李進(jìn)偉，田 力，薛維爽，陳漢澤，付開(kāi)磊，滕偉禹*

·綜述·

非編碼RNA與卒中后繼發(fā)性腦損傷的研究進(jìn)展

李進(jìn)偉1，田 力2，薛維爽1，陳漢澤1，付開(kāi)磊1，滕偉禹1*

非編碼RNA(ncRNA)是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，但在轉(zhuǎn)錄、翻譯等過(guò)程中起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，其功能尚未完全明確。腦卒中作為一類高死亡率、高致殘率的疾病，ncRNA的出現(xiàn)為卒中的診治提供了新的方向。本文旨在將近些年來(lái)ncRNA與卒中后繼發(fā)性腦損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

腦卒中；微小RNA；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；環(huán)狀RNA；與Piwi蛋白相互作用的RNA

0 引言

腦卒中(Cerebral stroke)主要包括缺血性卒中(Ischemic stroke)和出血性卒中(Hemorrhagic stroke)，其中缺血性卒中約占卒中的60%～80%。卒中是一類高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的一組疾病，在我國(guó)占疾病死因首位，給社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于目前沒(méi)有有效的治療手段，長(zhǎng)久以來(lái)對(duì)于腦卒中的治療，重在預(yù)防。近年來(lái)，隨著神經(jīng)免疫學(xué)的興起，腦卒中后的炎癥反應(yīng)越來(lái)越受到廣大神經(jīng)科醫(yī)生的重視。炎癥反應(yīng)在卒中后既起到促進(jìn)血管再生等保護(hù)作用，也加重了卒中后腦組織的損傷。

非編碼RNA(Non-coding RNA，ncRNA)是指一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA。廣義的ncRNA包括核糖體RNA(ribosomal RNA，rRNA)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA，tRNA)、核小RNA(small nuclear RNA，snRNA)等作用機(jī)制比較明確的RNA，以及微小RNA(microRNA，miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)、與Piwi蛋白相互作用的RNA(piwi-interacting RNA，piRNA)等未知功能的RNA。這些未知功能的ncRNA最早被認(rèn)為是RNA酶剪切后的噪音。隨著基因芯片與第二、三代測(cè)序技術(shù)的成熟，研究者發(fā)現(xiàn)，與正常人相比,患病人群這些ncRNA存在明顯的差異性。而隨著慢病毒等各種載體、小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)、crispr-cas 9基因敲除等技術(shù)的出現(xiàn)，越來(lái)越多的ncRNA被證實(shí)在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起到重要的作用。ncRNA與腦卒中后炎癥反應(yīng)、自噬、凋亡、神經(jīng)再生等成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，本文對(duì)近年來(lái)ncRNA與卒中后繼發(fā)性腦損傷的研究進(jìn)展做一總結(jié)。

1 腦卒中后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制

腦梗死(Cerebral infarction)發(fā)生后，在缺血早期，腦血流減少，導(dǎo)致腦組織缺氧，細(xì)胞膜鈉鉀泵失調(diào)，細(xì)胞外鈣離子緩沖系統(tǒng)失調(diào)，無(wú)氧糖酵解增加，產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基及大量炎癥因子直接對(duì)腦組織產(chǎn)生損傷。隨后，隨著血管再通及側(cè)支循環(huán)的形成，缺血再灌注損傷也誘導(dǎo)了更為強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)。最終導(dǎo)致腦、淋巴器官、血液循環(huán)等一系列的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)缺血后的腦組織造成損傷[1]。

