張康，馬明月

環(huán)境因素與遺傳因素及兩者交互作用與出生缺陷發(fā)生的關(guān)系

張康1，馬明月2*

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)專業(yè)2015級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.衛(wèi)生毒理學(xué)教研室）

出生缺陷主要是由環(huán)境因素、遺傳因素及兩者交互作用所導(dǎo)致的。環(huán)境中的很多暴露因素，如環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、孕期母體營養(yǎng)不足、母體疾病及母親的生活方式（吸煙、飲酒等），均可直接或間接作用于正在發(fā)育的胚胎或胎兒，從而影響其正常發(fā)育，導(dǎo)致出生缺陷。遺傳物質(zhì)異常主要包括基因突變和染色體畸變，親代可以將異常的遺傳物質(zhì)傳給子代，從而可能導(dǎo)致其后代產(chǎn)生出生缺陷。本文綜述了可能導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生的主要環(huán)境因素及遺傳因素，并從環(huán)境因素與遺傳因素交互作用方面探討幾種高發(fā)出生缺陷的發(fā)病機(jī)制。

出生缺陷；環(huán)境因素；基因多態(tài)性；交互作用

出生缺陷亦稱先天性異常，是指由基因突變、染色體變異等遺傳因素、環(huán)境因素、環(huán)境-遺傳因素交互作用或不明原因引起的使胚胎在發(fā)育過程中所發(fā)生的結(jié)構(gòu)或功能的異常，其中環(huán)境因素約占10%，遺傳因素約占25%，環(huán)境因素與遺傳因素相互作用和不明原因者約占65%［1］。出生缺陷包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝性疾病、功能異常等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界嬰兒先天出生缺陷發(fā)病率為1%～6%［2］。目前我國出生缺陷的發(fā)生率與世界發(fā)展中國家的平均水平接近，每年新增出生缺陷嬰兒數(shù)約90萬例，為5.6%，其中出生時臨床明顯可見的出生缺陷約有25萬例［3］。我國圍產(chǎn)兒常見的出生缺陷有無腦兒、腦積水、神經(jīng)管畸形、唇腭裂、尿道下裂、唐氏綜合征等。同時，出生缺陷不僅會導(dǎo)致兒童殘疾，也是兒童死亡的主要原因。Modell等［4］研究調(diào)查了全球270 000名死于先天性出生缺陷的兒童，發(fā)現(xiàn)兒童出生缺陷的致死率約為3.5%，而全球先天性疾病專家小組估計(jì)的死亡率則要超過其預(yù)計(jì)的4倍。研究發(fā)現(xiàn)，在1990至2001年間，我國圍產(chǎn)兒出生缺陷死亡率呈明顯下降趨勢，但死亡圍產(chǎn)兒中出生缺陷的發(fā)病率卻逐年上升，成為導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因［5］。本文簡要闡述與出生缺陷相關(guān)的環(huán)境因素和遺傳因素，并對環(huán)境-遺傳交互作用導(dǎo)致的高發(fā)出生缺陷的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 環(huán)境因素所致出生缺陷

