)與急性肺損傷(ALI)患者預(yù)后的關(guān)系。方法 選取2015年6月—2017年1月欒城人民醫(yī)院ICU收治的ALI患者44例，根據(jù)患者預(yù)后分為死亡組18例和存活組26例，另選取同期在本院體檢健康者30例作為對(duì)照組。比較3組受試者血清血管生成素1(Ang-1)、血管生成素2(Ang-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平及Ang-1/Ang-2，比較死亡組與存活組患者急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分；Ang-1/Ang-2與ALI患者血清VEGF水平和APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。結(jié)果 存活組和死亡組患者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平高于對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于對(duì)照組(P<0.05)；死亡組患者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平高于存活組，Ang-1/Ang-2低于存活組(P<0.05)。死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分高于存活組(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Ang-1/Ang-2與ALI患者血清VEGF水平及APACHEⅡ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-6.832、-7.125，P<0.001)。結(jié)論 Ang-1/Ang-2與ALI患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及預(yù)后有關(guān)。

急性肺損傷；血管生成素1；血管生成素2；預(yù)后

趙榮彩，郎梅自，李培.血管生成素1/血管生成素2比值與急性肺損傷患者預(yù)后的關(guān)系研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：41-43，56.[www.syxnf.net]

ZHAO R C，LANG M Z，LI P.Correlation between angiogenin-1/angiogenin-2 ratio and prognosis in patients with acute lung injury[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：41-43，56.

肺臟是機(jī)體在遭受?chē)?yán)重創(chuàng)傷、感染及休克狀態(tài)下最易損傷的靶器官之一[1]，常見(jiàn)的損傷類(lèi)型是急性肺損傷(acute lung inury，ALI)。ALI是指由一系列炎性細(xì)胞及效應(yīng)細(xì)胞共同作用所致的級(jí)聯(lián)放大瀑布樣炎性繼發(fā)性損傷和繼發(fā)性彌漫性肺實(shí)質(zhì)損傷[2]。目前，國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ALI的主要發(fā)病機(jī)制是肺內(nèi)過(guò)度、失控的炎性反應(yīng)，主要病理學(xué)改變?yōu)榉闻?毛細(xì)血管膜急性彌漫性損傷[3]。臨床研究表明，ALI患者若得不到及時(shí)有效治療，隨著病情進(jìn)展可引起呼吸窘迫綜合征，甚至導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征，病死率較高[4]。因此，早期診斷及有效治療ALI具有重要的臨床意義。血管生成素1(Ang-1)對(duì)ALI大鼠的肺功能具有保護(hù)作用；血管生成素2(Ang-2)可通過(guò)增加血管滲漏而導(dǎo)致ALI病情加重。本研究旨在探討血管生成素1/血管生成素2比值(Ang-1/Ang-2)與ALI患者預(yù)后的關(guān)系，為臨床防治ALI提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：急性起??；氧合指數(shù)<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；存在明顯肺水腫癥狀及體征；胸片顯示雙肺浸潤(rùn)；無(wú)左心房壓力升高證據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)初次就診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料缺失者；(2)治療期間轉(zhuǎn)院者；(3)合并精神疾病及嚴(yán)重肝、腎功能不全者。

1.2 一般資料 選取2015年6月—2017年1月欒城人民醫(yī)院ICU收治的ALI患者44例，根據(jù)預(yù)后分為死亡組18例和存活組26例。死亡組中男10例，女8例；年齡20～61歲，平均年齡(42.5±10.4)歲。存活組中男15例，女11例；年齡22～63歲，平均年齡(43.1±10.6)歲。另選取同期在本院體檢健康者30例作為對(duì)照組，其中男18例，女12例；年齡23～64歲，平均年齡(43.2±10.7)歲。3組受試者性別(χ2=0.094)、年齡(F=0.030)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 研究方法[6]健康體檢者于體檢當(dāng)天、ALI患者于入住ICU后抽取清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心30 min，分離血清并置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Ang-1、Ang-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，并計(jì)算Ang-1/Ang-2。Ang-1、Ang-2試劑盒購(gòu)自上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司，VEGF試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。由主治醫(yī)師采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)估ALI患者健康狀況，該量表包括急性生理學(xué)、年齡及慢性健康3部分內(nèi)容，APACHEⅡ評(píng)分越高表明患者健康狀況越差。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組受試者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平及Ang-1/Ang-2，比較死亡組與存活組患者APACHEⅡ評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平及Ang-1/Ang-2比較 3組受試者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平及Ang-1/Ang-2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中存活組和死亡組患者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平高于對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡組患者血清Ang-1、Ang-2、VEGF水平高于存活組，Ang-1/Ang-2低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