腦出血(Cerebral hemorrhage)后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制包括以下幾種原因：①血腫及水腫的直接壓迫，組織缺血，細(xì)胞壞死。②炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織的損傷。腦出血后腦組織內(nèi)存在中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥因子參與的炎癥反應(yīng)[2]，炎癥反應(yīng)是腦水腫產(chǎn)生的重要因素，而腦水腫是ICH病情加重的關(guān)鍵所在，所以目前絕大多數(shù)的研究集中在如何減輕腦出血后炎癥反應(yīng)。③氧自由基生成對(duì)腦組織形成損傷。④腦組織與血腫相接觸，啟動(dòng)內(nèi)源性及外源性凝血途徑，產(chǎn)生凝血酶，促進(jìn)各種炎性細(xì)胞釋放炎性因子。⑤細(xì)胞壞死凋亡。

近年來(lái)，隨著動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，鼠大腦中動(dòng)脈阻塞(Middle cerebral artery occlusion，MCAO)再灌注模型[3]、鼠腦出血模型[4]、細(xì)胞缺氧缺糖(Oxygen glucose deprivation，OGD)模型[5]等動(dòng)物細(xì)胞模型的成熟，腦卒中后的損傷機(jī)制越來(lái)越多地在動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。

2 miRNA和卒中性疾病

miRNA是一種內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，長(zhǎng)度約為22～25 nt，具有很高的生物學(xué)保守性。miRNA由前體，即pri-miRNA經(jīng)過(guò)2次修飾加工后形成。通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)與mRNA 3′端UTRs相結(jié)合，降解信使RNA(messenger RNA，mRNA)或抑制mRNA的翻譯，從而起到轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。一種miRNA可以和多個(gè)mRNA相結(jié)合，而一個(gè)mRNA又有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，生物學(xué)作用機(jī)制復(fù)雜。miRNA通過(guò)細(xì)胞分化、凋亡、再生、炎癥等多種生物學(xué)途徑，參與了生物體生長(zhǎng)發(fā)育以及疾病的發(fā)展轉(zhuǎn)歸。

2.1 臨床關(guān)于miRNA和卒中性疾病的研究 Guo等[6]選擇16例腦出血患者、15例腦梗死患者以及8例健康人的血漿，通過(guò)基因芯片篩選出只在腦出血患者中過(guò)表達(dá)，并且在男性及女性患者中都存在的miRNA，定量即時(shí)聚合酶鏈鎖反應(yīng)(quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR)驗(yàn)證其中miR-27a、miR-365、miR-150、miR-34c-3p這4條miRNA，并通過(guò)機(jī)制分析認(rèn)為其與炎癥反應(yīng)相關(guān)。Leunq等[7]在74例腦梗死及19例腦出血患者血漿中驗(yàn)證得到miR-124-3p 和miR-16兩條microRNA，認(rèn)為其可以作為生物學(xué)標(biāo)志物(biomarker)鑒別腦出血及腦梗死。Zhu等[8]通過(guò)對(duì)3例腦出血患者及3例健康正常人的miRNA基因芯片篩選，并在30例患者及30例正常對(duì)照組中進(jìn)行驗(yàn)證。與患者腦出血后CT影像學(xué)顯示水腫范圍做相關(guān)性分析，得出miR-126與腦出血后腦水腫密切相關(guān)。通過(guò)軟件預(yù)測(cè)得到miR-126的靶基因位于VCAM1、SPRED1、PIK3R2，影響炎癥通路并減輕出血后水腫。研究認(rèn)為，mir-126可以作為預(yù)測(cè)腦出血預(yù)后的一種biomarker。Zheng等[9]選擇腦出血后血腫擴(kuò)大患者30例，腦出血后血腫不擴(kuò)大患者49例及健康人30例，取患者外周血，通過(guò)基因芯片及qRT-PCR驗(yàn)證，得到在出血后血腫擴(kuò)大患者中10個(gè)差異性表達(dá)的miRNA。認(rèn)為這些miRNA可以作為出血后血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)因子。