環(huán)境中的很多暴露因素，如化學(xué)物、孕期母體營養(yǎng)不足、母體疾病、放射線、母親的生活方式（吸煙、飲酒等），均可直接或間接作用于正在發(fā)育的胚胎或胎兒，改變母體內(nèi)激素動態(tài)平衡，或直接影響其正常發(fā)育，導(dǎo)致畸形。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是近年來研究最多也是對孕期胎兒正常發(fā)育影響較大的一類環(huán)境暴露因素。EEDs是一類由人工合成或天然存在于環(huán)境中能改變生物體內(nèi)分泌功能，可對生物體及其子代產(chǎn)生有害效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)。大量研究證明，EEDs可引起子代早產(chǎn)、低出生體重、肥胖、代謝紊亂、泌尿生殖系統(tǒng)異常等［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)對人體損害較大的蓄積EEDs為有機(jī)氯農(nóng)藥（OCPs）、雙酚A（BPA）及鄰苯二甲酸酯類（PAEs）。羅家有［8］指出，農(nóng)業(yè)用藥類化學(xué)物，尤其是OCPs，是出生缺陷發(fā)生的重要因素之一，OCPs進(jìn)入人體后可以干擾甲狀腺素、雌激素、雄激素、胰島素及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常作用，從而間接影響人體內(nèi)的生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致出生缺陷。有研究證實(shí)，曾經(jīng)暴露于DDT及農(nóng)藥六氯苯（六六六）的產(chǎn)婦血中的血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）和臍帶血中FSH、黃體生成激素（LH）、E2與體內(nèi)DDT及六六六的殘留水平呈正相關(guān)，即有明顯劑量-效應(yīng)關(guān)系；然而產(chǎn)婦血中的LH與臍帶血中的P則與體內(nèi)兩種干擾物殘留水平濃度呈負(fù)相關(guān)，也存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，表明DDT及六六六在機(jī)體內(nèi)會干擾正常的性激素水平；除此之外，也檢測到胎盤組織（α-ER、β-EP、GnRH）和臍帶組織中（α-ER、β-EP）相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平也與體內(nèi)DDT和六六六的殘留水平呈正相關(guān)，即存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，結(jié)果表明OCPs可破壞體內(nèi)正常激素水平并干擾相關(guān)基因表達(dá)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致生殖障礙和子代出生缺陷［9］。翟青枝等［10］和王曉蓉［11］的研究發(fā)現(xiàn)甲氧滴滴涕（MXC）暴露，可降低孕鼠子宮著床成功數(shù)；著床后MXC則對胚胎具有胚胎毒性，導(dǎo)致死胎、吸收胎等不良妊娠結(jié)局增加，出生缺陷也隨之增加。謝軍等［12］對妊娠孕鼠進(jìn)行BPA染毒發(fā)現(xiàn)，BPA可誘發(fā)胚胎發(fā)育異常，導(dǎo)致其產(chǎn)生多種畸形；且光鏡下發(fā)現(xiàn)BPA可以依靠其脂溶性透過胎盤屏障，對胚胎細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，使胚胎產(chǎn)生異常分化。同時也有體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，隨著BPA濃度增加，胚胎在體外的生長發(fā)育受到的影響越來越嚴(yán)重，呈現(xiàn)出劑量-反應(yīng)關(guān)系；并可誘發(fā)胚胎出現(xiàn)卵黃囊生長和血管分化不良、生長緩慢和形態(tài)分化異常，導(dǎo)致出生缺陷［13］。BPA還可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生生殖功能降低，發(fā)育異常（男性生殖器畸形、兒童行為/神經(jīng)發(fā)育異常），代謝紊亂（甲狀腺功能紊亂、2型糖尿?。┘捌渌膊。ㄐ难芗膊?、腎臟損傷、炎癥及免疫系統(tǒng)紊亂）［14］。大量臨床試驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PAEs進(jìn)入機(jī)體后，可以穿透胎盤屏障進(jìn)而對子宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生胚胎毒性。Shiota等［15］研究了日均接觸劑量及高劑量PAEs類物質(zhì)鄰苯二甲酸二（2乙基己基）酯（DEHP）和二丁酯（DBP）暴露對孕鼠的有害影響作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量的DEHP和DBP暴露會影響懷孕期間胎鼠的正常發(fā)育，出生胎鼠死亡率及出生體重與PAEs暴露劑量之間存在明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，預(yù)示著高劑量PAEs暴露會導(dǎo)致胎鼠的致畸率（出生缺陷發(fā)生率）升高。Latini等［16］對新生兒所作的一項(xiàng)調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，新生兒臍帶血中含有DEHP或MEHP的幾率高達(dá)88.1%，表明PAEs日常接觸的廣泛性及其胚胎毒性；且在懷孕周期方面，MEHP檢測為陽性的新生兒母親比陰性的新生兒母親懷孕周期短，這意味著PAEs可能會導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)。Saillenfait等［17］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有抗雄激素作用的鄰苯二甲酸二異辛酯（DIOP）會通過干擾雄激素依賴的生殖發(fā)育來影響孕鼠子宮中胎鼠的性別分化，導(dǎo)致吸收胎數(shù)量增加并會引起胎鼠生殖系統(tǒng)的嚴(yán)重畸變，出現(xiàn)出生缺陷。除此之外，研究證明PAEs還會對年幼或成年機(jī)體的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生生殖毒性作用，導(dǎo)致曲細(xì)精管萎縮、精子數(shù)量減少、精子畸形、卵巢濾泡內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)降低及粒層細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不孕不育［18］。

