齊麗

維生素D與慢性阻塞性肺疾病

齊麗

（天津市泰達(dá)醫(yī)院急診科，天津 300457）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病和多發(fā)病。維生素D缺乏在COPD患者中十分常見。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和研究表明，維生素D缺乏與呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展存在聯(lián)系。本文就維生素D生物學(xué)功能及其與COPD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

維生素D；慢性阻塞性肺疾病；維生素D受體

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病和多發(fā)病，是以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限通常為進(jìn)展性，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)［1］。到2020年，COPD可能是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第三大原因［1］。COPD患者病情頻繁加重會引起肺功能急劇下降，嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動能力和生活質(zhì)量。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和研究表明，維生素D缺乏與呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展存在聯(lián)系。維生素D缺乏在COPD患者中十分常見［2］。本文就維生素D生物學(xué)功能及其與COPD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 維生素D與維生素D受體

1.1 維生素D的來源 維生素D為脂溶性類固醇衍生物，目前認(rèn)為維生素D也是一種類固醇激素。1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3）是維生素D有效的生物學(xué)形式。大多數(shù)高等動物的表皮及皮膚組織中的7-脫氫膽固醇在陽光或紫外線照射下經(jīng)光化學(xué)作用可以轉(zhuǎn)化為維生素D3，在肝臟25-羥化酶的作用下，維生素D3側(cè)鏈的25位發(fā)生羥基化，而后在腎臟1α-羥化酶（CYP27B1）的作用下，a環(huán)的1位羥基化，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1，25（OH）2D3［3］。

1.2 維生素D受體 維生素D的生物活性是通過其受體實(shí)現(xiàn)的。維生素D受體（VDR）廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中，其不僅分布于與骨、鈣代謝有關(guān)的小腸、腎臟、骨等組織，還存在于皮膚、胎盤、乳腺、前列腺、胰腺及結(jié)腸腫瘤細(xì)胞，并且單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的T、B淋巴細(xì)胞均存在這種特異性受體［4］。

2 維生素D的生物學(xué)功能

2.1 維生素D的骨穩(wěn)態(tài)作用 維生素D在骨礦化及維持鈣穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。當(dāng)需要提高血清鈣水平時(shí)，1，25（OH）2D3作用于腸道，增加對鈣的吸收；如果腸道吸收不能維持正常鈣水平，1，25（OH）2D3作用于腎臟中的甲狀旁腺激素（PTH），增加遠(yuǎn)端腎小管鈣重吸收及骨骼肌系統(tǒng)骨骼中鈣的釋放［5］。維生素D缺乏可以導(dǎo)致鈣磷穩(wěn)態(tài)的失衡以及骨骼疾病、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、骨軟化的發(fā)生，并增加骨折的發(fā)生［6］。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 體內(nèi)及體外大量實(shí)驗(yàn)表明維生素D影響先天及獲得性免疫系統(tǒng)。VDR在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞等大量免疫細(xì)胞中表達(dá)［4］。這些細(xì)胞能夠?qū)⒕S生素D主要循環(huán)形式25羥維生素D3活化成1，25（OH）2D3，然后結(jié)合VDR引起應(yīng)答及促進(jìn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

2.3 抗感染作用 抗菌肽（AMP）能夠抵抗重要細(xì)菌和病毒，包括結(jié)核分枝桿菌和流感病毒，在防御微生物感染中起著非常重要的作用［7］。在人及其它哺乳動物中，AMP主要有兩大家族，防御素和cathelicidinE。維生素D能夠誘導(dǎo)cathelicidinE表達(dá)，提高對感染的防御反應(yīng)［8］。維生素D誘導(dǎo)基因編碼抗菌肽LL-37，人巨噬細(xì)胞依賴維生素D/LL-37途徑殺死結(jié)核分枝桿菌［6］。Bergman等［9］通過系統(tǒng)回顧和Meta分析評估補(bǔ)充維生素D預(yù)防上呼吸道感染的作用，結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D具有預(yù)防上呼吸道感染作用（OR=0.64，95%CI：0.49～0.84）。

3 維生素D與CO PD的關(guān)系

3.1 維生素D與肺功能 肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標(biāo)，對COPD的診斷、嚴(yán)重程度評價(jià)、疾病進(jìn)展、預(yù)后和治療反應(yīng)等均具有重要意義。氣流受限是以FEV1和FEV1/FVC降低來確定的。Black等［10］研究表明，血清維生素D水平與FEV1呈劑量效應(yīng)關(guān)系。Yumrutepe等［11］通過研究證明，與維生素D水平正常的COPD患者相比，維生素D缺乏（25羥維生素D＜15 ng/ml）的COPD患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC顯著降低。而Kunisaki等［12］研究指出，與肺功能水平下降緩慢的患者相比，肺功能水平下降迅速的患者血漿25羥維生素D水平在兩者之間無明顯差異。

