肖 湘，周霞瑾

·臨床藥學(xué)·

一例行CRRT的重癥患者抗菌藥物劑量調(diào)整策略分析

肖 湘1,2，周霞瑾1*

目的分析重癥患者在行連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)中抗菌藥物劑量的調(diào)整。方法查閱國內(nèi)外相關(guān)重癥患者行CRRT及藥物劑量調(diào)整相關(guān)的文獻(xiàn)，結(jié)合1例ICU感染性休克患者實(shí)施個(gè)體化給藥，觀察治療效果，并進(jìn)行分析。結(jié)果根據(jù)所查文獻(xiàn)，對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化給藥，治療有效。結(jié)論臨床藥師要結(jié)合重癥患者的個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)體化給藥。

連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)；感染性休克；抗菌藥物；亞胺培南/西司他丁鈉

0 引言

嚴(yán)重感染和感染性休克是一種以血液分布異常導(dǎo)致組織灌注不足為特征的綜合征。根據(jù)指南意見[1]，一般推薦早期(最好是1 h內(nèi))給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。但是，嚴(yán)重感染性休克的患者往往伴隨急性肝腎功能的損傷，而急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是感染性休克患者死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。連續(xù)腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于合并AKI的危重癥患者中，而抗菌藥物是否能在疑似感染組織達(dá)到有效血藥濃度或產(chǎn)生毒性作用，劑量的調(diào)整是臨床治療中需要關(guān)注的問題。

1 臨床資料

患者,男,63歲，體重80 kg，于入院第14日行腹腔鏡下根治性乙狀結(jié)腸切除、降結(jié)腸直腸端端吻合+經(jīng)肛直腸腫物切除術(shù)，入院第20日給予患者切口處換藥，拔除右側(cè)腹腔引流管，可見糞便樣物質(zhì)流出，保守治療后未見好轉(zhuǎn)。入院第21日，患者出現(xiàn)意識(shí)模糊，血壓下降，急診在全身麻醉下行腹腔沖洗引流+橫結(jié)腸單腔造瘺術(shù),術(shù)中可見滿腹糞樣滲出液，術(shù)后直接由手術(shù)室轉(zhuǎn)入ICU。入科后重癥監(jiān)護(hù)，生命體征監(jiān)測(cè)，經(jīng)口氣管插管保留接呼吸機(jī)輔助呼吸。體溫36.8 ℃,心率112次/min,呼吸15次/min,血壓125/91 mmHg，腹部腹帶包扎固定，腸鳴音未聞及。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.4×109/L，白蛋白20.1 g/L，降鈣素原>100 ng/mL，C反應(yīng)蛋白(CRP)112 ng/L,乳酸3.1 mmol/L,肌酐114 μmol/L，較前日肌酐45.9 μmol/L明顯升高。CRRT治療，模式：CVVH，機(jī)器零平衡，臨床藥師建議給予亞胺培南/西司他丁鈉負(fù)荷劑量2 g(含亞胺培南1 g),維持劑量1 g(含亞胺培南0.5 g)ivgtt q6h抗感染治療。同時(shí)給予補(bǔ)液、糾酸、祛痰、營養(yǎng)支持等綜合治療，輸血、腹腔液引流、尿培養(yǎng)。入院第23日，患者體溫38.5 ℃,心率164次/min,血壓143/74 mmHg,呼吸23 次/min,白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.73×109/L，白蛋白26.2 g/L，降鈣素原27.19 ng/mL，CRP354 mg/L，肌酐64.0 μmol/L。血、腹腔引流液培養(yǎng)示：肺炎克雷伯菌生長(亞胺培南S)，繼續(xù)亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，停止CRRT治療，其余治療同前。入院第28日，患者神清、精神可，停呼吸機(jī)，體溫36.5 ℃,心率86次/min,血壓138/66 mmHg,呼吸22 次/min，白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.0%，降鈣素原7.98 ng/mL，CRP 151 mg/L，肌酐46.4 μmol/L，白蛋白29.2 g/L?；颊卟∏橄鄬?duì)平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回外科繼續(xù)當(dāng)前治療。