孕期母體營養(yǎng)不足也是導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)孕期營養(yǎng)不足可導(dǎo)致后代早產(chǎn)及低出生體重幾率增大［19-20］。很多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)低出生體重是尿道下裂發(fā)病的直接危險(xiǎn)因素［21-24］。Akre等［25］研究也發(fā)現(xiàn)孕期孕婦缺少優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入會增加尿道下裂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。孕期患病、服藥及接受放射線的孕婦子代與對照組相比，出生缺陷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（P＜0.05）［26］。

2 遺傳因素所致出生缺陷

遺傳物質(zhì)決定生物的發(fā)育性狀，親代可以將異常的遺傳物質(zhì)傳給子代，從而可能導(dǎo)致其子代出現(xiàn)異常性狀。遺傳物質(zhì)異常主要包括基因突變和染色體畸變。

2.1 基因突變 基因突變是由于DNA分子中發(fā)生堿基對的插入、缺失或替換，而引起的基因結(jié)構(gòu)的改變。其可以發(fā)生在發(fā)育的任何時期，但致畸率較低。研究發(fā)現(xiàn)基因突變的產(chǎn)生與DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)、癌變等有關(guān)，可能導(dǎo)致多囊腎［27］、肢體畸形［28］等。

2.2 染色體畸變 染色體畸變是指染色體數(shù)目的增減或結(jié)構(gòu)的改變，即數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變。染色體數(shù)目減少的胎兒即單體胎兒存活率非常低，絕大部分在胚胎期就已經(jīng)死亡，存活下來的也常伴有畸形，如先天性卵巢發(fā)育不全（Turner's綜合征）［29］；染色體數(shù)目增多也可以導(dǎo)致畸形，多為三體型，如13，18，21三體綜合征，多表現(xiàn)為生長遲緩、智力低下、反應(yīng)遲鈍等［30］。

染色體結(jié)構(gòu)畸變是指染色體斷裂并以異常的組合方式重新連接，其類型分為缺失、重復(fù)、倒位、易位等。如X染色體脆性部位斷裂引起的脆性X染色體綜合征［31］，7號染色體編碼彈性蛋白基因區(qū)域缺失引起的Williams綜合征［32］及5號染色體短臂末端斷裂缺失引起的貓叫綜合征，多表現(xiàn)為生長遲緩、行動不便、精神遲滯等［33］。

3 環(huán)境因素與遺傳因素交互作用所致的出生缺陷

大部分的出生缺陷是由環(huán)境與遺傳因素交互作用引起的，約占出生缺陷總發(fā)生率的65%左右［1］。全國發(fā)病率較高的出生缺陷為先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）、唇裂、畸形足、神經(jīng)管缺陷（neural tube defect，NTD）、尿道下裂、唐氏綜合征等。

3.1 CHD CHD是最常見的出生缺陷之一，也是導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)和新生兒死亡的重要原因。CHD是一種多因素疾病，由胚胎期遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用，導(dǎo)致心臟血管發(fā)育異常，其活產(chǎn)兒發(fā)病率為6‰～10‰［34］。每年我國約新增 11.4萬患CHD的新生兒［35］，其中35%左右在嬰兒期死亡［36］。約有20%CHD的病因已查明，如遺傳綜合征及一些致畸化學(xué)物，但大多數(shù)CHD的致病因子還不明確。Wang等［37］研究發(fā)現(xiàn)CHD的發(fā)病具有家族聚集性，且一代親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大于二代親屬；相對于父親患病，母親患CHD更易導(dǎo)致后代患CHD且后代中女孩比男孩要更易發(fā)??；孕期入住新家、工作或居住地劇烈噪音、室內(nèi)焚燒取暖、吸煙、飲酒、妊娠早期呼吸道感染以及孕早期先兆性流產(chǎn)等均是后代患CHD的環(huán)境危險(xiǎn)因素，與散發(fā)式的CHD患者相比，孕早期先兆性流產(chǎn)更易導(dǎo)致家族聚集性CHD發(fā)生。Li等［38］通過建立基因-基因交互作用模型，基因-環(huán)境交互作用模型研究胎兒、母親及環(huán)境三方的交互作用，研究發(fā)現(xiàn)基因-環(huán)境交互作用模型未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而發(fā)現(xiàn)胎兒rs625879（BHMT2）、母親rs8177441（GPX3）和rs2169650（GSTP1）位點(diǎn)多態(tài)性與CHD發(fā)生有關(guān)聯(lián)，并對疾病的發(fā)生產(chǎn)生聯(lián)合作用。