Table 1 Comparison of serum levels of Ang-1，Ang-2 and VEGF，and Ang-1/Ang-2 among the three groups

組別例數(shù)Ang-1(μg/L)Ang-2(μg/L)VEGF(ng/L)Ang-1/Ang-2對(duì)照組303.3±1.11.7±0.627.2±6.51.9±0.4存活組269.5±4.3a8.2±3.8a95.3±14.2a1.2±0.2a死亡組1817.4±4.5ab22.3±5.4ab144.2±15.0ab0.8±0.1abF值13.58322.04218.43611.715P值<0.05<0.05<0.05<0.05

注：Ang-1=血管生成素1，Ang-2=血管生成素2，VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，Ang-1/Ang-2=血管生成素1/血管生成素2比值；與對(duì)照組比較，aP<0.05；與存活組比較，bP<0.05

2.2 存活組和死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分比較 死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分為(22.8±3.9)分，高于存活組的(12.8±4.0)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.236，P<0.05)。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Ang-1/Ang-2與ALI患者血清VEGF水平及APACHEⅡ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-6.832、-7.125，P<0.001)。

3 討論

ALI是由多種直接或間接致傷因素引起肺泡上皮細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，最終引起急性低氧性呼吸功能不全[7-8]。ALI的主要生理病理學(xué)特征包括肺容積減少、肺順應(yīng)性降低及通氣/血流比例失調(diào)等，其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫[9-10]。臨床研究表明，ALI發(fā)病急，病情進(jìn)展快，大部分患者確診時(shí)病情已十分嚴(yán)重，臨床治療難度較大，病死率較高[11-12]。因此，早期診斷ALI具有重要的臨床意義。Ang-1具有抗炎、抗凋亡、抗血管滲漏及維持血管穩(wěn)定等作用，其在ALI治療中存在巨大潛力[13]；而Ang-2屬于Ang-1的天然拮抗劑，其主要作用是破壞血管完整性及影響血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接。有研究結(jié)果顯示，Ang-2水平與ALI患者病情嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，存活組和死亡組患者血清Ang-1、Ang-2水平高于對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于對(duì)照組；死亡組患者血清Ang-1、Ang-2水平高于存活組，Ang-1/Ang-2低于存活組，提示血清Ang-1、Ang-2水平在ALI發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，且檢測(cè)血清Ang-1、Ang-2水平有利于評(píng)估ALT患者病情及預(yù)后，與既往研究結(jié)果相一致[15-16]。臨床研究表明，VEGF可參與ALI患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)在一定程度上增加了血管通透性[17-18]。本研究結(jié)果顯示，存活組和死亡組患者血清VEGF水平高于對(duì)照組，死亡組患者血清VEGF水平高于存活組，提示血清VEGF水平與ALI患者預(yù)后有關(guān)，與既往研究結(jié)果相一致[19-20]，分析其原因可能與Ang-2與血管內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成素受體結(jié)合可降低血管穩(wěn)定性、增加血管滲漏、增強(qiáng)VEGF及細(xì)胞因子反應(yīng)有關(guān)。APACHEⅡ是目前臨床公認(rèn)的急危重癥評(píng)價(jià)系統(tǒng)，主要根據(jù)患者年齡、既往健康狀況及各項(xiàng)生理指標(biāo)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，APACHEⅡ評(píng)分越高表明患者健康狀況越差、病死率越高。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分高于存活組；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Ang-1/Ang-2與ALI患者血清VEGF水平及APACHEⅡ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示Ang-1/Ang-2與ALI患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及預(yù)后有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)ALI患者預(yù)后的臨床指標(biāo)之一。