2.2 動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)關(guān)于miRNA和卒中性疾病的研究 Liu等[10]建立腦梗死及腦出血大鼠模型，取模型外周血與腦組織做miRNA測(cè)序分析，篩選出在腦組織及外周血中同時(shí)差異性表達(dá)的miRNA，其認(rèn)為這些miRNA可以作為biomarker應(yīng)用于臨床。Zhao等[11]選取c57/bl6小鼠大腦皮層原位細(xì)胞，驗(yàn)證在腦出血后，miR-233可以通過(guò)和NLRP3 mRNA中3′UTR端含有保守的miR-223結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，下調(diào)NLRP3，通過(guò)caspase-1和IL-1β抑制炎癥，減少腦水腫，改善神經(jīng)功能，其認(rèn)為miR-233可以作為治療腦出血后水腫的一種新途徑。Wang等[12]發(fā)現(xiàn),在腦出血患者中，血清中miR-130a的表達(dá)量與血中周圍水腫體積相關(guān)。通過(guò)建立大鼠腦出血模型，驗(yàn)證了這種關(guān)系。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-130a可以通過(guò)下調(diào)牛窖蛋白-1(caveolin-1，cav-1)以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproleinase-2/9，MMP-2/9)影響出血周圍水腫。Wang等[12]認(rèn)為，miR-130a可以作為一種biomarker或者生物學(xué)治療方式應(yīng)用于臨床中。

Kim等[13]在大鼠腦出血模型腦組織中發(fā)現(xiàn)Let7c存在差異性表達(dá)。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦出血后上調(diào)的Let7c可以通過(guò)IGF1R作用減少腦水腫和細(xì)胞損傷，從而達(dá)到減輕腦出血后腦水腫的治療目的。

3 lncRNA和卒中性疾病

lncRNA長(zhǎng)度200 nt，通常不編碼蛋白質(zhì)，但是在多種層面上參與轉(zhuǎn)錄編碼、基因調(diào)控。lncRNA起初被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，沒(méi)有生物學(xué)意義。然而，近年來(lái)大量的研究證實(shí)，lncRNA可以從多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)。目前研究集中在以下幾個(gè)方面：①調(diào)控表觀遺傳，如：參與DNA、RNA甲基化，修飾染色體結(jié)合蛋白等。②轉(zhuǎn)錄調(diào)控，lncRNA可以和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，控制基因轉(zhuǎn)錄活性。③轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，一些lncRNA還可以直接參與mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，影響基因的表達(dá)。④調(diào)控miRNA，起到海綿作用。

3.1 臨床關(guān)于lncRNA和卒中性疾病的研究 Dykstra-Aiello等[14]通過(guò)對(duì)臨床266個(gè)腦梗死患者外周血基因芯片篩查發(fā)現(xiàn)，男性中有44個(gè)、女性中有33個(gè)lncRNA顯著變化。

INK4基因座中反義非編碼RNA(Antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL)，是一個(gè)由19個(gè)外顯子組成的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，位于9p21。Congrains等[15]綜述顯示，ANRIL在心血管疾病、阿爾茲海默病、2型糖尿病、青光眼、子宮內(nèi)膜異位癥及牙周炎中起到調(diào)控作用。Zhang等[16]通過(guò)對(duì)724例動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、466例腔梗、462例出血性卒中及1 664例對(duì)照組患者進(jìn)行平均4.5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，ANRIL與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、出血性卒中易感性有關(guān)，并可以作為預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

這些通過(guò)基因芯片、高通量測(cè)序等手段，在疾病中得到的差異性表達(dá)生物標(biāo)記物，可以作為biomarker，預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后，并指導(dǎo)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步完善機(jī)制分析。

3.2 動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)關(guān)于lncRNA和卒中性疾病的研究 lncRNA可以通過(guò)與染色質(zhì)修飾蛋白相互作用，影響生物表觀遺傳學(xué)。Dharap等[17]用RNA免疫沉淀技術(shù)(RNA immunoprecipitation，RIP)，將腦缺血小鼠腦組織中與Sin3A和coREST形成RNA-蛋白質(zhì)的復(fù)合物沉淀下來(lái)，通過(guò)芯片高通量分析，發(fā)現(xiàn)了177個(gè)與之相結(jié)合的lncRNA。這項(xiàng)研究表明，缺血性卒中后誘導(dǎo)的lncNRA，也可以與染色質(zhì)修飾蛋白結(jié)合，調(diào)控梗死后生物表觀遺傳。Mehta等[18]研究發(fā)現(xiàn)，lcnRNA FosDT可以和REST相關(guān)性染色質(zhì)修飾蛋白結(jié)合，促進(jìn)梗死后腦組織損傷。