3.2 非綜合征性唇腭裂（NSCL/P） NSCL/P是指不伴發(fā)其他系統(tǒng)器官畸形的，不在綜合征之內(nèi)的唇裂、唇裂合并腭裂或單純腭裂的總稱，是一種常見的出生缺陷。Wu等［39］通過分層分析550個亞洲和歐洲的患NSCL/P的孩子及其父母，發(fā)現(xiàn)歐洲291個病例-父母組不存在基因-環(huán)境交互作用，而259個亞洲病例-父母組則存在基因-環(huán)境交互作用即SLC2A9和WDR1位點(diǎn)多態(tài)性可以和孕期吸煙暴露交互作用增加NSCL/P的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Skare等［40］使用一種新型混合統(tǒng)計(jì)方法（將病例對照研究與子代及父母親研究相結(jié)合）探索334個常染色體唇腭裂候選基因與母親孕早期環(huán)境暴露（吸煙、酒精攝入、咖啡、葉酸補(bǔ)劑攝入、含葉酸食物的攝入及維生素A）；除了分層分析中T-box4基因與攝入含葉酸食物對NSCL/P發(fā)生顯示有基因-環(huán)境交互作用外（P=0.0496），334個常染色體候選基因與6種孕早期環(huán)境暴露因素之間在總體對NSCL/P的發(fā)生上并無基因-環(huán)境交互作用。Li等［41］發(fā)現(xiàn)新生兒miRNA-140基因rs7205289位點(diǎn)CA/AA基因型突變與母親孕早期被動吸煙可能有交互作用并通過在上腭發(fā)育階段降低miRNA-140表達(dá)促進(jìn)NSCL/P的發(fā)生。研究者對母親孕早期吸煙與細(xì)胞色素P4501A1（CYP1A1）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTT1）基因多態(tài)性之間交互作用與后代單純性唇腭裂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純性唇腭裂的發(fā)生與母親孕早期吸煙或CYP1A1及GSTT1基因多態(tài)性之間并無關(guān)聯(lián)，但孕早期吸煙和GSTT1基因缺失型的母親其后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)與不吸煙及野生型基因的母親相比顯著增加（OR=3.2；95%CI：0.9～11.6）；而母親和后代同為GSTT1基因缺失型時后代唇腭裂發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是兩者均為野生型基因的5倍（OR=4.9；95%CI：0.7～36.9））［42］。Wu等［39］研究發(fā)現(xiàn)人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因2（RUNX2）的5個SNPs與NSCL/P的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，同時發(fā)現(xiàn)其有8個SNPs與環(huán)境吸煙暴露之間存在交互作用并可能會增加NSCL/P的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.3 畸形足 肢體畸形包括指（趾）、掌骨和跖骨、腕骨和跗骨、肢的長骨發(fā)育異常而造成的畸形，畸形足是肢體畸形高發(fā)的一類。

隨著人類基因組的研究，學(xué)者們認(rèn)為畸形足的發(fā)生主要與一些基因突變有關(guān)，如HOX基因、DLX5基因、GLI3基因等［43］。Honein等［44］通過研究畸形足患兒及對照組的母親在孕早期的吸煙狀況及是否有畸形足家族史，發(fā)現(xiàn)這兩種危險(xiǎn)因素可顯著增加后代患畸形足的風(fēng)險(xiǎn)并且兩者之間有可能存在交互作用。Bacino等［45］通過系統(tǒng)分析有關(guān)畸形足可能的致病基因、環(huán)境危險(xiǎn)因素及基因-環(huán)境交互作用發(fā)現(xiàn)，孕早期吸煙、有畸形足疾病家族史及受教育程度高低與畸形足的發(fā)病有關(guān)聯(lián)；PITX1、TBX4基因突變也有可能導(dǎo)致畸形足的發(fā)生；基因-環(huán)境因素交互作用最終可能會導(dǎo)致血管和肌肉骨骼發(fā)育不正常，發(fā)展為畸形。