綜上所述，Ang-1/Ang-2與ALI患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及預(yù)后有關(guān)，檢測(cè)Ang-1/Ang-2可預(yù)測(cè)ALI患者預(yù)后，并為臨床治療ALI提供新靶點(diǎn)。但本研究樣本量較小，所得結(jié)果結(jié)論仍需擴(kuò)張樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

【編后語(yǔ)】

本研究結(jié)果顯示，Ang-1/Ang-2與ALI患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及預(yù)后有關(guān)，這為臨床治療ALI提供了新靶點(diǎn)，但本研究樣本量較小、觀察指標(biāo)較少，不能排除其他因素對(duì)Ang-1/Ang-2的影響，后續(xù)研究還需擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多因素分析等以進(jìn)一步證實(shí)Ang-1/Ang-2與ALI患者預(yù)后的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：趙榮彩進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；郎梅自進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；李培進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

[1]LIU J X，ZHANG Y，HU Q P，et al.Anti-inflammatory effects of rosmarinic acid-4-O-β-D-glucoside in reducing?acute lung injury?in mice infected with influenza virus[J].Antiviral Res，2017，144：34-43.DOI：10.1016/j.antiviral.2017.04.010.

[2]張亮，李曉平，王旭暉，等.急性肺損傷時(shí)支氣管肺泡灌洗液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子變化的臨床意義[J].中華創(chuàng)傷雜志，2015，31(7)：655-659.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-8050.2015.07.019.

[3]龔艷杰，魏明，涂玲，等.輸血相關(guān)急性肺損傷對(duì)大鼠血漿和肺組織血管生成素-2表達(dá)的影響[J].實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2016，8(3)：175-180.DOI：10.3969/j.issn.1674-7151.2016.03.015.

[4]王瑩.血管生成素-1對(duì)脂多糖所致肺損傷和炎癥反應(yīng)的影響[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23(25)：19-21，31.

[5]曹惠鵑，裴凌，于冬梅，等.鹽酸戊乙奎醚對(duì)大鼠內(nèi)毒性急性肺損傷時(shí)血管生成素-1和酪氨酸激酶受體-2水平的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，33(9)：1138-1141.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1416.2013.09.030.

[6]李麗瑋，李志強(qiáng).輸血相關(guān)急性肺損傷SD大鼠血管生成素2和白介素10的變化[J].中國(guó)輸血雜志，2013，26(5)：439-442.

[7]ZHU G，XIN X，LIU Y，et al.Geraniin attenuates LPS-induced acute lung injury via inhibiting NF-κB and activating Nrf2 signaling pathways[J].Oncotarget，2017，8(14)：22835-22841.DOI：10.18632/oncotarget.15227.

[8]王玲，封志純，呂回，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在新生大鼠高氧肺損傷模型中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)新生兒科雜志，2013，28(6)：403-406.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2013.06.011.

[9]陳平雄，齊蕓.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素在新生鼠高氧肺損傷中的表達(dá)及其對(duì)肺發(fā)育的影響[J].中華損傷與修復(fù)雜志(電子版)，2014，9(1)：37-41.DOI：10.3877/cma.j.issn.1673-9450.2014.01.009.

[10]黃叢富，郝雪琴，鄧雯，等.咪達(dá)普利對(duì)氯化銨所致急性肺損傷大鼠血?dú)狻DA及AngⅡ、CD54蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2016，32(2)：278-283.DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2016.02.015.

[11]何岱昆，邵義如，申捷，等.腺病毒重組血管生成素-1對(duì)大鼠光氣急性肺損傷基質(zhì)金屬蛋白酶的影響[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2014，32(9)：653-659.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2014.09.003.

[12]錢(qián)知勉，張麗丹，馮國(guó)營(yíng)，等.大鼠血管生成素-2在膿毒癥型急性肺損傷中的變化[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(2)：150-152.