一些lncRNA在卒中后的組織損傷、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞再生中起到轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。長(zhǎng)期非編碼RNA，轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄物-1(lncRNA Malat1)，是一種預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物。Zhang等[19]在OGD細(xì)胞模型、MCAO小鼠模型及LncRNA Malat1基因敲除鼠中證實(shí)，Malat1在腦微血管系統(tǒng)中發(fā)揮抗凋亡和抗炎作用，以減少缺血性腦血管和實(shí)質(zhì)損傷。在另外一項(xiàng)研究中，Zhang等[20]在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，過(guò)表達(dá)的lncRNA ANRIL在腦梗死合并糖尿病中，激活NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)VEGF并促進(jìn)血管生成。Yan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MEG3可以激活p53，調(diào)節(jié)腦梗后細(xì)胞凋亡。其通過(guò)在皮層神經(jīng)元細(xì)胞和N2a 細(xì)胞完善機(jī)制分析，MCAO小鼠中完善qRT-CPR驗(yàn)證，對(duì)腦梗死小鼠做顱腦磁共振檢查測(cè)得梗死面積，得出該結(jié)論，并認(rèn)為lncRNA MEG3可以作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Wu等[22]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-N1LR可以通過(guò)調(diào)節(jié)p53磷酸化，在小鼠腦梗死后提高細(xì)胞周期，加快細(xì)胞增殖，從而改善癥狀。Zhang等[23]通過(guò)在OGD模型中篩出的lncRNA，在小鼠MCAO模型建模24 h后取得的血管內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這些內(nèi)皮反應(yīng)性lncRNA可能介導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于缺血再灌注損傷的病理機(jī)制。

此外，lncRNA還可以通過(guò)與miRNA的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA(Competing endogenous RNA，ceRNA)機(jī)制，參與卒中后mRNA的轉(zhuǎn)錄。Chen等[24]在大鼠MCAO模型及細(xì)胞OGD模型中證實(shí)，lncRNA TUG1可以通過(guò)和microRNA-9的海綿機(jī)制，上調(diào)bcl2l11促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。抑制lncRNA TUG1的表達(dá)，可能作為一種新的腦梗死后治療靶點(diǎn)。

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠在腦梗死后釋放大量的炎性因子，對(duì)腦組織造成損傷。Qi等[25]在MCAO及OGD模型中證實(shí)，lncRNA SNHG14通過(guò)抑制miR-145-5p增加PLA2G4A的表達(dá)，導(dǎo)致腦梗死中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而造成腦損傷。抑制lncRNA SNHG14的表達(dá)，可以減少小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而減輕腦損傷。

自噬(Autophagy)是細(xì)胞吞噬自身蛋白質(zhì)或細(xì)胞器并包入囊泡，并與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，降解其中的物質(zhì)，達(dá)到細(xì)胞自身新陳代謝的目的，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Wang等[26]通過(guò)對(duì)大鼠MCAO模型及SH-SY5Y細(xì)胞缺血缺氧處理后，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得出lncRNA H19可以通過(guò)激活自噬，誘導(dǎo)腦梗死缺血再灌注損傷。