3.4 NTD NTD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的一種出生缺陷性疾病，也是一種在環(huán)境因素影響下的基因遺傳病。有研究報(bào)道，大鼠孕期葉酸攝入不足可能會通過阻滯胚胎發(fā)育而加大攜帶Pax3突變基因胎鼠患NTD的風(fēng)險(xiǎn)［46］。Etheredge等［47］通過調(diào)查問卷及DNA基因分型研究發(fā)現(xiàn)，在孕婦葉酸攝入最低組，攜帶孕婦葉酸還原酶SNPs rs1476413、rs1801131和rs1801133的嬰兒NTD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；當(dāng)母親孕期葉酸攝入量低時，攜帶葉酸還原酶SNPs rs2236224、rs2236225和rs11627387的嬰兒NTD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，但攜帶胸苷酸合成酶SNP rs2847153的嬰兒NTD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)卻明顯降低。一些研究還發(fā)現(xiàn)孕婦體內(nèi)葉酸載體酶（SLC19A1）的減少和NTD的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Pei等［48］研究發(fā)現(xiàn)母親 SLC19A1 rs1051266 位點(diǎn)GG/GA突變與孕婦孕早期發(fā)燒存在交互作用，并對NTD的發(fā)生有潛在影響。

3.5 尿道下裂 尿道下裂是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的先天畸形之一，以尿道皺褶不完全融合致尿道沿腹側(cè)異常開口為特征，大部分是散發(fā)的、無遺傳和家族史的單純性尿道下裂。尿道下裂的發(fā)生與FGF8，F(xiàn)GFR2，AR，HSD17B3，類固醇5α還原酶2（SRD5A2），ESR1，ESR2，激活轉(zhuǎn)錄因子3（ATF3），MAMLD1，DGKK，MID1，CYP1A1，GSTM1和GSTT1等的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，同時環(huán)境暴露因素如EEDs的暴露、低出生體重、母親高血壓及子癇前期與后代尿道下裂發(fā)生有關(guān)［49］，但研究基因與環(huán)境因素之間交互作用的文獻(xiàn)較少。有研究報(bào)道母體SRD5A2基因的rs523349位點(diǎn)與孕期雌激素暴露及母親高血壓之間存在基因-環(huán)境交互作用；ATF3的rs11119982位點(diǎn)與孕期暴露因子之間存在基因-環(huán)境交互作用，并且都可增加后代尿道下裂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［50］。Zhang等［51］通過對現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)SRD5A2 V89L的基因突變?yōu)槟虻老铝训倪z傳危險(xiǎn)因素（OR=1.91，95%CI：1.13～3.23）。Qin等［52］通過研究證實(shí)參與EEDs代謝的基因（CYP17A1，AHR，ARNT2，CYP1A2）發(fā)生基因突變后可能增加尿道下裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.2，2.3，3.4，4.5）。

3.6 唐氏綜合征 唐氏綜合征即21三體綜合征，是最早被確定的染色體病，60%患兒在胎內(nèi)早期即夭折流產(chǎn)，存活者有明顯的智能落后、特殊面容，生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。廖亞平等［53］研究表明孕婦葉酸-同型半胱氨酸通路基因多態(tài)性（特別是亞甲基四氫葉酸還原酶的T等位基因突變）可升高體內(nèi)同型半胱氨酸的水平及降低葉酸水平，并且此類突變被證實(shí)是亞洲人群唐氏綜合征的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一，但卻不是歐洲人群唐氏綜合征的發(fā)病危險(xiǎn)因素。Sukla等［54］通過研究發(fā)現(xiàn)很多孕期致病危險(xiǎn)因素都可以單獨(dú)或聯(lián)合作用于孕婦，從而增加后代患唐氏綜合征的可能性，特別是由基因和環(huán)境交互作用而影響體內(nèi)葉酸、同型半胱氨酸及維生素B12的水平，進(jìn)而引起后代基因型的改變，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