[13]麥振華，姚華國(guó)，張媛莉，等.血管生成素-1對(duì)膿毒癥小鼠肺血管通透性的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，33(5)：399-403，后插1.DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2013.5.004.

[14]何岱昆，申捷，張琳，等.地塞米松對(duì)大鼠光氣急性肺損傷血管生成素-1、2的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25(3)：294-300.

[15]龔艷杰，魏明，涂玲，等.輸血相關(guān)急性肺損傷對(duì)大鼠血漿和肺組織血管生成素-2表達(dá)的影響[J].實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2016，8(3)：175-180.DOI：10.3969/j.issn.1674-7151.2016.03.015.

[16]鐘明媚，宣國(guó)平，李詩(shī)，等.血管生成素2在大鼠內(nèi)毒性急性肺損傷中的作用與機(jī)制研究[J].安徽醫(yī)學(xué)，2015，36(9)：1049-1053.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2015.09.001.

[17]常明，盧紅艷，相虹，等.機(jī)械通氣聯(lián)合肺表面活性劑對(duì)新生兒ALI/ARDS血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(21)：3543-3546.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.21.023.

[18]唐富波，李雨夢(mèng)，張文華，等.丁酸鈉對(duì)大鼠腸缺血/再灌注后急性肺損傷的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32(10)：901-904.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.10.011.

[19]魏明，梁穎紅，劉佳，等.輸血相關(guān)急性肺損傷大鼠肺組織血管生成素-2mRNA及蛋白表達(dá)[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32(9)：2121.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2015.09.029.

[20]李詩(shī)，鐘明媚，袁媛，等.血管生成素-2在脂多糖“二次打擊”致大鼠急性肺損傷中的表達(dá)及意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38(12)：935-936.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.12.016.

(本文編輯：謝武英)

Correlation between Angiogenin-1/angiogenin-2 Ratio and Prognosis in Patients with Acute Lung Injury

ZHAORong-cai，LANGMei-zi，LIPei

ThePeople′sHospitalofLuancheng，Shijiazhuang051430，China

Objective To explore the correlation between angiogenin-1/angiogenin-2 ratio and prognosis in patients with acute lung injury.Methods From June 2015 to January 2017，a total of 44 patients with acute lung injury were selected in ICU，the People′s Hospital of Luancheng，and they were divided into death group(n=18)and survival group(n=26)according to the prognosis，meanwhile a total of 30 healthy people admitted to this hospital for physical examination were selected as control group.Serum levels of angiogenin-1，angiogenin-2 and VEGF，and angiogenin-1/angiogenin-2 ratio were compared among the three groups，APACHEⅡ score was compared between death group and survival group；correlations of angiogenin-1/angiogenin-2 ratio with serum VEGF level and APACHEⅡ score were analyzed by Pearson correlation analysis.Results Serum levels of angiogenin-1，angiogenin-2 and VEGF of death group and survival group were statistically significantly higher than those of control group，while angiogenin-1/angiogenin-2 ratio of death group and survival group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05)；serum levels of angiogenin-1，angiogenin-2 and VEGF of death group were statistically significantly higher than those of survival group，while angiogenin-1/angiogenin-2 ratio of death group was statistically significantly lower than that of survival group(P<0.05).APACHEⅡ score of death group was statistically significantly higher than that of survival group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，angiogenin-1/angiogenin-2 ratio was negatively correlated with serum VEGF level(r=-6.832)and APACHEⅡ score(r=-7.125)in patients with acute lung injury，respectively(P<0.001).Conclusion Angiogenin-1/angiogenin-2 ratio is significantly correlated with the vascular endothelial cell function and prognosis of patients with acute lung injury.

Acute lung injury；Angiopoietin-1；Angiopoietin-2；Prognosis

石家莊市科技局課題(161462723)：血管生成素評(píng)價(jià)急診科早期感染綜合征患者預(yù)后的研究

R 563

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.010

2017-04-16；

2017-07-20)

051430河北省石家莊市，欒城人民醫(yī)院