4 其他ncRNA和卒中性疾病

circRNA是一類雙鏈閉合、無(wú)3′帽子結(jié)構(gòu)及5′polyA尾、長(zhǎng)度在幾百至幾千不等的非編碼RNA。其不受RNA外切酶降解，穩(wěn)定且廣泛地存在于生物界，具有進(jìn)化保守性。1976年，Sanger等[27]在高等植物中的類病毒里首先發(fā)現(xiàn)了circRNA的存在。2012年，Salzman等[28]發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA廣泛且穩(wěn)定地存在于人類在內(nèi)的真核世界。circRNA的主要作用機(jī)制是調(diào)節(jié)基因表達(dá)，具體機(jī)制包括：①miRNA的海綿作用[29]；②調(diào)控經(jīng)典的RNA剪切；③與轉(zhuǎn)錄調(diào)控原件結(jié)合調(diào)控母基因轉(zhuǎn)錄。目前大多數(shù)研究主要集中在circRNA作為miRNA海綿作用這種機(jī)制。其中CDR1as(ciRS-7)[30]和SRY[29]作用機(jī)制比較明確。目前，circRNA的研究主要集中在腫瘤和神經(jīng)退行性病變。缺血性及出血性卒中與circRNA的許多研究尚在進(jìn)行中。Shao等[31]用HT22細(xì)胞建立OGD/R模型，通過(guò)circRNA芯片，發(fā)現(xiàn)3個(gè)在缺血再灌注后過(guò)表達(dá)、12個(gè)下調(diào)的circRNA，并用qRT-PCR驗(yàn)證了mmu-circRNA-015947。通過(guò)生物信息分析、GO分析及KEGG分析，其預(yù)測(cè)此circRNA可以通過(guò)和一些microRNA的海綿作用，影響缺血再灌注后細(xì)胞代謝、免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。

piRNA是一種長(zhǎng)度在24～31核苷酸的非編碼RNA。物種之間缺乏保守性[32]。其功能和作用機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為，piRNA可以通過(guò)控制反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)錄后沉默，防止基因突變，從而保證基因組的完整性[33]。piRNA被證實(shí)多存在于生殖細(xì)胞中。Dharap等[34]造成大鼠局灶性缺血后，通過(guò)基因芯片測(cè)得105個(gè)piRNA有顯著差異。這些piRNA的轉(zhuǎn)座子靶點(diǎn)分布在20個(gè)常染色體中。通過(guò)分析與這些piRNA基因位點(diǎn)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，推測(cè)這些轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)沉默的方式起到調(diào)控作用。除Dharap等的研究之外，目前尚缺乏有關(guān)piRNA和腦卒中的研究。

5 總結(jié)與展望

ncRNA雖然不編碼蛋白質(zhì)，但是在轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾等方面起到重要的調(diào)控作用。從人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到這些ncRNA具有作用到現(xiàn)在成為研究熱點(diǎn)僅有短短十幾年的時(shí)間。隨著測(cè)序技術(shù)及基因芯片技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的ncRNA如siRNA、circRNA、piRNA被人們認(rèn)識(shí)。這些ncRNA在預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸以及靶向治療方面有著很大的潛力。希望ncRNA今后可以作為一種新的治療靶點(diǎn)用于臨床，減輕腦卒中對(duì)患者本人、家庭及社會(huì)所帶來(lái)的沉重負(fù)擔(dān)。

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Researchprogressofnon-codingRNAandsecondarybraininjuryafterstroke

LI Jin-wei1,TIAN Li2,XUE Wei-shuang1,CHEN Han-ze1,FU Kai-lei1,TENG Wei-yu1*

(1.Department of Neurology,First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Non-coding RNA is a class of RNA that does not encode protein,but plays a vital role in transcription,translation,and so on.However,its function is not yet clear.Stroke is a disease with high mortality and disability.The emergence of non-coding RNA provides a new way for the diagnosis and treatment of stroke.The aim of this study is to summarize the progress of ncRNA and secondary brain injury after stroke in recent years.

Cerebral stroke；miRNA；lncRNA；circRNA；piRNA

2017-07-16

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng)110001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng)110004

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2014226033)；沈陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目(F16-206-9-03)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院院內(nèi)課題(ME63)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711028