綜上所述，出生缺陷根據(jù)其發(fā)病原因可大致分為遺傳因素與環(huán)境因素及遺傳-環(huán)境因素交互作用三種類型，并且主要由遺傳-環(huán)境交互作用所導(dǎo)致。近年來，隨著環(huán)境污染的加重，出生缺陷的發(fā)病率也持續(xù)增高，故如何預(yù)防出生缺陷發(fā)病得到越來越多人的重視。目前，出生缺陷的預(yù)防措施主要采取三級預(yù)防策略：一級預(yù)防（孕前干預(yù)）；二級預(yù)防（產(chǎn)前干預(yù)）；三級預(yù)防（出生后干預(yù)）。研究人員應(yīng)從單一的環(huán)境危險(xiǎn)因素研究或遺傳因素研究轉(zhuǎn)移到遺傳-環(huán)境因素交互作用方向上，深入了解出生缺陷的發(fā)病機(jī)制，盡可能降低新生兒的出生缺陷率，并降低出生缺陷患兒的死亡率，制定更加科學(xué)有效的預(yù)防手段和措施。

［1］ Carmichael SL.Birth defects epidemiology［J］.Eur J Med Genet，2014，57（8）：355-358.

［2］毛萌，朱軍.出生缺陷監(jiān)測研究現(xiàn)狀［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2009（11）：801-803.

［3］衛(wèi)生部發(fā)布《中國出生缺陷防治報(bào)告（2012）》［J］.中國藥房，2012，23（39）：3693.

［4］ Modell B，Berry RJ，Boyle CA，et al.Global，regional，and national causes of child mortality［J］.Lancet， 2012， 380（9853）：1556.

［5］代禮，周光萱，朱軍，等.出生缺陷對中國圍產(chǎn)兒死亡的影響［J］.中華流行病學(xué)雜志，2004，25（2）：138-141.

［6］ Carpenter DO.Polychlorinated biphenyls（PCBs）： routes of exposure and effects on human health［J］.Rev Environ Health，2006，21（1）：1-23.

［7］ Zlatnik MG.Endocrine-disrupting chemicals and reproductive health［J］.J Midwifery Womens Health，2016，61（4）： 442-455.

［8］羅家有.我國出生缺陷干預(yù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12（2）：458-460.

［9］劉國紅，楊克敵，劉西平，等.人體內(nèi)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留對生殖內(nèi)分泌的影響研究［J］.衛(wèi)生研究，2005，34（5）：524-528.

［10］翟青枝，張建芳，馬佳佳，等.甲氧滴滴涕染毒對小鼠著床期HOXA-10基因表達(dá)的影響［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（11）：982-984.

［11］王曉蓉.甲氧滴滴涕染毒對孕鼠及其子代生殖毒性作用研究［D］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2007.

［12］謝軍，李小玲，陳宏.雙酚A致體外培養(yǎng)大鼠胚胎發(fā)育毒性的時間-效應(yīng)關(guān)系研究［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17（8）：1649-1651.

［13］裴新榮，李勇，龍鼎新，等.雙酚A對小鼠早期胚胎發(fā)育毒性的體外實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國生育健康雜志，2003，14（1）：34-37，65.

［14］陳瑤，黃紅，沈理笑.雙酚A人體內(nèi)外暴露現(xiàn)狀及對健康的影響［J］.環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2011，28（12）：769-773.

［15］ Shiota K，Nishimura H.Teratogencity of di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP） and di-n-butyl phthalate（DBP） in mice［J］.Environ Health Perspect，1982，45：65-70.

［16］Latini G，De Felice C，Presta G，et al.In utero exposure to di-（2-ethylhexyl） phthalate and duration of human pregnancy［J］.Environ Health Perspect，2003，111（14）：1783-1785.

［17］ Saillenfait AM，Sabaté JP，Robert A，et al.Adverse effects of diisooctyl phthalate on the male rat reproductive development following prenatal exposure［J］.Reprod Toxicol， 2013， 42：192-202.

［18］吳德生，秦逍云，譚琴，等.鄰苯二甲酸酯類化合物的生殖毒性及其環(huán)境內(nèi)分泌干擾效應(yīng)［J］.癌變·畸變·突變，2015，27（4）：316-318，322.

［19］ Ramakrishnan U， Imhoff-Kunsch B， Martorell R.Maternal nutrition interventions to improve maternal， newborn， and child health outcomes［J］.Nestle Nutr Inst Workshop Ser，2014，78：71-80.

