朱 路，李華榮

達(dá)格列凈:中國(guó)的首個(gè)SGLT2抑制劑

朱 路，李華榮

達(dá)格列凈(Dapagliflozin)是SGLT2抑制劑的代表藥物之一，2017年被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)正式批準(zhǔn)在中國(guó)上市，成為中國(guó)第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑。它口服簡(jiǎn)單方便，可以單一或聯(lián)合用藥。除降低HbA1c，還能減輕體重和血壓，是有前途的新的降糖藥物。作為一個(gè)上市時(shí)間不長(zhǎng)的新藥，仍然缺乏大量臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)其安全性和有效性，因此，在臨床上，達(dá)格列凈只是作為一線降糖藥物(如二甲雙胍)的替換選擇，特別是當(dāng)無(wú)法應(yīng)用常規(guī)藥物治療的時(shí)候。

2型糖尿?。贿_(dá)格列凈；進(jìn)展；臨床應(yīng)用

0 引言

糖尿病困擾著全球大約3.47億患者，其中90%～95%是2型糖尿病。血糖持續(xù)升高會(huì)帶來(lái)心血管并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡[1]。在糖尿病患者中，僅有50%的2型糖尿病患者能夠控制血糖，并且少于20%的患者能同時(shí)控制好血糖、血脂和血壓[2]。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界治療糖尿病，主要是改變生活方式[3]，使用二甲雙胍等一線藥物[4-5]，并且用藥個(gè)體化。隨著病程發(fā)展，即使患者暫時(shí)調(diào)節(jié)HbA1c(糖化血紅蛋白)至<53 mmol/mol(7%),也很難長(zhǎng)期保持。傳統(tǒng)降糖藥物的不良反應(yīng)、藥物之間相互干擾以及糖尿病并發(fā)癥都影響著糖尿病治療的效果[6]。2型糖尿病治療需要出現(xiàn)新的作用機(jī)制和協(xié)同作用方式的藥物。

SGLT2(鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)抑制劑是新型降糖藥物[7]，該類藥物作用機(jī)制獨(dú)特，以腎臟為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄來(lái)達(dá)到降低血糖的目的。由于避開(kāi)胰島素，所以低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。近年來(lái)也有研究表明，SGLT2是一種葡萄糖感應(yīng)器，參與了胰高糖素的分泌和調(diào)控[8]。筆者曾經(jīng)有文章專門論述了SGLT2抑制劑[9]。隨著研發(fā)成熟，近幾年越來(lái)越多含單一組分或者復(fù)方劑型的SGLT2抑制劑在美國(guó)、日本以及歐洲部分國(guó)家上市。

達(dá)格列凈(Dapagliflozin)作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，2014年已被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2017年被CFDA正式批準(zhǔn)，成為在中國(guó)第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑。本文將通過(guò)討論達(dá)格列凈的臨床效果與主要不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)，為患者帶來(lái)治療效益。

1 藥理學(xué)

達(dá)格列凈是高度選擇性的SGLT2抑制劑，抑制作用強(qiáng)。SGLT2蛋白主要表達(dá)在腎臟中近端小管S1段，負(fù)責(zé)大約90%的葡萄糖重吸收工作。達(dá)格列凈通過(guò)干擾SGLT2蛋白的工作，阻止葡萄糖重吸收回血液，促進(jìn)其在尿液中的排泄。早年已有學(xué)者研究了健康人群與2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈24 h后糖尿排泄差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者服用達(dá)格列凈24 h糖尿量大概為60 g，而2型糖尿病患者24 h大約為38～77 g,14 d后為42～73 g。具有SGLTS基因變異的患者24 h糖尿排泄高達(dá)125 g[10]。另有研究表明，24 h糖尿只代表40%～50%的腎臟過(guò)濾的葡萄糖量，可能是當(dāng)SGLT2蛋白受到阻滯，SGLT1蛋白代償?shù)匕l(fā)揮了重吸收作用[11]。

達(dá)格列凈口服初始劑量為5 mg，可以增加至10 mg，達(dá)到78%的生物利用度。半衰期為12.9 h，可以每日早上僅服用1次。藥物相互作用尚未發(fā)現(xiàn)重大意義的報(bào)道。主要經(jīng)UGT1A9(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A)代謝，少量由細(xì)胞色素450代謝。當(dāng)達(dá)格列凈與格列美脲、二甲雙胍、吡格列酮等降糖藥物聯(lián)合使用時(shí)，并不影響其降糖作用和代謝作用，未出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)的改變[12]。另外，達(dá)格列凈有利尿作用，會(huì)導(dǎo)致收縮壓降低[13]，所以同時(shí)服用高血壓藥物(尤其是利尿劑)時(shí)，應(yīng)該監(jiān)控血壓變化。