2 討論與分析

該患者術(shù)后吻合口瘺引起感染性休克，導(dǎo)致多臟器功能衰竭(MODS)。其手術(shù)部位最常見的病原菌為革蘭陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌等，初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)包括1個(gè)或多個(gè)對(duì)所有可能的病原體具有活性、能穿透到假定感染組織形成足夠濃度的藥物。亞胺培南/西司他丁鈉為碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌，以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌都有較強(qiáng)的抗菌活性，在肺組織、痰液、滲出液、膽汁、皮膚等組織和體液中可達(dá)到多數(shù)敏感菌的有效治療濃度，故初始的抗感染藥物選擇亞胺培南/西司他丁鈉。

2.1 行CRRT時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整因素的分析 CRRT是一種長時(shí)間連續(xù)的體外血液凈化療法，以替代受損的腎功能，通過彌散和對(duì)流進(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化治療方法[2]。其目標(biāo)是清除體內(nèi)過多水分及各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)。同時(shí)還清除體內(nèi)一些必需物質(zhì)及治療藥物(主要經(jīng)腎臟清除),從而改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)過程。CRRT影響藥物清除的因素有很多種，主要有機(jī)器因素、藥物因素和患者機(jī)體因素。機(jī)器因素與濾過膜的面積、材料和吸附飽和時(shí)間有關(guān)，各種疾病的治療方案選擇CRRT的模式對(duì)藥物的清除有不同的影響。當(dāng)膜的吸附達(dá)到飽和時(shí)，對(duì)藥物清除會(huì)下降。而膜的面積、孔徑越大，藥物的清除能力越強(qiáng)[2]。藥物因素包括藥物的腎消除程度、蛋白結(jié)合率、表觀分布容積(Vd)等。一般來說，大多數(shù)親水性抗菌藥物(Vd<0.6 L/kg)的清除率較高(如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類)，而脂溶性的抗菌藥物(Vd>2 L/kg)受CRRT影響較小(如氟喹諾酮類)[3]。同時(shí)，分子量大、蛋白結(jié)合率高的藥物不易被清除，反之則比較容易被清除，一般分子量<30 kD的藥物都容易被清除[4]，而抗菌藥物分子量都在500 D左右，只要未與蛋白結(jié)合的部分都容易被清除。嚴(yán)重感染性休克患者體內(nèi)的抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程都會(huì)引起顯著的變化。毛細(xì)血管滲漏綜合征會(huì)增加親水性抗菌藥物的Vd而降低其血藥濃度[5]。高蛋白結(jié)合率抗菌藥物在低蛋白血癥時(shí)清除增加顯著[6]。同時(shí)，重癥患者由于疾病導(dǎo)致AKI，肌酐清除率減少可能引發(fā)藥物的毒性作用[7]。

2.2 患者在行CRRT的同時(shí)如何制定亞胺培南/西司他丁給藥方案的分析 亞胺培南1 g靜脈滴注后，20 min內(nèi)血藥濃度為41～83 mg/L，2 h后在腹水中平均濃度為23.9 μg/mL。血漿蛋白結(jié)合率約為20%，約60%經(jīng)腎排泄[8]。亞胺培南分子量為348 D，在行CRRT時(shí)易被清除，需要調(diào)整劑量。Tsai等[9]提及，在沒有藥物檢測(cè)條件下，給藥方案應(yīng)當(dāng)與其殺菌特點(diǎn)相一致，最大程度使藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)達(dá)標(biāo)。

2.2.1 負(fù)荷劑量 在危重病患者體內(nèi)Vd與清除率的增加可影響藥物在靶器官的濃度，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物劑量時(shí)，血藥濃度可能降低[10]。Roberts等[11]研究發(fā)現(xiàn),在危重患者治療的初始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煗舛取Ｒ豁?xiàng)PK研究結(jié)果顯示，當(dāng)MIC=4.0 mg/L時(shí)，0.5 g亞胺培南的%fT>4×MIC<40%,1.0 g亞胺培南的%fT>4×MIC>50%[12]。因此，對(duì)于危重患者，負(fù)荷劑量應(yīng)高于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量。該患者的初始負(fù)荷劑量為亞胺培南/西司他丁2 g(含亞胺培南1 g)，以保證亞胺培南進(jìn)入體內(nèi)后迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)。