［20］ Ehrenkranz RA， Das A，Wrage LA， et al.Early nutrition mediates the influence of severity of illness on extremely LBW infants［J］.Pediatr Res，2011，69（6）：522-529.

［21］ Akin Y，Ercan O，Telatar B，et al.Hypospadias in istanbul：incidence and risk factors［J］.Pediatr Int， 2011， 53 （5）：754-760.

［22］Visser R，Burger NC，van Zwet EW，et al.Higher incidence of hypospadias in monochorionic twins［J］.Twin Res Hum Genet， 2015，18（5）：591-594.

［23］ Chen MJ，Macias CG，Gunn SK，et al.Intrauterine growth restriction and hypospadias： is there a connection?［J］.Int J Pediatr Endocrinol，2014，2014（1）：20.

［24］ Rodriguez J，Rice M.Low birth weight and subsequent poor weight gain［J］.J Pediatr Health Care，2014，28 （4）：350-356.

［25］Akre O，Boyd HA，Ahlgren M，et al.Maternal and gestational risk factors for hypospadias［J］.Environ Health Perspect，2008，116（8）：1071-1076.

［26］戚其瑋，萬加華，常云飛，等.青島地區(qū)出生缺陷發(fā)生的相關(guān)因素分析［J］.中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2009，17（12）：727-730.

［27］郭小艷，王志紅，廖娟.嬰兒型多囊腎家系PKHD1基因的突變分析［J］.分子診斷與治療雜志，2012，4（4）：227-232.

［28］羅桐秀，黃春霞.人類HOX基因改變導(dǎo)致肢體畸形的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué).遺傳學(xué)分冊，2005，28（2）：105-108.

［29］胡建陽.先天性卵巢發(fā)育不全癥148例臨床分析［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12（3）：687-688.

［30］孔馨羚.染色體畸變與唐氏綜合征30例分析［J］.地方病通報(bào)，2007，22（4）：96-97.

［31］沙艷偉，宋岳強(qiáng)，韓斌.脆性X染色體綜合征的生殖遺傳研究進(jìn)展［J］.中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2011，19（11）：700-701，703.

［32］梁瑛，周愛卿，王世雄，等.Williams綜合征臨床診斷和基因缺失的研究［J］.中華兒科雜志，2001，39（3）：138-140.

［33］但美霞，Niebuhr A，張小曉，等.貓叫綜合征關(guān)鍵區(qū)域定位于5p15.2的D5S713-D5S18區(qū)域［J］.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，1997，14（5）：263-267.

［34］Pradat P，F(xiàn)rancannet C，Harris JA，et al.The epidemiology of cardiovascular defects，part I：a study based on data from three large registries of congenital malformations［J］.Pediatr Cardiol，2003，24 （3）：195-221.

［35］鄭莉娟，朱小梅，盧雪珍，等.先天性心臟病流行病學(xué)調(diào)查分析及干預(yù)對策［J］.中國婦幼保健，2008，23（26）：3754-3756.

［36］張晚霞，朱雪娜.1999～2003年北京市5歲以下兒童先天性心臟病死亡狀況分析［J］.中國婦幼保健，2005，20（23）：3151-3152.

［37］ Wang X， Li P， Chen S， et al.Influence of genes and the environment in familial congenital heart defects［J］.Mol Med Rep， 2014，9（2）：695-700.

［38］ Li M，Li J，Wei C，et al.A three-way interaction among maternal and fetal variants contributing to congenital heart defects［J］.Mol Med Rep，2014，9（2）：695-700.

［39］ Wu T，Schwender H， Ruczinski I，et al.Evidence of geneenvironment interaction for two genes on chromosome 4 and environmentaltobacco smoke in controlling the risk of nonsyndromic cleft palate［J］.PLoS One，2014，9 （2）：e88088.

［40］ Skare O，Jugessur A，Lie RT，et al.Application of a novel hybrid study design to explore geneenvironment interactions inorofacial clefts［J］.Ann Hum Genet，2012，76 （3）：221-236.

［41］ Li L，Zhu GQ， Meng T，et al.Biological and epidemiological evidence of interaction of infant genotypes at rs7205289 and maternal passive smoking in cleft palate［J］.Am J Med Genet A，2011，155A （12）：2940-2948.