2 臨床療效

2.1 單一使用 在1個(gè)為期24周、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)對(duì)象為未曾服用降糖藥物的2型糖尿病患者，其中485例患者HbA1c(試驗(yàn)前)在53～86 (7%～10%)mmol/mol之間。這些患者被隨機(jī)分配到安慰劑組、達(dá)格列凈組(2.5 mg、5 mg、10 mg)，每天早上或晚上服用藥物。結(jié)果安慰劑組HbA1c有-3 (-0.23%)±1 (0.10%) mmol/mol的變化范圍，白天服用達(dá)格列凈組HbA1c有-6(-0.58%)±1(0.11%)mmol/mol～-10(-0.89%)±1(0.11%)mmol/mol的變化范圍，其中5 mg和10 mg組HbA1c降低顯著高于安慰劑組。晚上服用達(dá)格列凈的情況也相似，HbA1c的變化為-9(-0.79%)±1(0.10%)mmol/mol～-9(-0.83%)±1(0.11%)mmol/mol；另外,還有75例患者HbA1c(試驗(yàn)前)在87(10.1%)～110(12%) mmol/mol之間。這些患者被隨機(jī)分配到達(dá)格列凈(5 mg，10 mg)組，每天早上服用藥物，結(jié)果HbA1c得到降低，變化范圍在-29(-2.66%)±14(1.26%)～-32(-2.88%)±15(1.41%) mmol/mol之間。另外，在所有服用達(dá)格列凈的患者中，空腹血糖均明顯降低，試驗(yàn)前HbA1c值高的患者尤其明顯[14]。

在另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)對(duì)象為282例未曾接受降糖藥物治療的患者，試驗(yàn)前HbA1c為53(7%)～86(10%) mmol/mol。該試驗(yàn)分為4組：安慰劑組、達(dá)格列凈(1 mg、2.5 mg、5 mg)組，為期24周。結(jié)果達(dá)格列凈組HbA1c明顯降低：1 mg組為-8(-0.68%)mmol/mol,2.5 mg組為-8(-0.72%)mmol/mol,5 mg組為-9(-0.82%)mmol/mol,安慰劑組為+0.2(+0.02%)mmol/mol,P<0.001；另外，達(dá)格列凈組空腹血糖明顯降低：1 mg組為-11 mg/dL，2.5 mg組為-21.6 mg/dL,5 mg組為28.5 mg/dL,安慰劑組為+0.23 mg/dL，P<0.05；另外，各組體重也有變化：1 mg組為-2.69 kg,2.5 mg組為-2.64 kg,5 mg組為-2.69 kg,安慰劑組為-0.96 kg,P<0.01[15]。

在另一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，單一對(duì)比達(dá)格列凈和安慰劑的功效。為保證試驗(yàn)真實(shí)有效，安慰劑組中曾服用過(guò)降糖藥物的患者在實(shí)驗(yàn)前6周停止使用降糖藥物，以清除藥物影響。該臨床試驗(yàn)分為5組：安慰劑組、達(dá)格列凈(1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg)組，每日給藥1次，為期12周。結(jié)果與安慰劑組相比，所有劑量的達(dá)格列凈組HbA1c均顯著降低，數(shù)值介于-5(-0.49%)～-9(-0.80%)mmol/mol之間,P<0.000 1。同時(shí)，空腹血糖值變化方面，安慰劑組為(11.17±3.43) mg/dL，1 mg組為(-15.61±3.43) mg/dL，10 mg組為(-31.94±3.57) mg/dL，P<0.000 1[16]。

綜上所述，單獨(dú)使用達(dá)格列凈有降低空腹血糖、HbA1c和體重的作用。

2.2 聯(lián)合使用

2.2.1 達(dá)格列凈與口服降糖藥聯(lián)用 達(dá)格列凈與其他口服降糖藥聯(lián)用的功效已經(jīng)被研究，如：二甲雙胍[17]、格列美脲[18]、吡格列酮[19]、DPP4抑制劑[20]。最近有學(xué)者研究達(dá)格列凈+DPP4抑制劑+二甲雙胍的聯(lián)合功效[21]，試驗(yàn)分為2組：達(dá)格列凈+西他列汀+二甲雙胍組、安慰劑+西他列汀+二甲雙胍組。24周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈+西他列汀+二甲雙胍組的HbA1c平均降低6(-0.5%)mmol/mol?；A(chǔ)HbA1c≥64 mmol/mol(8%)的患者中，HbA1c降低更為明顯，為-9(-0.8%)mmol/mol。同時(shí)達(dá)格列凈+西他列汀+二甲雙胍組空腹血糖顯著下降(-24.1 mg/dL)，體重減輕(-2.1 kg)，安慰劑+西他列汀+二甲雙胍組空腹血糖和體重減輕分別為3.8 mg/dL和-0.3 kg。這種優(yōu)勢(shì)可以維持長(zhǎng)達(dá)至第48周。