2.2.2 維持劑量 亞胺培南是時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)PK/PD療效的指標(biāo)為%fT>4×MIC達(dá)到40%[13]。根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥方案，使%fT>4×MIC最大化的策略有：增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時(shí)間[14]。該患者病情嚴(yán)重，肌酐114 μmol/L，計(jì)算該患者肌酐清除率為66.34 mL/min，參照說明書中所示：嚴(yán)重的敏感細(xì)菌感染亞胺培南日劑量2 g，肌酐清除率41～70 mL/min需要減少劑量為0.5 g ivgtt q8h；《桑德福抗生物治療指南》中CRRT劑量方案：亞胺培南/西司他丁1～2 g(含亞胺培南0.5～1 g)ivgtt q12h。Choi等[15]列舉了9類共32種抗菌藥物在不同CRRT模式下的劑量調(diào)整參考方案，參考該文獻(xiàn)中亞胺培南劑量調(diào)整方案：CVVH模式下：無特殊腎功能損害患者，0.5 g ivgtt q6～8h。臨床藥師與醫(yī)師商量認(rèn)為，該患者的腎功能原本正常，肌酐值應(yīng)該會(huì)隨著感染的控制而逐漸好轉(zhuǎn)，肌酐清除率雖然低于70 mL/min，但無需減劑量，采用說明書中對(duì)于敏感嚴(yán)重的敏感細(xì)菌感染亞胺培南日劑量2 g，同時(shí)參考Choi等[15]的給藥間隔方案，0.5 g ivgtt q6～8h。Cotton等[16]研究發(fā)現(xiàn)，亞胺培南0.5 g靜滴30 min，間隔6 h給藥與間隔8 h的給藥方法相比，前者可以明顯提高血漿藥物濃度。因此將該患者的維持治療方案定為亞胺培南/西司他丁1 g(含亞胺培南0.5 g) ivgtt q6h。

2.3 療效及評(píng)價(jià) 患者在給予初始的抗菌藥物治療后，生命體征平穩(wěn)，感染相關(guān)指標(biāo)不斷下降，如體溫：38.5 ℃降至36.5 ℃；降鈣素原：>100 ng/mL降至7.98 ng/mL；CRP：243 mg/L降至151 mg/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)：27.73×109/L降至16.5×109/L等。在整個(gè)CRRT治療過程中，臨床藥師密切關(guān)注患者的肌酐值變化，發(fā)現(xiàn)隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，肌酐值逐漸下降，并未出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，顯示亞胺培南的治療方案有效。

3 結(jié)論

對(duì)于重癥感染患者，合適的抗感染方案尤為重要，除了要根據(jù)感染灶可能的致病菌選擇敏感的抗菌藥物外，還需要考慮藥物在疑似感染組織中的血藥濃度是否能達(dá)到有效的治療濃度，而危重病患者的病理生理變化會(huì)對(duì)PK產(chǎn)生影響。臨床應(yīng)用中未達(dá)到治療劑量和產(chǎn)生毒性反應(yīng)的藥物濃度可以導(dǎo)致非預(yù)期的結(jié)果，加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物特征的理解可以幫助我們明確形成針對(duì)個(gè)體的優(yōu)化抗菌藥物治療方案。各種原因?qū)е麓蠖鄶?shù)抗菌藥物的治療藥物檢測(cè)非常困難，作為臨床藥師，可以參照抗菌藥物的說明書、相關(guān)參考書籍及相關(guān)指南所提供的給藥劑量。但隨著臨床治療技術(shù)的進(jìn)步與CRRT的更新，這些推薦劑量可能會(huì)不適用。因此，臨床藥師需要結(jié)合患者的個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)體化的分析，查閱最新的相關(guān)文獻(xiàn)，為患者制定出適合的抗菌藥物劑量方案[17]。

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Analysisofdose-adjustmentstrategiesofantibioticsinseverepatientwithCRRT

XIAO Xiang1,2,ZHOU Xia-jin1*(

1.Department of Pharmacy,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China;2.Department of Pharmacy,the Friendship Hospital of Urumqi,Urumqi 830049,China)

ObjectiveTo analyze the adjustment of antimicrobial dosages in patients with critical renal replacement therapy (CRRT).MethodsThe related literatures of CRRT and drug dosage adjustment in critically ill patients at home and abroad were reviewed.One case of ICU septic shock was treated with individualized administration,and the therapeutic effects were observed and analyzed.ResultsAccording to the literatures,the patient was treated with individualized medicine,and the treatment was effective.ConclusionThe clinical pharmacist should combine the individual situation of the critically patients with individualized administration.

Continuous renal replacement therapy (CRRT);Septic shock;Antibacterial drugs;Imipenem and cilastatin

2017-03-26

1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000;

2.烏魯木齊市友誼醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830049

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201711024