［42］ van Rooij IA， Wegerif MJ，Roelofs HM，et al.Smoking，geneticpolymorphismsin biotransformation enzymes，and nonsyndromic oral clefting：a gene-environment interaction［J］.Epidemiology，2001，12 （5）：502-507.

［43］羅桐秀.人類肢體畸形的遺傳學(xué)研究進(jìn)展［J］.癌變·畸變·突變，2006（2）：159-160.

［44］Honein MA，Paulozzi LJ，Moore CA.Family history，maternal smoking， and clubfoot： an indication of a gene-environment interaction［J］.Am J Epidemiol，2000，152（7）： 658-665.

［45］ Bacino CA1， Hecht JT2.Etiopathogenesis of equinovarus foot malformations［J］.Eur J Med Genet，2014，57（8）：473-479.

［46］ Burren KA，Savery D，Massa V，et al.Gene-environment interactions in the causation of neural tube defects：folate deficiency increases susceptibility conferred by loss ofPax3function［J］.Hum Mol Genet，2008，17 （23）：3675-3685.

［47］ Etheredge AJ，F(xiàn)innell RH，Carmichael SL，et al.Maternal and infant gene-folate interactions and the risk of neural tube defects［J］.Am J Med Genet A，2012，158A （10）：2439-2446.

［48］ Pei L，Zhu H，Ye R，et al.Interaction between the slc19a1gene and maternal first trimester fever on offspring neural tube defects［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2015，103（1）：3-11.

［49］ van der Zanden LF，van Rooij IA，F(xiàn)eitz WF，et al.Aetiology of hypospadias：a systematic review of genes and environment［J］.Hum Reprod Update，2012，18（3）：260-283.

［50］ van der Zanden LF，Galesloot TE， Feitz WF，et al.Exploration of gene-environment interactions， maternal effects， and parent-of-origin effects in the etiology of hypospadias［J］.J Urol，2012，188（6）：2354-2360.

［51］Zhang K，Li Y，Mao Y，et al.Steroid 5-alpha-reductase type 2（SRD5A2）gene V89L polymorphism and hypospadias risk：A meta-analysis［J］.J Pediatr Urol， 2017， pii：S1477-5131（17）：30265-30266.

［52］ Qin XY，Kojima Y，Mizuno K，et al.Association of variants in genes involved in environmental chemical metabolism and risk of cryptorchidism and hypospadias［J］.J Hum Genet，2012，57（7）： 434-441.

［53］廖亞平，張鼎，周偉，等.亞甲基四氫葉酸還原酶和胱硫醚-β-合成酶基因多態(tài)與唐氏綜合征發(fā)生的關(guān)系［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，35（12）：3370-3373.

［54］ Sukla KK，Jaiswal SK，Rai AK，et al.Role of folate-homocysteine pathway gene polymorphisms and nutritional cofactors in Down syndrome：A triad study［J］.Hum Reprod，2015， 30（8）：1982-1993.

Roles of Environmental and Genetic Factors and Their Interaction in the Occurrence of Birth Defects

ZHANG Kang1，MA Mingyue2*
（1.Postgraduate of Grade 2015， Shenyang Medical College， Shenyang 110034， China； 2.Department of Hygiene Toxicology）

Birth defect is mainly caused by environmental factors， genetic factors and environmental-genetic interactions.Many exposure factors in the environment， such as environmental endocrine disruptors， maternal nutritional deficiencies， maternal diseases and mothers'lifestyles （smoking， drinking， etc.）， can act on embryos or fetuses directly or indirectly， which affect their normal development and lead to birth defects.Genetic abnormalities include genetic mutations and chromosomal aberrations，which can be passed from parents to offspring and may lead to birth defects.This review summarized the main environmental and genetic factors related to birth defects，and discussed the roles of environmental-genetic interactions in the pathogenesis of several birth defects with high incidence.

birth defect； environmental risk factor； gene polymorphism； interaction

R722.1

A

1008-2344（2017）06-0514-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.017

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.2015020397）；沈陽醫(yī)學(xué)院科學(xué)研究基金（No.20145065，20151001）

馬明月（1970—），女（漢），教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：發(fā)育毒性與出生缺陷.E-mail：mamingyue@symc.edu.cn

2017-06-06

（毛亞萍編輯）