2.2.2 達(dá)格列凈+胰島素聯(lián)用 試驗(yàn)在58例2型糖尿病患者中進(jìn)行，這些患者病程長(zhǎng)達(dá)11～19年，已經(jīng)使用胰島素和胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮等)，但血糖不能很好控制，試驗(yàn)前HbA1c介于59 (7.5%)～86(≤10%)mmol/mol之間。這些患者被隨機(jī)分入安慰劑組、達(dá)格列凈(10、20 mg)組，進(jìn)行了為期12周的試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間，患者照常使用胰島素和增敏劑，但是胰島素的劑量減半，以避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。12周后，與安慰劑組比較，達(dá)格列凈組HbA1c有-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol的變化，而安慰劑組沒(méi)有變化。同時(shí)達(dá)格列凈組體重有-4.3～-5.05 kg的減輕，而安慰劑組僅為-1.55 kg[22]。

另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)對(duì)象為每天使用胰島素30個(gè)單位和多達(dá)2種口服降糖藥，血糖控制依然不理想的患者。被隨機(jī)分入4組：安慰劑組、達(dá)格列凈(2.5、5、10 mg)組。在試驗(yàn)期間，為達(dá)到理想血糖控制，胰島素和口服降糖藥的劑量是可以調(diào)節(jié)的。在試驗(yàn)第48周，達(dá)格列凈5 mg組劑量由5 mg升至10 mg，胰島素的用量不變。在第104周，達(dá)格列凈組HbA1c降低-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol，而安慰組僅降低-4(-0.4%)mmol/mol。達(dá)格列凈組胰島素用量保持不變，體重下降0.9～1.4 kg，而安慰劑組胰島素用量上升了18.3 U，體重增加1.8 kg[23]。

綜上所述，在與其他降血糖藥物及胰島素聯(lián)用時(shí)，達(dá)格列凈可以起到加強(qiáng)降糖作用、減少胰島素用量、減輕體重的作用。

3 不良反應(yīng)

在充分了解達(dá)格列凈臨床效用的同時(shí)，還要重視其不良反應(yīng)。已有相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，如低血糖(特別是與胰島素聯(lián)用時(shí))、低血壓、腎功能損傷、尿道與生殖器感染、膀胱癌，長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)還沒(méi)有明確研究，還有待進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和觀察。

4 小結(jié)

達(dá)格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，口服簡(jiǎn)單方便，既可以單一用藥又可以聯(lián)合用藥，除了降低HbA1c，還能減輕體重和血壓。但作為一個(gè)上市時(shí)間不長(zhǎng)的新藥，依然缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)其安全性和有效性，所以在臨床上只是一線藥物(如二甲雙胍的補(bǔ)充)，特別是針對(duì)傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者。同時(shí)，由于缺乏長(zhǎng)期心血管和死亡率方面的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生使用時(shí)，要充分考慮這些不確定因素，針對(duì)每個(gè)患者的個(gè)體差異，平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，才能實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的最大治療效果。

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Dapagliflozin：thefirstsodium-glucoseco-transporter2inhibitorinChina

ZHU Lu，LI Hua-rong

(Department of Pharmacy，Jingzhou Central Hospital，Jingzhou 434020，China)

Dapagliflozin was approved by CFDA (China Food And Drug Administration) in 2017,serving as the first sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor in China.Dapagliflozin is orally available,which can be used as monotherapy or as an addition to insulin or other oral agents,and can decrease not only HbA1c but also weight and blood pressure.Although it is a promising oral anti-hyperglycemic agent,there is no robust data or years of experience with dapagliflozin to know whether it is truly effective and safe.Based on these characteristics,dapagliflozin may be considered a second-line agent to treat patients with T2DM.Dapagliflozin may serve as a first-line option for patients in whom a traditional first-line agent (e.g.metformin) is contraindicated.

T2DM；Dapagliflozin；Progress；Clinical application

2017-04-12

荊州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201711030