維生素D缺乏與肺功能之間的聯(lián)系依賴于維生素D對鈣的調(diào)節(jié)作用。維生素D缺乏引起骨質(zhì)疏松發(fā)生率增加，導(dǎo)致胸椎椎骨骨折數(shù)量增加，從而引起肺容量降低［13］。Zosky 等［14］構(gòu)建維生素D缺乏小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會導(dǎo)致肺功能受損及降低肺容量。Nuti等［15］通過研究3 030例COPD患者發(fā)現(xiàn)，COPD的嚴(yán)重程度與骨折密切相關(guān)，由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的駝背造成肋骨移動性及呼吸肌功能受限，與FEV1及FVC的降低有關(guān)。

3.2 維生素D與COPD急性加重 維生素D缺乏能夠?qū)е路闻K的宿主防御功能改變，增強(qiáng)慢性氣道及呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，降低細(xì)菌清除率，同時(shí)增加COPD患者感染加重風(fēng)險(xiǎn)［16］。在18 507名受試者前瞻性隊(duì)列研究中，隨訪20年，低血清維生素D水平的受試者COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高［17］。Heidari等［18］指出維生素D缺乏的COPD患者具有呼吸系統(tǒng)感染及COPD急性加重的傾向。Malinovschi等［19］對97例COPD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中35例（36%）患者存在嚴(yán)重維生素D缺乏，多元回歸模型研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重維生素D缺乏與COPD急性加重呈獨(dú)立相關(guān)（adjustedOR=30.5，95%CI：5.55～168，P＜0.001），嚴(yán)重維生素D缺乏導(dǎo)致COPD頻繁加重的OR為18.1（95%CI：4.98～65.8）。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.77，95%CI：1.18～2.64，P=0.006）和 COPD 嚴(yán)重程度（OR=2.83，95%CI：2.00～4.00，P＜0.001）有關(guān)，但與COPD急性加重不存在相關(guān)性（OR=1.17，95%CI：0.86～1.59，P=0.326）［20］。

3.3 維生素D與組織重塑 維生素D缺乏可能影響COPD患者病原菌感染后的氣道重塑。金屬蛋白酶9（MMP-9）是氣道重塑重要相關(guān)酶，嚴(yán)重的不可逆氣道狹窄患者，其表達(dá)水平較高［21］。研究表明，1，25（OH）2D3能夠抑制被動致敏的人氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，并能抑制MMP-9蛋白的表達(dá)，表明1，25（OH）2D3在氣道重塑中發(fā)揮一定的作用［22］。維生素D缺乏可能導(dǎo)致MMP-9增多，引起肺臟實(shí)質(zhì)的減少。

4 維生素D與CO PD的治療

預(yù)防COPD急性加重是治療COPD的主要目標(biāo)，降低COPD急性加重頻率的成熟療法包括長時(shí)間吸入支氣管擴(kuò)張藥，吸入糖皮質(zhì)激素，服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物等，但是這些僅僅適度有效，需要額外干預(yù)［23］。已有研究人員對降低COPD急性加重研究轉(zhuǎn)向維生素D補(bǔ)充療法。Lehouck等［24］的單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者每月口服補(bǔ)充100 000 IU維生素D，持續(xù)一年，嚴(yán)重維生素D缺乏COPD患者的急性加重次數(shù)明顯減少，并且能夠顯著改善吸氣肌強(qiáng)度及最大呼氣量。Martineau等［25］采用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究方法，把240例COPD患者按1：1比例分為2組，每2個(gè)月口服3 mg維生素D3或安慰劑，共6次（1年），記錄第一次中度/嚴(yán)重惡化時(shí)間及上呼吸道感染時(shí)間，結(jié)果表明僅對血清25羥維生素D＜50 nmol/L的COPD患者，補(bǔ)充維生素D能夠降低COPD中度/嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)，對25羥維生素D≥50 nmol/L的COPD則無保護(hù)作用。Zendedel等［26］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，88例重度及極重度COPD患者隨機(jī)分為對照組和安慰劑組，除對COPD患者的常規(guī)治療外，安慰劑組每月口服100 000 IU維生素D，持續(xù)6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充能夠降低COPD患者加重次數(shù)，并且能夠改善FEV1。

綜上所述，維生素D除了具有調(diào)節(jié)鈣及骨穩(wěn)態(tài)平衡的經(jīng)典作用，還具有增強(qiáng)宿主防御炎癥反應(yīng)、提高免疫力及預(yù)防氣道組織重塑等作用。COPD患者維生素D缺乏可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染及急性加重高風(fēng)險(xiǎn)。對COPD患者進(jìn)行干預(yù)，補(bǔ)充維生素D，可能降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，改善肺功能，值得進(jìn)一步研究。

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Relationship between Vitamin D and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QI Li
（Department of Emergency， Teda Hospital in Tianjin， Tianjin 300457，China）

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a common and frequently occurring disease of respiratory system.Vitamin D deficiency is a common problem in patients with COPD.Epidemiological and observational studies have shown that vitamin D deficiency is associated with progression of respiratory diseases.This review summarized the biological function of vitamin D and its relationship with COPD.

vitamin D；chronic obstructive pulmonary disease；vitamin D receptor

R563.9

A

1008-2344（2017）06-0524-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.019

2017-03-20

（毛亞萍編輯）